CORSO DI MEDICINA INTERNA PROF. VEZZADINI ANNO 2006-2007 I° PARTE (LEZIONI 1-5)

1. CORSO DI MEDICINA INTERNA PROF. VEZZADINI ANNO 2006-2007 I° PARTE (LEZIONI 1-5)

2. Donna di 47 anni Diarrea con 3-4 scariche di feci abbondanti, poltacee, luccicanti, con apparenti residui indigeriti per almeno una settimana al mese negli ultimi due anni; per il resto alvo irregolare. Un lieve dolore addominale precedeva l’evacuazione e cessava con questa. La diarrea era stata attribuita a peggioramento di sindrome del colon irritabile della quale la paziente aveva sofferto fin dall’infanzia ed era stata trattata con probiotici e loperamide senza beneficio definitivo. Crisi di calore e lieve rossore cutaneo, non in rapporto con la ripresa della diarrea. Grave ipotiroidismo attribuito a malattia di Hashimoto, non adeguatamente corretto dalla terapia sostitutiva. Sospetto clinico di sindrome da carcinoide.

3. Donna di 47 anni. Indagini diagnostiche di laboratorio. Acido 5-0H-indolacetico urinario: 3,21 mg/24 ore (v.n. 2-10) Gastrinemia 1036 pg/ml (v.n. 0-90) Cromogranina A 472 ng/ml (v.n. 20-150) TSH 15 mU/l (v.n. 0,35-4,5) FT4 6,3 pg/ml (v.n. 6,1-16,7) Anticorpi anti-TG 40 UI/ml (v.n. 0-275) Anticorpi anti-perossidasi tiroidea > 400 UI/ml (v.n. 0-20) Cortisolemia 6,7 mcg/dl (v.n. 5,5-25) Sideremia 40 microg/dl (v.n. 35-150) Transferrina 354 (v.n. 252-459) Ferritina 6 ng/ml (v.n. 10-150) Emoglobina 12,9 g/dl (v.n. 12-16) VG 78,9 fl (v.n. 80-99) Contenuto emoglobinico 26 pg (26-36) Colesterolo totale 157 mg/dl (v.n. 140-250)

4. Donna di 47 anni.Indagini diagnostiche strumentali. Octrescan negativo. Gastroscopia: atrofia lieve della mucosa del bulbo e della seconda porzione duodenale. Pancolonscopia: non lesioni. Esame radiologico del tenue frazionato: non lesioni. Esame ecografico dell’addome: non alterazioni rilevanti.

5. C.V., donna di 47 anni Esami da noi aggiunti: vitamina B12: 51 pg/ml (v.n. 170-860) folati: 25 ng/ml (v.n. 3-16) breath test all’idrogeno con glucosio: positivo Diagnosi: diarrea cronica da contaminazione batterica dell’intestino tenue in portatrice di grave ipotiroidismo da tiroidite cronica autoimmune e gastrite cronica atrofica di tipo A associata ad anemia da carenza di ferro e vitamina B12.

6. C.V, donna di 47 anni Terapia: Rifaximina per 3 settimane e quindi a cicli di una settimana al mese l-tiroxina a dosi progressivamente crescenti fino a stabilizzare il TSH tra 1 e 3 mU/l e quindi terapia a lungo termine con controllo semestrale del TSH cianocobalamina 1000 mcg im alla settimana per 8 settimane e quindi ogni mese indefinitamente sodio ferrigluconato per via e.v. a cicli secondo necessità Tentativo si sospensione dell’antibiotico dopo 6 mesi dalla correzione completa dell’ipotiroidismo

7. IPOTIROIDISMO: ALTERAZIONI DELLA MOTILITA’ GASTROENTERICA Ritardo di transito Megacolon gastrointestinale mixedematoso I I stipsi cronica I sindrome da pseudoostruzione

8. RIDOTTA MOTILITA’ ACLORIDRIA INTESTINALE (gastrite atrofica A) I I I I PROLIFERAZIONE BATTERICA NELL’INTESTINO TENUE I I DIARREA CON STEATORREA

9. PROLIFERAZIONE BATTERICA NELL’INTESTINO TENUE: CONDIZIONI FAVORENTI STASI A LIVELLO INTESTINALE Restringimenti del lume Diverticolosi dell’intestino tenue Interventi chirurgici (anastomosi tipo Billroth II o entero-enteriche termino-laterali, by-pass digiuno-ileale) Disordini motori dell’intestino tenue (sclerodermia, pseudoostruzione intestinale idiopatica, neuropatia autonomica diabetica, mixedema)

