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Surcharges en fer / HSD / Plan de la pr
E N D
1. HEPATOSIDEROSE DYSMETABOLIQUE SURCHARGES EN FER & NASHAnnecy 2011 Marc RUIVARD
Mdecine Interne
CHU Estaing
Clermont-Ferrand
2. Surcharges en fer / HSD / Plan de la prsentation Mtabolisme du fer, implications cliniques
Les surcharges en fer dorigine gntique
Lhpatosidrose dysmtabolique (HSD) ou surcharge en fer lie linsulinorsistance
NASH : rle du fer
Les autres causes de surcharges en fer
Diagnostic dune hyperferritinmie
4. Les rles indispensables multiples du fer
5. Rle pro-oxydant potentiellement toxique Raction de FENTON :
H2O2 + Fe2+ ? OH? + OH- + Fe3+
11. Rgulation de labsorption intestinale du fer et de sa libration des macrophages= effet inhibiteur de lHEPCIDINE sur la FERROPORTINE Facteurs modifiant la production dhepcidine :
Hypoxie (anmie): HIF-1?
Etat de repltion en fer +++ : Bone Morphogenic Protein (BMP6) et TMPRSS6 = sensor ++ (Du et al. Science. 2008; 320: 1088)
Inflammation
12. Surcharges en ferPlan de la prsentation Mtabolisme du fer, implications cliniques
Les surcharges en fer dorigine gntique
Lhpatosidrose dysmtabolique (HSD)ou surcharge en fer lie linsulinorsistance
NASH : rle du fer
Les autres causes de surcharges en fer
Diagnostic dune hyperferritinmie
13. Lhmochromatose gntique (type 1) : premire maladie gntique en France Maladie rcessive autosomique : gne HFE, mutation CY282 (Feder, Nat Gen 1996)
Accumulation progressive de fer : cirrhose et cancer du foie > 50 ans, asthnie, arthropathie, ostoporose, mlanodermie, atteinte hypophysaire, diabte, atteinte cardiaque *.
Atteinte phnotypique totalement prvenue par les saignes : dpistage prcoce (CST)
14. Cause de lhmochromatose gntique:augmentation de labsorption intestinale du fer
15. Diagnostic de lhmochromatose gntique
16. Hmochromatose gntique HFE: indication de la ponction biopsie hpatique Pour dtecter une cirrhose si
ASAT ?
et/ou hpatomgalie
et/ou ferritine > 1000 g/l
17. CST ? 60%Gne HFE non mut Sujet < 30 ans et ferritine leve: suspecter une Hmochromatose de type 2= Hmochromatose juvnile Tableau clinique : surtout hypogonadisme et insuffisance cardiaque prdominants
Hpatite aigu grave ou pousse insuff. cardiaque dclenches par vitamine C
2 anomalies gntiques en cause (galement autosomique rcessive)
Soit mutation du gne de lhepcidine (HAMP)
Soit mutation du gne de lhmojuvline (HJV)
18. CST ? 60%Gne HFE non mutFerritine normale ou levesuspecter une Hmochromatose de type 3 Tableau clinique : idem hmochromatose type 1 (HFE)
Mutation sur le rcepteur 2 de la transferrine
19. Les autres surcharge en fer dorigine gntique ne sont pas des hmochromatoses Pas de phnotype hmochromatose connu associ
FerroportineHtrozygote composite C282Y/H63D Homozygote H63D
20. H63D/C282Y et H63D homozygote Surcharge en fer inconstante et modre
Toxicit si autre facteur: hpatite C, alcool, statose
Certains H63D homozygotes ont un CST lev: phnotype hmochromatose tardif ???
21. Surcharge en fer lie une mutation sur la ferroportine Autosomique dominante
Mutations nombreuses, pfs restreintes une seule famille
Hyperferritinmie modre, CST normal
Saignes pas toujours bien tolres
Fibrose hpatique si autre facteur ?
