Neurobiology of Addiction and Craving: Advances in our Understanding

1. Simposium Innovación en Neurociencia de las Adicciones Neurobiology of Addiction and Craving: Advances in our Understanding Neurobiología de la Adicción y el “Craving”: Avances en su Comprensión Scott E. Lukas, Ph.D. Director, Behavioral Psychopharmacology Research Laboratory McLean Hospital Professor of Psychiatry (Pharmacology) Harvard Medical School

2. These studies were supported by National Institute on Drug Abuse (NIDA) Grants DA03994, DA11098 and DA00343. Estos estudios fueron patrocinados por el National Institute on Drug Abuse (NIDA) Grants DA03994, DA11098 and DA00343.

3. Introduction Introducción • We are beginning to understand the “reward” circuitry in the brain. • A number of neurotransmitters are involved in reward and many different drugs share reinforcing effects. • • Estamos empezando a entender el circuito de recompensa cerebral. • Varios neurotrasmisores están involucrados en la recompensa y muchas drogas comparten efectos reforzadores.

4. Introduction Introducción • “Craving” or urge to use drugs accounts for the “loss of control” that can lead to abuse. • New developments in imaging technology allow us to see these changes in brain function. • “Craving” es la urgencia o necesidad de consumir la droga que lleva a una “pérdida de control” que puede conducir al abuso • Nuevos hallazgos en la tecnología de imágenes nos permite ver cambios en las funciónes del cerebro.

5. Introduction Introducción • • Es una condición psiquiátrica • • Impulsos y deseos • descontrolados • • Diferencias significativos • en cambios de humor • pueden terminar en • experimentación • • Tolerancia y dependencia • son efectos fundamentales • It is a psychiatric condition • Out of control urges and desires for the drug • Significant differences in mood swings may lead to experimentation • Tolerance and dependence are hallmark effects

6. Introduction Introducción Vamos a discutir los siguientes temas: 1) Circuito de recompensa 2)MarcadoresEEG del deseo por la marihuana en adolescentes y adultos 3) Medidas del “craving” por la cocaína por fMRI 4) Medidas de reforzdores diferentes a las drogas por fMRI We will discuss the following topics: 1) Reward circuitry. 2) EEG Markers of marihuana craving in adolescents and adults. 3) fMRI measures of cocaine craving. 4) fMRI measures of non drug reinforcers.

7. Basic brain circuitry in addiction Circuitos cerebrales en adicciones

8. Natural Rewards Reforzadores Naturales Food Water Sex Nurturing Alimentos Agua Sexo Alimentos del Alma

9. Adicción Addiction • Estado en el cual el organismo adopta una conducta compulsiva • Comportamiento es reforzador • Pérdida de control para limitar la ingesta. • A state in which an organism engages in a compulsive behavior. • Behavior is reinforcing (rewarding or pleasurable). • Loss of control in limiting intake.

10. Brain Electrical Activity (EEG) Actividad Eléctrica Cerebral (EEG)

11. EEG • Electrodes applied to scalp • Amplifies small electrical currents generated by the brain. • High speed computers used to create topographic EEG maps. • Electrodos aplicados al cuero cabelludo. • Amplifica pequeñas corrientes electricas generadas por el cerebro. • Usa computadoras de alta velocidad que crean mapas topográficos

12. EEG Laboratory Setting Escena del Laboratorio del EEG Brain Imaging Computer Blood Withdrawal Pump Bomba de extracción sanguínea Drinking tube tubo de beber Computadora de imágenes cerebrales 67 118 90 EKG/BP/°C EEG Polygraph Experimental Chamber Computer Cámara de experimentación Computadora

13. Cue Reactivity and Drug Abuse Reactividad a las Señales y Abuso de Droga

14. Effects of Drug Cue Exposure on Cue Reactivity Measured by Event-Related Potential Responses in Marihuana-Dependent Adolescents Efectos de la exposicion a Señales de Drogas en mediciones de Reactividad por Señal en base a respuestas potenciales relacionadas a eventos en adolescentes dependientes a la Marihuana. L.D. Nickerson, J.R. Berko, J.M. Rodolico and S.E. Lukas Supported by NIDA T32 DA15036-03 and KO5 DA00343

15. Introduction Introducción • Adolescent marihuana use is at one of highest levels since 1979. • A major problem for treatment is that teens must return to an environment strongly associated with drug use. • El nivel de uso de marihuana entre adolescentes es uno de los mas altos desde 1979. • El problema con el tratamiento es que los adolescentes regresan a un ambiente fuertemente asociado con el uso de drogas.

