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血液科感染特点及新耐药问题

血液科感染特点及新耐药问题. 长江大学附属医院 荆州市第一医院 血液科 张友山. 血液科感染特点. 吞噬作用受损：中性粒细胞减少 (<2.0×10 9 /L) 或缺乏 (<0.5×10 9 /L) 原因：血液恶性肿瘤 , 再生障碍性贫血，放、化疗后等 细胞免疫缺乏 : 淋巴瘤 , 放疗 , 化疗 , 骨髓移植及免疫抑制剂的使用 体液免疫缺乏 : 主要为免疫球蛋白和补体缺乏 其他 : 导管留置 , 肠外营养. 血液科感染特点. 感染发生率高；病原菌由外源性转向内源性；条件致病菌增多；多重耐药和泛耐药菌多。

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血液科感染特点及新耐药问题

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  1. 血液科感染特点及新耐药问题 长江大学附属医院 荆州市第一医院 血液科 张友山

  2. 血液科感染特点 • 吞噬作用受损：中性粒细胞减少(<2.0×109/L)或缺乏(<0.5×109/L) 原因：血液恶性肿瘤,再生障碍性贫血，放、化疗后等 • 细胞免疫缺乏:淋巴瘤,放疗,化疗,骨髓移植及免疫抑制剂的使用 • 体液免疫缺乏:主要为免疫球蛋白和补体缺乏 • 其他:导管留置,肠外营养

  3. 血液科感染特点 • 感染发生率高；病原菌由外源性转向内源性；条件致病菌增多；多重耐药和泛耐药菌多。 • 感染发生率及严重程度与外周血中性粒细胞数量呈负相关，且与中性粒细胞减低的持续时间呈正相关，当外周血中性粒细胞数低于0.5×109/L时，感染的危险明显增高。

  4. 内 容 • 革兰阳性球菌耐药动态及新耐药问题 • MRSA：Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus 耐苯唑西林金黄色葡萄球菌 • MSSA：methicillin-sensitive Staphylococcus aureus 苯唑西林敏感金黄色葡萄球菌 • MRCNS：耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌

  5. 31.3% 死亡率(%) 22/54 8/32 8/54 18/32 MRSA感染死亡率明显高于MSSA 一项比较MRSA与MSSA死亡率的前瞻性研究结果显示 Carmen Gonazalez et al. Clinical Infectious Diseases. 1999;29:1171-1177.

  6. 不同时期甲氧西林耐药葡萄球菌的检出率 检出率（%）

  7. 意大利: 50% 希腊: 34% 英国: 27% 法国: 21% 西班牙: 19% 香港: 74% 日本: 72% 新加坡: 62% 台湾: 61% 美国: 34% 南非: 42% 阿根廷: 43% 智力: 45% 巴西: 34% 墨西哥: 11% 澳大利亚: 24% MRSA在全球广泛流行 全球MRSA菌血症的比例不断增高2 我国？ Diekema DJ, et al. Clin Infect Dis. 2001;32:S114-32.

  8. 2007年CHINET监测网各医院葡萄球菌属MR菌株检出率2007年CHINET监测网各医院葡萄球菌属MR菌株检出率

  9. 甲氧西林敏感和耐药葡萄球菌的耐药率比较%

  10. 甲氧西林敏感和耐药的凝固酶阴性葡萄球菌耐药率比较%甲氧西林敏感和耐药的凝固酶阴性葡萄球菌耐药率比较%

  11. 粪肠球菌和屎肠球菌耐药率比较%

  12. 万古霉素 • 稳定: 应用了50年全球出现9株耐药株,在中国未检出万古霉素耐药的金葡菌(VRSA)。 • 对粪肠球菌有0.1%和对屎肠球菌仅0.5%的耐药率。

  13. Teicoplanin替考拉宁，壁霉素 • 与万古霉素抗菌谱基本一致； • VanB基因导致耐万古的肠球菌对替考拉宁敏感但在感染中所占比率很低； • 对溶血葡萄球菌和其他凝固酶阴性葡萄球菌已出现0.5%耐药菌和1.1%的中介度敏感菌株。

  14. 力奈唑胺 • 对MRSA和MSSA,对MRCNS和MSCNS均未出现耐药和不敏感的菌株； • 对粪肠球菌和屎肠球菌均未检出耐药菌株； • 对链球菌未检出耐药菌株。

