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Ereditarietà nei tumori: Realtà o Fantasia?

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  1. Roma, 8-10 giugno 2006Mediterranean School of OncologyLe Nuove Frontieredel Nursing Oncologico Ereditarietà nei tumori:Realtà o Fantasia? Enrico RicevutoOncologia MedicaUniversità L’Aquila

  2. Fattori di rischio nello sviluppo dei tumoriAmbiente, Alimentazione e Familiarità Ambiente Alimentazione Suscettibilità Genetica

  3. Radiation 2% Tobacco 4% Diet 1% UVA/B 7% 10% 30% Chemicals products 2% Industry Unknown 5% Pollution 4% Virus 33% Heredity 1% Sexual factors 1% Alcool I Tumori: Malattie multifattoriali Peto, 1981

  4. Obiettivi • Familiarità e predisposizione genetica • Gestione clinica delle famiglie a rischio Realtà o Fantasia?

  5. In cosa consiste? • Diagnosi precoce di neoplasie • Diagnosi di rischio • (in assenza di neoplasia)

  6. Spunti di considerazione • Familiarità • Predisposizione genetica • Modalità della trasmissione (autosomica dominante) • Rischio di sviluppare neoplasie (penetranza) • Variabilità dell’espressione della predisposizione genetica (espressività) • Sensibilità diagnostica

  7. Patogenesi molecolare dei tumori Sporadici 70% Eredo-familiari 30% Predisposizione genetica Penetranza bassa 20% Penetranza elevata 10%

  8. Spunti di considerazione • Familiarità • Predisposizione genetica • Modalità della trasmissione (autosomica dominante) • Rischio di sviluppare neoplasie (penetranza) • Variabilità dell’espressione della predisposizione genetica (espressività) • Sensibilità diagnostica

  9. Predisposizione o suscettibilità genetica alle neoplasie Trasmissione ereditaria dell’ inattivazione di una delle due copie di particolari geni che determina un incremento consistente del rischio di sviluppare tumori nel corso della vita

  10. Predisposizione genetica ai tumori • Sindrome Gene Locus • Retinoblastoma familiare RB1 13q14 • Tumore di Wilms WT1 11p13 • MEN I MEN1 11q13 • MENI, Carcinoma midollare tiroide RET 10q11 • Li-Fraumeni p53 17p13 • Carcinoma renale VHL 3p • Mammella/OvaioBRCA117q21 • BRCA213q12-13 • HNPCCMSH22p15-16 • MLH13p21 • MSH62p15-16 • PMS1 2q31 • PMS2 7p22 • Melanomi familiari p169p21

  11. Predisposizione genetica Carcinoma della mammella • Sindrome Geni % • Mammella/Ovaio BRCA1 45 • BRCA2 40 • ? ... • Li-Fraumeni P53 ... • Cowden PTEN ... • Muir-Torre MSH2, MLH1 ... • Atassia/Teleangectasia ATM ...

  12. In che proporzione i tumori della mammella e dell’ovaio sono ereditari? Carcinoma ovarico Carcinoma mammario 15–20% 5–10% 5–10% Sporadico Raggruppamenti familiari Ereditari

  13. Predisposizione genetica Carcinoma del colon • Sindrome Caratteristiche Geni coinvolti • FAP poliposi, macchie retinicheAPC • Gardner FAP, tumori desmoidi ed APC • osteomi mandibolari • Turcot FAP, tumori cerebrali APC • HNPCC I carcinomi del colon MSH2, MLH1 • II ca. colon, endometrio, MSH6, PMS1, • ovaio, stomaco, uroteliale PMS2

  14. Spunti di considerazione • Familiarità • Predisposizione genetica • Modalità della trasmissione (autosomica dominante) • Rischio di sviluppare neoplasie (penetranza) • Variabilità dell’espressione della predisposizione genetica (espressività) • Sensibilità diagnostica

  15. Probabilità di avere ereditato la predisposizione genetica 50% Probabilità di non avere ereditato la predisposizione genetica 50% Identificazione di soggetti predisposti nelle famiglie a rischio

  16. * RM/02/026 BRCA1+ EX 11 1581insA(stop489) 77 34 72 60 77 79 * 48 * * * * * 48 45 57 51 54 62 52 43 BRCA1+ EX 11 1581insA(stop489) BRCA1+ * BRCA1 - *

  17. Spunti di considerazione • Familiarità • Predisposizione genetica • Modalità della trasmissione (autosomica dominante) • Rischio di sviluppare neoplasie (penetranza) • Variabilità dell’espressione della predisposizione genetica (espressività) • Sensibilità diagnostica