16. Introduction Introducción • Estudios de reacción a los estímulos y craving inducido por señales son cruciales para entender el abuso de marihuana en adolescentes. • Studies of cue reactivity and cue- induced craving in adolescents are crucial for understanding adolescent drug use.

17. Design Diseño • Adolescentes dependientes de marihuana (13-18 años de edad). • Reclutados del Programa de Tratamiento Residencial Adolescente en el Hospital McLean. • Marihuana-dependent • adolescents (13-18 • years old). • Recruited from the • Adolescent Residential • Treatment Program at • McLean Hospital.

18. Design Diseño • Study approved by the • IRB and all participants • gave informed consent. • Up to five ERP • laboratory visits to • study response to drug • pictures after exposure • to drug paraphernalia • and to neutral objects. • El estudio esta aprobado por el IRB y los participantes dieron su consentimiento informado. • Se requieren hasta cinco visitas al laboratorio ERP para estudiar la respuesta producida al ver imagenes de drogas, luego de ver objetos relacionados con drogas y objetos neutrales.

19. Design Diseño Heart Rate & Skin Temp Ritmo de Corazón y Temperatura de Piel Blood Pressure Presión Sanguínea Questionnaires Encuestas P300 ERP P300 ERP Cue Exposure (handle) Señal de Exposición (asa) -30 -20 -10 0 10 20 30 40 50 60 70 Elapsed Time (min) Elapsed Time (min) Neutral items: paper clips, paper, pencils Objetos Neutrales: sujetapapeles, papel, lápiz Drug items: pipe, rolling papers, roach clip Objetos de Droga: pipa, papel para fumar marihuana, grapa

20. Proceso de ERP ERP Procedure Non specific Arousing (20%) Neutral (60%) Drug-Related (20%) Neutral (20%) Estimulación no específica (20%) Neutral (60%) Relacionado a droga (20%) Neutral (20%) Press button 1 Press button 1 Press button 2 Press button 1 … Pulsa botón 1 Pulsa botón 1 Pulsa botón 2 Pulsa botón 1 1000 500 1500 4000 3000 2500 0 2000 3500 4500 ISI = 1500 ms Time (ms) Tiempo (ms)

21. Results Resultados Marihuana-dependent adolescents (N=15) • Adolescentes dependientes a la Marihuana (N=15) Objects Handled Objetos Usados Drug Paraphernalia Neutral Objects Objetos Nuetrales Adornos de Droga Amplitude (µV) [ [ µ µ V] V] Drug-Related Drug Paraphernalia Neutral Objects 35 35 Drug Pictures Pictures Non-Specific Non - Specific Pictures 30 30 Amplitud (µV) Neutral Pictures Neutral 25 25 20 20 15 15 10 10 5 5 100 200 300 400 500 600 700 800 900 100 200 300 400 500 600 700 800 900 - - 5 5 [ms] Elapsed Time [ms] Tiempo Transcurrido [ms]

22. Results Resultados • Adultos Sanos (N=26) 14 Hombres Healthy Adults (N=26) 14 males Drug (cocaine) Pictures Imagenes de Droga (cocaína) 35 35 Non Specific Pictures 30 30 Imagenes que no son especificos Amplitude (µV) 25 25 Neutral Pictures Imagenes Neutrales 20 20 Amplitud (µV) 15 15 10 10 5 5 100 100 200 200 300 300 400 400 500 500 600 600 700 700 800 800 900 900 - - 5 5 Elapsed Time [ms] Tiempo Transcurrido [ms]

23. Findings Resultados • Adolescents have greater P300 response to drug-related pictures. • Responses are increased further after handling marihuana- related objects. • Adolescents have greater responses than adults. • Los adolescentes tienen mayores respuestas P300 a imagenes relacionadas a drogas. • Las respuestas aumentan cuando manipulan objetos relacionados a la marihuana. • Los adolescentes presentan mas respuestas que los adultos.