  15. CA-MRSA-超级病菌（superbug）蔓延美国致死人数超过艾滋病CA-MRSA-超级病菌（superbug）蔓延美国致死人数超过艾滋病 • 选择美国9个代表性地区在2005年的MRSA感染监控数据，严重感染MRSA 5287人。按此比例推算，美国当年感染人数为9.4万多人。调查发现所有感染MRSA病人，988人死亡，死亡率为10万分之6.3，推算全国则为1.865万人。 • 如果上述死亡案例全部系MRSA所致，那么美国国内由这种“超级病菌”造成的死亡人数将超过艾滋病致死人数，后者在2005年的数据为1.7万左右。 • 据《美国医学会杂志》

  16. 美科学家预言五年后超级细菌横行天下 http://tech.QQ.com2005年03月09日11:07 　 北京科技报 　

  17. HA-MRSAHealthcare-Associated Methicillin Resistant Staphylococcus aureus医院获得性 • 主要感染住院病人，几乎都是通过身体接触传播的，通常感染那些年纪较大、病情较严重、皮肤有伤口（例如褥疮）或有导管通到体内（如导尿管）的人，健康人很少会被感染。 • CA-MRSACommunity-Associated Methicillin Resistant Staphylococcus aureus社区获得性 • 能够感染健康人，在拥挤的公共场所流行。

  18. CA-MRSA • 美国弗吉尼亚州贝德福德一名17岁高中生就因感染MRSA而死亡，21所学校停课 。 .Zeller JL, et al. JAMA patient page. MRSA infections JAMA. 2007 Oct 17;298(15):1826. 阿什顿·邦兹，07年10月4日感到身体一侧疼痛， 就到当地一家医院就诊。 10月17日死亡。

  19. 万古霉素对金黄色葡萄球菌的MIC值呈逐年上升趋势万古霉素对金黄色葡萄球菌的MIC值呈逐年上升趋势 近年来，万古霉素对70%金黄色葡萄球菌的MIC值≥1µg/mL* 分离菌株的百分比(%) 年 2000 (n=945) 2001 (n=1026) 2003 (n=1297) 2004 (n=1418) 2002 (n=1317) *一项自2000年1月至2004年12月UCLA医学中心对6003例临床分离金黄色葡萄球菌菌株进行的分析监测结果 .Wang G et al. J Clin Microbiol. 2006;44:3883-3886

  20. 内 容 • 革兰阴性杆菌耐药动态及泛耐药问题 • ESBLextended spectrum beta-lactamase 超广谱β-内酰胺酶

  21. 7种抗生素对产ESBL细菌耐药性

  22. 2007年1231株肠杆菌属细菌耐药率（%）

  23. 2007年3988株铜绿假单胞菌耐药率（%）

  24. 2007年12家医院3157株不动杆菌属细菌的耐药率（%）2007年12家医院3157株不动杆菌属细菌的耐药率（%）

  25. 2007年12家医院1180株嗜麦芽窄食单胞菌耐药率（%）2007年12家医院1180株嗜麦芽窄食单胞菌耐药率（%）

  26. 2007年12家医院254株伯克霍尔德菌属细菌耐药率（%）2007年12家医院254株伯克霍尔德菌属细菌耐药率（%）

  27. 泛耐菌和多重耐药 • 泛耐菌: 如果该细菌对第3和4代头孢菌素，含酶抑制剂的复方制剂，碳青酶烯类，氟喹诺铜类和氨基塘甙类均耐药，但对多粘菌素敏感为泛耐菌。 • 多重耐药菌: 对5类药物中的3类或3类以上耐药为多重耐药菌。

  28. 泛耐药菌株（Pan drug Resistant Strains） • 细菌：鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌 • 对常规药敏试验的药物均耐药 • 哌拉西林、氨苄西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、头孢吡肟、头孢他啶、氨曲南、环丙沙星、阿米卡星、庆大霉素、亚胺培南强力霉素和SMZ-TMP

  29. 舒普深独特组方有效针对不动杆菌 • 舒巴坦对不动杆菌具有独特的杀菌作用 针对结合位点： 不可逆结合作用于细菌的PBP2 ,而多数青霉素、头孢菌素类作用于PBP1及PBP3 针对产酶耐药： 抑制细菌产生的广谱β内酰胺酶(TEM1，TEM2, SHV1) 多数ESBLs+

