AMAÇ

4. β2 adrenerjik reseptörü; kromozom 5q31.32 ‘nin uzun koluna yerleşmiş 1242 bazlı intronless geninin ürünüdür. • Genel populasyonda sıklıkla yerleşen yüksek allelli iki polimorfizm; 46. Pozisyonda (A-G) ve 79. pozisyonda ( C- G ) olan aminoasit pozisyonu yerine 16’da ki arginine için glycine olması ve 27 ‘de glutamin yerine glutamat olmasıdır.

5. AMAÇ • Bu meta- analiz için 28 çalışma alınmıştır. • Arg16Gly veya Gln27Glu polimorfizmler için genotip veri içeren her çalışma incelenmiştir. • Bilgiler iki bağımsız araştırmacı tarafından her çalışmadan tespit edildi.

6. METOD • Birbiri ile ilişkisi olmayan astımlı/astımsız • Spesifik astım fenotipi olan/olmayan • Bronş hiperreaktivitesi olan/olmayan hastalar çalışmaya alınmıştır. • Bunların arasındaki farkları tespit etmek için Gly16-Arg16 ve Glu27-Gln27 incelendi.

7. Primer analizlerde hastalar astımlı/astımsız noktürnal astımlı/astımsız, moderate , ağır veya hafif astımlı,bronş hiperreaktivitesi olan/olmayan olarak karşılaştırıldı.

8. METOD • Astım tanısı hastalara doktor teşhisi , self-report veya ikisi birden değerlendirerek yapılmıştır. • Bronş hiperreaktivitesi değerlendirmesi provokasyon testlerinde maksimal veya kumultatif metakolin dozu için farklı cutoff değerlerine dayandırılmıştır. • Bir çalışmada SO2 provakasyon testi kullanılmıştır.

9. 28 çalışmada Arg16 ve Gln27Glu polimorfizmleri arasındaki ilişki; • Astım • Bronş hiperreaktivitesi • Noktürnal astım • Orta veya şiddetli astım araştırılmıştır.

10. SONUÇLAR • Tüm çalışmalarda PCR kullanılmıştır. • İki çalışmada kör klinik çalışmalarla genotipler belirlenmiştir. • Ürünlerin spesifitesinin onayı RFLP ile değerlendirilmiş veya 18 çalışmada alel –spesifik oligonukleid hibridazyon ile yapılmıştır.

11. Nokturnal astım vakaları 2 çalışmada nokturnal PEF akımı oranlarının düşüşüne dayandırılmıştır. • 3 çalışmada ise klinik kriterlere dayandırılmıştır. • Orta – şiddetli astım tanımı da çalışmalarda değişiklik göstermiştir.

12. SONUÇLAR • Analizde 11 vaka- kontrollü çalışması , 9 populasyon kohortu, 8 astım kohortu mevcut idi. • Astıma yatkınlığı değerlendiren kohortlardaki astım vakaları sıklığı %14-%54 arasında, • Bronş hiperreaktivitesini değerlendiren kohortlarda sıklık %13-%44 arasında bulunmuştur. • Astım kohortlarındaki oranlar %21-%80 dir.

13. 19 çalışma  kafkas populasyonunda • 9 çalışma  asya populasyonunda yapılmıştır.

14. SAĞLIKLI BİREYLERDE ALEL SIKLIĞI • Astımı olmayan hastalarda Gly16 aleli sıklığı %54.8 idi . • Kafkas populasyonunda asya populasyonundan daha sık görülmüştür. (%60.7 vs % 46) • Glu 27 aleli sıklığı Gly16 alel sıklığının yarısı kadar ve kafkas populasyonundan 3 kez daha sık gözlenmiştir. • Gln27Glu ile herhangi bir fenotipte istatiksel anlamlı ilişki yoktur.

15. VERİLER (Arg16Gly alel analizi) • Gly16 aleli noktürnal astım için riski iki kat arttırdığı gösterildi.Ayrıca ciddi astımın riskini arttırmıştır. • Gly16 aleli ve bronşial hiperreaktivite arasında önemli bir ilişki bulunmamıştır.