24. Future Directions Futuras Direcciones • Repeat study using healthy adolescents (ongoing). • Use fMRI to detect changes in brain activation in adolescents and adults (healthy and marihuana-dependent). • Repetir estudio utilizando adolescentes sanos (continuado). • Usar fMRI para detectar cambios en la activación cerebral en adolescentes y adultos (sanos y dependientes de marihuana).

25. Alcohol-Related Cues and Brain Activity Señales relacionadas con alcohol y actividad cerebral

26. Introduction Introducción • Estudios con gemelos han demostrado que la genética puede jugar un papel en el alcoholismo. • La historia familiar del alcoholismo puede aumentar el riesgo de beber, ¿pero como? • Studies with twins have shown that genetics can play a role in alcoholism. • Family history of alcoholism can increase the risk of drinking, but how?

27. Methods Métodos • Subjects were recruited who either have (FH+) or do not have (FH-) alcoholic family members. • Subjects sat in the EEG laboratory and were exposed to alcohol and neutral cues. • Se reclutaron sujetos que tienen (FH+) o no tienen (FH-) miembros familiares alcohólicos. • Los sujetos se sientan en el laboratorio de EEG y están expuestos a alcohol y a señales neutrales.

28. Methods Métodos • Brain wave activity, craving, skin temperature and saliva were measured. • Fueron medidas: actividad de onda cerebral, antojo, temperatura cutánea y saliva.

29. Señales relacionadas con alcohol y actividad cerebral Alcohol-Related Cues and Brain Activity Procedimiento Procedure Heart rate Ritmo Cardiaco Temperatura cutánea Skin Temp Saliva P300/EEG Questionnaires Cuestionarios Baseline Neutral Alcohol Recovery -10 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 190 200 210 220 Linea de base Señales neutrales Señales de alcohol Recuperación Elapsed Time (min)

30. Alcohol-Related Cues and Skin Temperature Señales relacionadas con alcohol y temperatura cutánea FH - FH + 3 2 Neutral Cue Alcohol Cue 1 Recovery Skin Temperature ( °C Change from Baseline) 0 -1 -2 -3

31. Alcohol-Related Cues and Craving Señales relacionadas con alcohol y antojo FH - FH + 10 8 Neutral Cue Alcohol Cue 6 Recovery Craving for Alcohol (Change from Baseline) Antojo del alcohol (cambio de Linea de base) 4 2 0 -1

32. Alcohol-Related Cues and Brain Activity Señales relacionadas con alcohol y actividad cerebral P300 Amplitude (µV change from baseline)

33. Summary Sumario • Las personas que tienen una historia familiar positiva de alcoholismo son más "reactivas" a las señales de alcohol y esto aumenta el antojo. • Pero, tienen mayor tolerancia para el alcohol, así que pueden beber más antes de pasar a un estado de embriaguez. • People who have a positive family history of alcoholism are more “reactive” to alcohol cues and so craving is increased. • But, they have more tolerance for alcohol, so they can drink more before getting drunk.

34. Summary Sumario • These two factors may contribute to the increased risk of alcoholism and highlight the importance of genetics and environment. • Estos dos factores pueden contribuir a un riesgo aumentado del alcoholismo y destacan la importancia de la genética y entorno.

35. Locating the Source of Addiction Localizando la Fuente de Addicción

36. Source of Brain Wave Activity During Euphoria El Origen de Actividad en el Cerebro Durante la Euforia MRI de monipodio y actividad de EEG Combine MRI and EEG Activity MRI EEG EEG electrodes Cz vitamin E capsules T4 FPz electrodos de EEG Oz cápsulas de vitamina E

37. Magnetic Resonance Imaging (MRI) and Spectroscopy (MRS)

38. Tecnología MR MR Technology • Sin radioactividad • Campo magnético fuerte • Alinea cargas electricas dentro del campo • El cuerpo es pulsado con olas de radio • Cambio de protones • No radioactivity • Strong magnetic field • Aligns electrical charges within the field • Body is pulsed with radio waves • Protons shift

39. Tecnología MR MR Technology • Briefly remove magnetic field • Protons return to natural state • Brevemente elimina el campo magnético • Los protones vuelven a su estado natural