  30. 头孢哌酮联合舒巴坦对不动杆菌具有协同和相加抗菌作用头孢哌酮联合舒巴坦对不动杆菌具有协同和相加抗菌作用 头孢哌酮联合舒巴坦对61%的不动杆菌菌株表现出抗菌协同作用， 对39%的不动杆菌菌株表现出相加作用。 Jones RN et al, JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY(1987)25(9) 1725-1729

  31. ATS指南推荐舒巴坦复合制剂治疗不动杆菌感染 • ATS和IDSA发布的《成人医院获得性肺炎，呼吸机相关肺炎和医疗机构相关肺炎处理指南》2005年版指出： • “……舒巴坦对不动杆菌属有直接的抗菌活性” • “如果确实存在不动杆菌属，那么活性最强的药物有舒巴坦……” Guidelines for the Management of Adults with Hospital-acquired, Ventilator-associated, and Healthcare-associated Pneumonia. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine: 2005.Vol.171, 4; 388-416

  32. 小 结 • 不动杆菌易于在医院内传播，是正成为全球临床医生的巨大挑战被称为阴性杆菌中的MRSA • 不动杆菌的感染发生率及耐药率均在逐年上升，特别是对包括碳氢酶烯耐药的泛耐株出现明显上升 • 舒普深独特组方对不动杆菌具有协同抗菌作用，2005年CNET耐药监测表明，不动杆菌对舒普深的耐药率明显低于其它抗生素 • 舒普深＋美满霉素治疗不动杆菌感染在中国具有成功经验，明显高于其它治疗方案 • ATS指南推荐舒巴坦复合制剂治疗不动杆菌感染

  33. 血液科侵袭性真菌感染特点

  34. 播散入血液 急性白血病患者发生念珠菌血症的高危因素1 • 化疗 • 粘膜屏障的破坏 • 大量广谱抗生素的使用 • 念珠菌定植 • 细胞免疫低下；菌群失调；屏障破坏； 念珠菌血症 Fluckiger U et al. Swiss Med Wkly. 2006;136:447-463.

  35. 急性白血病患者粒缺时易发生侵袭性曲霉感染1,2急性白血病患者粒缺时易发生侵袭性曲霉感染1,2 • 长时间粒细胞缺乏 (>14 days) 1.5 曲霉感染 1.0 中性粒细胞计数 0.5 粒细胞缺乏 0.0 8 15 22 32 时间(天) • Martino R, Subira M. Ann Hematol. 2002;81:233-243. • Fluckiger U et al. Swiss Med Wkly. 2006;136:447-463.

  36. 急性白血病患者长时间粒缺时复发/发生侵袭性曲霉感染的风险更高1,2急性白血病患者长时间粒缺时复发/发生侵袭性曲霉感染的风险更高1,2 • 长时间粒细胞缺乏 (>25 days) 1.5 曲霉感染 1.0 中性粒细胞计数 0.5 粒细胞缺乏 0.0 10 14 20 30 40 时间(天) • Karp J et al. Rev Infect Dis. 1991;13:592-599. • Pagano L et al. Haematologica. 2006;91:1068-1075.

  37. 革兰阴性菌 革兰阳性菌 真菌 院内真菌感染比例及流行趋势 225000 150000 脓毒血症 75000 25000 15000 10000 5000 0 年 1979 1981 1983 1985 1987 1989 1991 1993 1995 1997 1999 2001 Martin GS et al. N Engl J Med 2003;348:1546-54.

  38. 侵袭性曲霉患者在血液科最为常见 1994-1999年法国一项前瞻性流行病学调查结果 Cornet m et al. J Hosp infect. 2002;514:288-296

  39. 化疗 大多数霉菌感染发生在化疗的早期阶段 血液病患者在治疗期间发生霉菌感染的比例 43% 28% 8% 111/259* 20/259* 73/259* 时间 第一阶段 巩固阶段 复发后再次化疗阶段 *可评估病例 Pagano L et al. Haematologica. 2006;91:1068-1075.