16. VERİLER (Arg16Gly genotip analizi) • Arg16 homozigotları ile kıyaslandığında Gly16 homozigotlarının nokturnal astım ve ciddi astım için çok daha riskli olduğu gösterildi. • Bunun yanında Gly16 heterozigotları nokturnal astım ve ciddi astım için daha ılımlı oranda artış yapan risk faktörü olarak gösterildi.

17. VERİLER(Gln27glu alel analizi) • Glu27 aleli ile astımın ciddiyeti arasında ve bronş hiperreaktivitesi arasında koruyucu bir ilişki asya kökenli hastalarda 2 küçük çalışmaya dayandırılmıştır. • Herhangi bir fenotip ile Glu27 alelinin istatiksel olarak anlamlı bir ilişkisi yok idi.

18. TARTIŞMA • 28 çalışmaya dayandırılarak elde edilen bilgilere göre Gly16 aleli bütünüyle astım yatkınlığı veya bronşial hiperreaktivite için risk faktörü değildir fakat muhtemelen nokturnal astım için riski 2 katına ve astım ciddiyetinide ılımlı olarak arttırmaktadır. • Risk, Gly16 homozigotları için belirgin gibi görülmektedir. • Herhangi bir fenotip ile Glu27 alelinin istatiksel olarak anlamlı bir ilişkisi bulunmamıştır..

19. TARTIŞMA • Gly16 polimorfizm tarafından artırılmış reseptör downregulasyonu, ciddi astım fenotiplerine neden olabilir. • Noktürnal astımdaki allergen veya gece oluşan bronşial hiperinflamasyonun kötüleşmesine neden olan değişik sporadik atakların oluşumunu artırabilir. • Gly16 alel sahibi kişilerin daha fazla havayolu obstruksiyonu saptanan endojen katelokaminlere rezistan β2 agonistlere sahip olmaları muhtemeldir.

20. Benzer olarak Gly16 alele sahip kişiler β2 agonistlerin başlattığı anti-inflammatuar etkilere rezistandır.Bu durum düşük doz ICS kulanımı ile azalmış ve yüksek doz ICS kullanımı ile tamamen ortadan kalkmamıştır.

21. TARTIŞMA • Gly16 Glu27 ve Gly16Gln27 sıkça görülen Arg16Gln27 (haplotiplerin yarısını kapsar) ile karşılaştırıldığında noktürnal astımı ve astım şiddetini artıran bir fenotipin Glu27 ile ilişkisini göstermek gerekir ama kesin bir ilişki yoktur. • Gly16 homozigotu Arg16 homozigotu ile karşılaştırıldığında nokturnal astım için 5 kat ciddi astım için 3 kat fazla risk içermektedir.

22. TARTIŞMA • Nokturnal astım ve ciddi astım ile kafkas ve asyalı ırklarla Gly16 alel sıklığı arasında fark görülmüştür. • Ancak istatiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmamıştır.Kafkas ve Asya kökenlilerde genetik etkiler benzerdir.Diğer alt gruplarda farklılıklar vardır.

23. TARTIŞMA • Herhangi bir alel ve bronşial hipereaktivite arasında genetik ilişki bulunmamıştır. • Bu ilişkiyi değerlendiren çalışmalar, farklı cut-off noktaları kullanılması sonucunda hatalı klasifikasyonlara sebep olmuş olabilir. • Bronşial hiperreaktivite wheezing ve dispne ile bağlantılı ama noktürnal öksürük ile bağlantılı olmadığı gösterilmiştir.

24. TARTIŞMA • Bu tarz bir çalışmada tartışılması gereken şeyler şunlardır: • 1)Astım heterojen bir hastalıktır. • 2)5000 den fazla kişi astım için genotiplendirilmiş olsa da 600 den azı nokturnal astım için değerlendirilmeye uygun bulunmuştur. • 3)Fenotipler zamanla değişebileceği için, yanlış sınıflandırmada mümkündür. • 4)Daha başka yayınlanmamış çalışmaların sonucu etkileyip etkilemeyeceği tartışılabilir ama bununla ilgili veri bulunmamıştır.

25. TARTIŞMA • Bütün meta- analiz,β2 adrenerjik reseptör geninin spesifik astım fenotipleri için (bilhassa nokturnal astımda )spesifik bir belirteç olduğunu göstermektedir.