22. Acruloplasminmie Autosomique rcessive
Problme de sortie du fer de certaines cellules
Fer srique bas
Toxicit neurologique ++++
Traitement par desferroxamine
24. Pause questions
25. Surcharges en ferPlan de la prsentation Mtabolisme du fer, implications cliniques
Les surcharges en fer dorigine gntique
Lhpatosidrose dysmtabolique (HSD) ou surcharge en fer lie linsulinorsistance
NASH : rle du fer
Les autres causes de surcharges en fer
Diagnostic dune hyperferritinmie
26. Syndrome mtabolique: cause commune de surcharge en fer
27. Hpatosidrose dysmtabolique: Premire cause de surcharge en fer
1997: a new syndrome of liver iron overload with normal transferrin saturation Moirand, Lancet 1997;349:95-97.
20% des hommes avec une surcharge pondrale ont une ferritine > 300 g/l (Haap, Diabetologia 2002; 45 : A174.)
28% des hommes et 12,2% des femmes de plus de 67 ans ont une surcharge en fer (cohorte de Framingham, Fleming 2001)
29. Insulinorsistance: les stocks de fer sont rellement augments Il existe une surcharge vraie, accessible des soustractions sanguines Guillygomarch, J Hepatol 2001;35:344
La ferritine surestime la surcharge en fer (pour un mme taux, le fer mobilisable est 2 fois moins important que dans lhmochromatose) Guillygomarch, J Hepatol 2001;35:344
La dittique seule entrane une baisse modre de la ferritine (- 150 g/l en moyenne) Piperno Liver Int 2004.
30. Origine de la surcharge en fer : inconnue
31. Origine de la surcharge en fer : inconnue
32. Dfinition hpatosidrose dysmtabolique ? Critres Sd mtabolique (IDF 2005)
Tour de taille > 94 cm (H) ou > 80 cm (F)
Autres critres :
HDL < 0,40 g/l (0,50 pour les femmes)
HTA ? 130/80
Glycmie ? 1g
TG ? 1,5 g/l
33. Evaluation non invasive de la surcharge en fer par IRM (Gandon Lancet 2004) Surcharge significative si Fer hpatique > 60 mol/g
34. Consquences de la surcharge en fer dans lhpatosidrose dysmtabolique ? Les dons de sang amliorent lquilibre du diabte (Bofill. Metabolism 1994)
Etude interventionnelle (Phlbotomies) chez 28 patients avec diabte de type 2 (Fernandez-Real, Diabetes 2002;51:1000) :
baisse de lHb AIC
35. HSD ou surcharge en fer lie linsulino-rsistance : traitement Prise en charge dittique et exercice physique +++
effet sur le risque cardio-vasculaire
mais baisse modre de la ferritine Ex 570 g/l ? 410 g/l (Piperno Liver Int 2004)
Proposition personnelle:saignes si ferritine > 800 g/l (voire 1000 ?) et surcharge confirme en IRM (> 60 g/l au moins)
36. Surcharges en ferPlan de la prsentation Mtabolisme du fer, implications cliniques
Les surcharges en fer dorigine gntique
Lhpatosidrose dysmtabolique (HSD) ou surcharge en fer lie linsulinorsistance
NASH : rle du fer
Les autres causes de surcharges en fer
Diagnostic dune hyperferritinmie
37. Statose / NASHDfinition - pidmiologie Statose simple = non alcoholic fatty liver disease (NAFLD) : 10% des adultes (30% 50% USA)75% si diabte de type 2
Hpatite statosique non alcoolique (NASH) :dfinition histologique (thorique)20% des patients obses 2 % de la population adulte (6% 12% USA)risque de cirrhose jusqu 15% 5 ans?