10. ALTERATA CONNESSIONE TRA INTESTINO PROSSIMALE E DISTALE: fistole gastrocoliche e gastrodigiunocoliche resezione della valvola ileociecale ACLORIDRIA: gastrite cronica atrofica di tipo A farmaci inibitori della secrezione acida interventi chirurgici sullo stomaco IMMUNODEFICIENZA: immunodeficienze primitive AIDS malnutrizione ETA’ SENILE

11. PROLIFERAZIONE BATTERICA NEL TENUE: PATOGENESI AZIONE DEI BATTERI SULLE SOSTANZE ENDOLUMINALI Deconiugazione degli acidi biliari Malassorbimento di grassi e vitamine liposolubili Alterato metabolismo ed assorbimento della B12 Alterato metabolismo dei carboidrati Meteorismo, diarrea osmotica LESIONE DELLA MUCOSA Ridotta attività di enzimi dell’orletto a spazzola (lattasi, enterochinasi, peptidasi) Ridotto assorbimento dei prodotti della digestione Ipoproteinemia Steatorrea

12. PROLIFERAZIONE BATTERICA NEL TENUE: MANIFESTAZIONI CLINICHE DIARREA STEATORREA ANEMIA MACROCITICA Malnutrizione Dolore addominale Tetania Osteomalacia Danno epatico Neuropatia periferica

13. PROLIFERAZIONE BATTERICA NEL TENUE: DIAGNOSI Coltura del secreto intestinale aspirato Breath test con acido glicocolico-C14 Breath test all’idrogeno (glucosio,lattulosio) Risposta al trattamento antibiotico

14. PROLIFERAZIONE BATTERICA NEL TENUE: TERAPIA Trattamento antibiotico Supplemento di nutrienti: aumentato apporto calorico correzione dei deficit (vitamina B12 e altri) Correzione della stasi intestinale: intervento chirurgico farmaci procinetici

15. ASSOCIATION BETWEEN AUTOIMMUNE THYROID DISEASE AND VARIOUS OTHER AUTOIMMUNE DISEASES “THYROGASTRIC AUTOIMMUNITY OR DISEASE” Markson JL and Moore JM, BMJ, 1962 Doniach D et al, BMJ, 1963 Singer W and Sahey B, BMJ, 1966 Cruchaud A and Juditz E, Clin Exp Immunol, 1968

16. GASTRITE ATROFICA AUTOIMMUNE denominata anche - gastrite cronica atrofica di tipo A - gastrite atrofica del corpo dello stomaco - anemia perniciosa

17. GASTRITE ATROFICA AUTOIMMUNE Atrofia della mucosa del corpo e del fondo, con metaplasia intestinale. Risparmio dell’antro, dove a causa dell’ipo-acloridria si ha un’iperplasia delle cellule endocrine G. Iperplasia delle cellule endocrine ECL del corpo e del fondo secondaria all’ipergastrinemia.

18. GASTRITE CRONICA ATROFICA AUTOIMMUNE • presenza di anticorpi anti-cellule parietali • presenza di anticorpi anti-fattore intrinseco • acloridria o marcata ipocloridria • ridotto pepsinogeno 1 in circolo • netta ipergastrinemia - moderato aumento della cromogranina A in circolo

19. GASTRITE ATROFICA AUTOIMMUNE Asintomatica nella metà dei casi. Dispepsia da ritardato svuotamento gastrico e/o da reflusso gastroesofageo nella metà dei casi. Frequente presenza di anemia microcitica, normocitica o macrocitica. Aumentata incidenza di tumori dello stomaco e del colon.

21. Prevalence of anemia in patients with autoimmune thyroid disease (AITD) with or without atrophic body gastritis (ABG) Modified from Centanni M et al, Arch Intern Med, 1999. Number of % patients Total 27/62 43 AITD without ABG 9/40 22 AITD and ABG 18/22 82 “The presence od anemia may represent the only clinical sign of undiagnosed ABG”

22. High Prevalence of Atrophic Body Gastritis in Patients with Unexplained Microcytic and Macrocytic Anemia Marignani M. et al, Am J Gastroenterol, 1999;94:766-772. In 19,5% of patients with microcytic anemia and in 37,5% of patients with macrocytic anemia atrophic body gastritis was demonstrated. “The presence of this disease can be easily assessed by a simple screening procedure based on the assay of fasting gastrin levels”

24. The Risk of Gastric Carcinoma and Carcinoid Tumors in Patients with Pernicious Anaemia. A Prospective Follow-Up Study. Kokkola et al, Scand J Gastroenterol, 1998 Rapportato ad un follow-up di 20 anni • carcinoide gastrico nel 33% dei casi - aumento di 5 volte del rischio di carcinoma gastrico

25. S.T, donna di 45 anni Inviata dal Medico di base al Gastroenterologo per diarrea cronica associata a dimagrimento. Alvo tendenzialmente diarroico e meteorico fin dall’età infantile, attribuito a colon irritabile. Mestruazioni irregolari fin dal menarca, particolarmente ritardate nell’ultimo anno, con amenorrea dal giugno 2005. Non ha avuto figli. Ha sempre sofferto di microcitemia da carenza di ferro, trattata con scarso successo con vari farmaci per via orale. Svolge senza fatica la sua attività lavorativa e non ha disturbi psichici. Non assume farmaci gastrolesivi.