  40. 75％的真菌感染在患者临死前尚未得到证实 侵袭性真菌感染实际发病率可能远高于临床所见 侵袭性真菌感染发病率/检出率 侵袭性真菌感染归因死亡率 31% 73% 12.3% 另一项尸检结果发现 36.8% 住院时检测1 尸检结果*2 * 1999-2003年,对三级肿瘤监护中心血液肿瘤患者的尸检结果显示 • Pagano L et al. ematologica. 2006;91:1068-1075. • Chamilos G,et al.Haematological.2006;91:986-989

  41. 5.9％ 0.1％ 4％ 16％ 6％ 90％ 75％ 3％ 霉菌检出率构成比 曲霉 镰刀菌 足放线菌 其他 霉菌尸检检出率构成比 曲霉 镰刀菌 足放线菌 其他 曲霉是血液科最常见的致病真菌 侵袭性霉菌感染的发病率与尸检检出率比较 25% 2.9% 346/11802 68/268 住院时检测1 尸检结果*2 * 1999-2003年,对三级肿瘤监护中心血液肿瘤患者的尸检结果显示 • Pagano L et al. Haematologica. 2006;91:1068-1075. • Chamilos G,et al.Haematological.2006;91:986-989

  42. 血液科恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染尸检检出率及归因死亡率血液科恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染尸检检出率及归因死亡率 一项对三级肿瘤监护中心血液肿瘤患者的尸检结果显示 尸检归因死亡率 尸检检出率 32% 31% 30% 77% (113/147) 82% (68/83) 73% (60/82) 1989-1993年 1994-1998年 1999-2003年 Chamilos G,et al.Haematological.2006;91:986-989

  43. 血液肿瘤患者念珠菌感染也不容忽视 一项对三级肿瘤监护中心血液肿瘤患者的尸检结果显示 念珠菌感染 尸检检出率(%) 13％ 10％ 9％ 1989-1993年 1994-1998年 1999-2003年 Chamilos G,et al.Haematological.2006;91:986-989

  44. 5/23 白色念珠菌 57％ 非白色念珠菌 念珠菌尸检检出率构成比 念珠菌检出率构成比 非白色念珠菌占科血液念珠菌检出率的比重越来越大,且难以早期诊断 念珠菌的发病率与尸检检出率比较 9% 1.5% 175/11802 23/268 住院时检测1 尸检结果*2 * 1999-2003年,对三级肿瘤监护中心血液肿瘤患者的尸检结果显示 • Pagano L et al. Haematologica. 2006;91:1068-1075. • Chamilos G,et al.Haematological.2006;91:986-989

  45. 混合型真菌感染的发病率也逐年上升 一项对三级肿瘤监护中心血液肿瘤患者的尸检结果显示 念珠菌/曲霉混合感染 12％ 11％ 尸检检出率(%) 8％ 1989-1993年 1994-1998年 1999-2003年 Chamilos G,et al.Haematological.2006;91:986-989

  46. 新近出现的少见真菌尸检检出率也有所上升 一项对三级肿瘤监护中心血液肿瘤患者的尸检结果显示 足放线菌 镰刀菌 尸检检出率(%) 1.4％ 0.9％ 0.7％ 0.7％ 0.4％ 0.2％ 1989-1993年 1994-1998年 1999-2003年 Chamilos G,et al.Haematological.2006;91:986-989

  47. 小结 • 血液科是侵袭性真菌感染的高发区 • 血液科患者是侵袭性曲霉菌感染的易感病人,念珠菌和曲霉菌多种真菌混合感染是血液科的特点 • 氟康唑对白色假丝酵母、热带假丝酵母和近平滑仍保持95%以上的敏感性，对克柔天然耐药，对光滑念珠菌敏感性下降 • 伏立康唑对克柔和光滑念珠菌有80%以上的敏感性；对临床常见的黄曲霉、烟曲菌、黑曲霉和构巢曲霉菌的MIC均居0.032-0.125ug,体外试验提示抗丝状真菌活性优于其他药物.

  48. 小结 • 免疫抑制状态是血液恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的高危因素之一 • 粒细胞缺乏患者极易发生侵袭性曲霉感染 • 化疗、应用大剂量广谱抗生素及念珠菌定植是发生念珠菌血症的高危因素 • 血液恶性肿瘤患者易发生曲霉和念珠菌感染，且发生侵袭性真菌感染的病死率高

  49. 四、粒缺并发感染的治疗

  50. 粒缺（ANC<500/mm3 ）或预计48小时后ANC降低至500/mm3以下），符合标准发热（T≥38.3或≥38.0超过1小时）的病人 粒缺，未发热，但有新的腹痛发作、精神状态改变、呼吸系统症状或其他与感染可能相关的体征或症状的病人 需要经验性抗生素治疗 需评估并作为潜在高危患者进行经验治疗 IDSA:肿瘤合并粒缺患者抗生素使用临床实践指南 （2007 Update ） 哪些病人需要经验性抗生素治疗

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