Transa augmentes + srologie hpatite ngatives = 35% de NASH
38. Statose / NASHCirconstances de dcouverte Augmentation des transaminases entre 1,5 et 10 N
Augmentation ?GT et phosphatases alcalines
Echo, TDM, IRM (mauvaise sensibilit pour valuer la statose)
Eliminer autres causes dlvation des transa ++:AlcoolMdicamentsVirusHpatite auto-immuneHmochromatoseRares : maladie cliaque, Addison, dficit ?1AT
39. NASH : indication de la PBH Pas de consensus, non systmatique +++
Suspicion clinique de cirrhose
Suspicion de cirrhose sue les examens non invasifs dont Fibroscan
Sue les biopsies, la statose a souvent disparu (ou jamais prsente) chez patient avec NASH/cirrhose
42. Rle du fer dans la cirrhose et la gense du HCC sur NASH?
46. Statose / NASHRisque de carcinome hpato-cellulaire (HCC) Lobsit est un risque de HCC (OR 1.5 4)
La NASH confre probablement une grande partie du surrisque de HCC lie lobsit
Risque HCC si NASH surajoute : Cirrhose thylique RR = 3.2 Cirrhose idiopathique RR = 11 Cirrhose VHC RR = 2.8
? Rle NASH dans la survenue du HCC associe dautres pathologies hpatiques +++
47. Syndrome mtabolique et cancer + 10 cm de tour de taille = +13% de risque de cancer
(Prsentation orale EASD Stockholm 2010)
48. Cancer du pancras et metformineDonghui, GASTROENTEROLOGY 2009;137:482488 Risque (OR ajust) de cancer du pancras
Diabte OR = 2,37 (p < 0,01)
Obsit OR = 4,21 (p < 0,01)
Chez les diabtiques (OR ajusts de cancer pancras):
Sulfamides/glinides OR = 2,52 (p < 0,01)
Insuline OR = 4,99 (p < 0,01)
Glitazones OR = 1,55 (p = 0,21)
Metformine OR = 0,38 (p < 0,01)
49. Critres histologiques hpatiques combinsPas defficacit pyoglitazoneEfficacit vitamine E ?
50. Surcharges en ferPlan de la prsentation Mtabolisme du fer, implications cliniques
Les surcharges en fer dorigine gntique
Lhpatosidrose dysmtabolique ou surcharge en fer lie linsulinorsistance
Les autres causes de surcharges en fer
Diagnostic dune hyperferritinmie
51. Ethylisme et surcharge en fer Alcool : inhibition de lhepcidine
(Harrison-Findik J Biol Chem 2006 )
Rle du fer dans lapparition de la cirrhose?
Aggravation hmochromatose par lalcool ++
52. Les autres causes de surcharge en fer Intoxication thylique chronique +++: augmentation de labsorption du fer par inhibition de lhepcidine (Harrison-Findik J Biol Chem 2006 )
Anmies chroniques
Hmolyses chroniques compenses (microsphrocytose)
Insuffisants rnaux hmodialyss
Porphyrie cutane tardive
53. Surcharges en ferPlan de la prsentation Mtabolisme du fer, implications cliniques
Les surcharges en fer dorigine gntique
Lhpatosidrose dysmtabolique ou surcharge en fer lie linsulinorsistance
Les autres causes de surcharges en fer
Diagnostic dune hyperferritinmie
54. Hyperferritinmie:Ferritine > 200 g/l (femme) > 300 g/l (homme) Examen clinique :
Alcool ?
IMC
Tour de taille
TA
Hpatomgalie ?
(Articulations, mlanodermie, hypogonadisme)
55. Hyperferritinmie:Ferritine > 200 g/l (femme) > 300 g/l (homme) Biologie :
NF, rticulocytes
haptoglobine, ASAT, ALAT, ?GT,
VS (CRP), TSH,
EAL, glycmie,
Coefficient saturation de la transferrine ++
56. Les 3 grandes causes de surcharge en fer Ethylisme
Hpatosidrose dysmtabolique
Hmochromatose gntique