  18. Rischio cumulativo di sviluppare il carcinoma della mammella • Popolazione femminile (USA) 12% • Donne con predisposizione genetica BRCA1/2 • Carcinoma della mammella 56-80% • Carcinoma dell’ovaio 13-60%

  19. BRCA1/2 Breast Cancer Risk Cumulative Risk Age Eeles and Powles, JCO Vol 18, 2000: pp93s-99s

  20. Probabilità di sviluppare un tumore 56-80% Probabilità di non sviluppare un tumore 20-44% Penetranza elevata, variabile ed incerta della predisposizione genetica

  21. Spunti di considerazione • Familiarità • Predisposizione genetica • Modalità della trasmissione (autosomica dominante) • Rischio di sviluppare neoplasie (penetranza) • Variabilità dell’espressione della predisposizione genetica (espressività) • Sensibilità diagnostica

  22. BRCA1/2 Ovarian Cancer Risk Cumulative Risk Age Eeles and Powles, JCO Vol 18, 2000: pp93s-99s

  23. Carriers BRCA1/BRCA2Rischio relativo di neoplasie Ford, Lancet’94 BCLC, JNCI’99

  24. Spunti di considerazione • Familiarità • Predisposizione genetica • Modalità della trasmissione (autosomica dominante) • Rischio di sviluppare neoplasie (penetranza) • Variabilità dell’espressione della predisposizione genetica (espressività) • Sensibilità diagnostica

  25. Probabilità di individuare la predisposizione genetica 70% Probabilità di non individuare la predisposizione genetica 30% Predisposizione geneticaSensibilità diagnostica delle analisi genetiche

  26. Carcinoma della mammellaPredisposizione genetica BRCA1/2 • Hereditary BCs 5-10% • BRCA1/2+ BCs 3-5% • BRCA1/2+ in high-risk families • Linkage+ 90% • >4 BCs 55% • Sensitivity of mutation detection 68% • Undetected inactivation 32%

  27. HNPCC/AMS+Sensibilità diagnostica • Mutazioni puntiformi • MLH1 25% • MSH2 25% • MSH6 5% • Riarrangiamenti genomici MSH2 10% • MLH1 <4%  70%

  28. Gene BRCA1Caratteristiche strutturali • Locus cromosomico 17q12-21 • DNA genomico 81 kb cDNA 5711 nt. Esoni 23 Grande esone (11) 3427 “Alu repeats” 41.5% • mRNA 7.8 kb. • Protein a 1863 aa. (220 KD.)

  29. Obiettivi didattici • Familiarità e predisposizione genetica • Gestione clinica delle famiglie a rischio

  30. Familiarità e predisposizione geneticaFasi della gestione clinica • Selezione delle famiglie a rischio • Counselling genetico • Analisi genetica • Segregazione della predisposizione • Sorveglianza diagnostica • Strategie terapeutiche preventive

  31. Selezione delle famiglie a rischioCriteri generali • Precoce età di insorgenza • Neoplasie multiple • Familiarità generica • specifica • tumori associati in una stessa sindrome • Multicentricità multifocalità • bilateralità

  32. Probando Tipologia Carcinoma della mammella e dell’ovaio familiare stessa paziente Carcinoma della mammella familiare >3 casi 2 casi (1<50 anni) Carcinoma della mammella a precoce età <35 anni Carcinoma della mammella maschile Carcinoma dell’ovaio familiare Criteri di selezione delle famiglie a rischio

  33. Predisposizione genetica alle neoplasieFasi della gestione clinica • Selezione delle famiglie a rischio • Counselling genetico • Analisi genetica • Segregazione della predisposizione • Sorveglianza diagnostica • Strategie terapeutiche preventive

  34. Counselling pre-test • Anamnesi • Albero genealogico • Informazione predisposizione genetica • Valutazione psicologica • Stima rischio a priori • Comunicazione del rischio • Proposta analisi genetica • Consenso informato scritto • Proposta di strategie preventive • Referto pre-test

  35. Counselling post-test • Rivalutazione psicologica e del consenso • Comunicazione esito analisi genetica • Rivalutazione del rischio • Rivalutazione opzioni preventive • Referto post-test

  36. Predisposizione genetica alle neoplasieFasi della gestione clinica • Selezione delle famiglie a rischio • Counselling genetico • Analisi genetica • Segregazione della predisposizione • Sorveglianza diagnostica • Strategie terapeutiche preventive