40. Tecnología MR MR Technology • Olas de radio son emitidas en forma de proton • Afina un receptor que anota las olas emitidas • Desempeña una reconstrucción matemática • Las imágenes representan la anatomía • Radio waves are given off as protons • Tune a receiver to pick up the emitted waves • Perform mathematical reconstruction • Images represent the anatomy

41. Tecnología MR MR Technology • MR Spectroscopy measures the concentration of specific chemicals • MR Spectroscopy mide la concentración de químicos específicos

42. Functional magnetic resonance imaging of cue-induced cocaine craving in the human brain MRI Funcional del Antojo de Cocaina inducido por señales en el Cerebro Humano Maas LC, Lukas SE, Kaufman MJ, Weiss RD, Daniels SL, Rogers VW, Kukes TJ, Renshaw PF. Am J Psychiatry 1998; 155:124-6 Supported by NIDA DA03994 and KO5 DA00343

43. Reactividad por señales Cue Reactivity Drug-Related Cues • things associated with drug use • can be items, odors, sounds, or people • act as “reminders” of drug taking • can cause relapse after successful treatment Señales relacionadas a drogas • cosas relacionados con el uso de droga • pueden ser objetos, olores, sonidos, o gente • actuan recordatorios del consumo de droga • pueden causar recaídas despues de un tratamiento exitoso

44. Reactividad por señales Cue Reactivity Presentación de estímulo Stimuli Presentation neutralscenes cocainescenes neutralscenes cocainescenes 0 5 10 2 1/2 7 1/2 escenas neutrales escenas cocaína escenas neutrales escenas cocaína time (minutes) tiempo (minutos)

45. Cue Reactivity-fMRI Reactividad por Señales-fMRI Cambio promedio en el signo regional Rdlpfc 0.6 0.4 Average regional signal change (%) cocaine: 0.15±0.14 neutral: 0.06±0.10 p = 0.22 0.2 0.0 -0.2 -0.4 0 90 180 270 360 450 540 Ldlpfc 0.6 0.4 cocaine: 0.25±0.10 neutral: 0.05±0.16 ***p = 0.027 0.2 0.0 -0.2 -0.4 0 90 180 270 360 450 540 AC 0.6 0.4 cocaine: 0.29±0.15 neutral: 0.00±0.12 ***p = 0.0041 0.2 0.0 -0.2 -0.4 0 90 180 270 360 450 540

46. Reactividad por Señales-fMRI Cue Reactivity-fMRI Resultados—Antojo y % Cambio en Actividad Results-- Craving and % Change in Activity Anterior cingulate L DLPFC 4 4 8 8 Induced Craving 6 6 4 4 3 6 3 6 2 Antojo Inducido 2 2 2 5 1 1 5 0 0 0 4 8 12 16 20 -2 0 2 4 6 8 10 12 14 Change in Activity (%) Cambio en Actividad (%)

47. Effects of Social and Monetary Stimuli on the Reward Circuitry Activation in Healthy Volunteers Efectos del estimulo social y monetario en la Activación del Circuito de Recompensa en Voluntarios Sanos I. Elman, B.B. Frederick, D. Ariely, S. Dunlap, J. Rodolico, D. Penetar, and S.E. Lukas Supported by NIDA DA17959 (IE), DA14013 (BBF) and KO5 DA00343 (SEL) Mantenido por NIDA

48. Introduction Introducción • Reward circuitry involves both cortical and subcortical structures in MFB and from VTA to NAc. • • Separate reward into its two primary dimensions: “liking” and “wanting”. • El Circuito de Recompensa involucra estructuras corticales y subcorticales en MFB y de VTA a NAc. • Separa la recompensa en sus dos dimensiones primarias: “gusto” y “querer”.

49. Aims Metas • Use models of “social” and “monetary” reward to look at different aspects of the reward circuit. • • Identify sex-related differences in reward • Uso de modelos de recompensa “social” y “monetaria” para examinar diferentes aspectos del circuito de recompensa. • Identificar diferencias en recompensa relacionados al sexo.

50. Methods Métodos • A total of 19 healthy heterosexual volunteers (9 female), age 23.6 ± 1.5 years old. • • Two different types of stimuli presented during single MR session • 19 voluntarios sanos y heterosexuales (9 mujeres) de edad 23.6 ±1.5 de edad • Dos diferentes tipos de estímulo presentados durante una sesión MR