  37. FC Total EO-BC Male BC + + + BRCA BRCA BRCA BRCA1 BRCA2 pretest N. % N. % N. % M > 4 0 6 18 6 33 2 0 0 1 1 100 1 5 M3 28 6 21 6 3 50 2 1 50 2 1 M2 23 3 13 8 2 25 3 0 0 0 0 M1 9 0 0 7 0 0 2 0 0 9 0 M/O 16 9 56 - - - - - - O > 2 1 0 1 1 100 - - - - - - 13 12 Totale 95 25 26 23 5 22 8 2 25 % 14 13 Mutazioni BRCA1/BRCA2 Relazione tra familiarità e caratteristiche cliniche Oncologia Medica, L’Aquila’05

  38. Sostituzione Sostituzione Tipologia esone nucleotidica aminoacidica mutazione Famiglie BIC BRCA1 3 236delTG stop39 M 1 1 volta 5 300T>G C61G M 1 >150 volte 11 1499insA stop479 F 1 2 volte 11 1581insA stop 489 F 1 2 volte 11 C2722G S868x N 1 10 volte 11 3135del4(CATT) stop1022 F 1 2 volte 11 3875del4(GTCT) stop1262 F 1 97 volte 11 4086C>T 1323X N 1 4 volte 11 3975del4(AGTG) stop1305 F 1 1volta 12 4236G/T stop1373 N 1 6volte 12 C37786T 1395x N 1 26 volte 16 5083del19 stop1870 F 2 19 volte 17 5154del5(CTAAT) stop1680 F 1 5 volte 18 5268delT stop1719 F 1 Nuova 20 5382insC stop1829 F 2 > 50 volte BRCA2 3 472insA stop95 F 1 Nuova 3 325G>T stopE33 F 1 Nuova 6 IVS6+1G>C 1 Nuova 9 928delT stop240 F 1 3 volte 10 1466delT stop429 F 2 6 volte 11 A3058T stop944 N 1 5 volte 11 6819delTG stop2001 F 1 15 volte 11 3036del4(ACAA) stop958 F 1 40 volte 11 2816insA stop880 F 1 8volte 11 6696delTG stop2174 F 1 17 volte 20 8729delC stop2862 F 1 1volta Mutazioni BRCA1/BRCA2

  39. Predisposizione genetica alle neoplasieFasi della gestione clinica • Selezione delle famiglie a rischio • Counselling genetico • Analisi genetica • Segregazione della predisposizione • Sorveglianza diagnostica • Strategie terapeutiche preventive

  40. Incidenza carcinoma della mammella in donne a rischioEfficacia della terapia medica preventiva S e l e c t i on S urve ill anc e T M X C r it er i a ( BC /100 / y ) ( BC /100 / y ) Fi sh e r , JNC I’9 8 N S A B P - P1 G a i l 0.46 0.23 F + 0.48 0.25 F + >3 BC 0.64 0.35 P ow l e s , L a n ce t’9 8 RM H C l a u s 0.48 0.46 B re k e l ma n s , JCO ’ 0 1 F C C B RCA + 3.3 ? R ot te rda m

  41. Carriers BRCA1/2Strategie preventive e riduzione del rischio • Sorveglianza diagnostica • Chirurgia preventiva • Mastectomia bilaterale preventiva 90%Hartmann, NEJM’99 • Ovariectomia preventiva 53%Rebbeck, JNCI’99 • Chemioprevenzione ...

  42. Università di L’Aquila Oncologia Medica Paolo Marchetti Corrado Ficorella Enrico Ricevuto Christiana Di Rocco Federica Casilli Giovanni Cianci Franco Calista Federica De Galitiis Alessandra Tessitore Tina Sidoni Maria Mancini Università di Chieti Patologia Generale Renato Mariani Costantini Oncologia Medica Stefano Iacobelli Patologia Clinica Stefano Martinotti Università di Rouen, Francia Mario Tosi Università di Roma “La Sapienza” Dipartimento Medicina Sperimentale e Patologia, Alberto Gulino Giuseppe Giannini

  43. UCSC, Campobasso Giovanni Scambia Ida Paris Oncologia, S. Carlo di Nancy, Roma Graziana Ronzino Oncologia, IDI, Roma Roberto Morese Ministero Esteri, Prevenzione Oncologica, Roma Nicoletta Mazzei Oncologia, Latina Angelini Oncologia, Sora Giovanni Cianci Oncologia, Modena Laura Cortesi Dipartimento Medicina Sperimentale e Patologia, Università di Roma “La Sapienza” Cecilia Midulla Carlo Capalbo Oncologia, Policlinico Umberto I, Università di Roma “La Sapienza” Marchei Enrico Cortesi Marisa Di Seri Silverio Tomao Rosina Lanza Silvia Mezi