26. S.T., donna di 45 anni Da 6 mesi la paziente ha notato una maggiore difficoltà a digerire, con pesantezza, senso di ripienezza epigastrica e gonfiore addominale soprattutto dopo i pasti, oltre a rigurgiti acidi. Si sono manifestati anche un aggravamento della diarrea ed un calo ponderale di 5 kg (da 45 a 40 kg), quasi tutto nei primi due mesi, attribuiti alla perdita di un congiunto. Un calo ponderale simile si era già verificato 3 anni prima, in analoga situazione. Sono presenti mediamente 3 scariche di feci poltacee al giorno, chiare e forse un po’ lucenti, precedute da dolore, non molto abbondanti, senza sangue o muco apprezzabili, mai scure. La sindrome dispeptica (in particolare i rigurgiti acidi ed il gonfiore addominale) si è attenuata con esomeprazolo, ma è rimasto un senso di “contrazione della parete addominale”.

27. S.T., donna di 45 anni Dati di laboratorio: anemia microcitica ipocromica, non trombocitosi ferro e ferritina nettamente ridotti, transferrina al limite massimo della norma albuminemia lievemente ridotta calcemia lievemente ridotta vitamina B12 e folati nella metà inferiore del range della normalità tripsinogeno: normale anticorpi anti-perossidasi tiroidea molto elevati TSH lievemente aumentato, FT3 e FT4 normali test di flogosi normali Densitometria scheletrica: osteoporosi

28. S.T., donna di 45 anni Ulteriori accertamenti diagnostici: anticorpi anti-transglutaminasi positivi esame endoscopico con biopsia intestinale: esame istologico indicativo di malattia celiaca anticorpi anti-insula, anti-nucleo, anti-surrene, anti-cellule parietali, gastrinemia, cortisolemia, ACTH, fattore reumatoide nella norma Terapia: eliminazione di tutti i cibi contenenti grano, orzo e segale; calcio e vitamina D, l-tiroxina.

29. Prevalenza di tireopatie autoimmuni in pazienti con morbo celiaco 920 pazienti in 9 studi pubblicati dal 1988 al 2001 numero % Totale malattie autoimmuni tiroidee238 25,9 Ipotiroidismo (clinico + subclinico) 28 3,0 Ipertiroidismo (clinico + subclinico) 68 7,4 Solo anticorpi anti-tiroide 142 15,5 ________________________________________ Determinare: anticorpi anti-antigeni tiroidei e TSH

30. PREVALENZA DI ALTRE MALATTIE AUTOIMMUNI IN PAZIENTI CON MORBO CELIACO Diabete di tipo 1 7,4% Anticorpi anti-cellule insulari 0-4,5% Anticorpi anti-insulina 2,5-20% Anticorpi anti-GAD 23% Morbo di Addison 0% Anticorpi anti-surrene 4% _______________________________________ Determinare tali anticorpi + cortisolemia e ACTH

31. PREVALENZA DEL MORBO CELIACO IN PAZIENTI CON ENDOCRINOPATIE AUTOIMMUNI % Tireopatie autoimmuni (1214 pazienti) 0-4,8 Diabete mellito di tipo 1 (17698 pazienti) 0-7,7 Morbo di Addison (221 pazienti) 6-11,4

32. MANIFESTAZIONI CLINICHE CHE SUGGERISCONO L’ASSOCIAZIONE DEL MORBO CELIACO IN PAZIENTI CON ENDOCRINOPATIE AUTOIMMUNI Diarrea, perdita di peso inspiegabile, episodi di grave ipoglicemia in pazienti con diabete di tipo 1 (generalmente queste manifestazioni cliniche vengono imputate ad enteropatia diabetica o ad inadeguato controllo glicemico). Eccessiva richiesta di l-tiroxina nell’ipotiroideo. Osteomalacia, osteoporosi, difetto di vitamina D e di calcio, iperparatiroidismo secondario. Anemia sideropenica.

33. APPLICAZIONI PRATICHE Nei pazienti con endocrinopatie autoimmuni valutare regolarmente l’esame emocromocitometrico per ricercare la presenza di • anemia microcitica, megaloblastica, normocitica • ipocromia e microcitosi oppure macrocitosi dei globuli rossi in assenza di anemia. Determinare ferritinemia in presenza di microcitosi e vitamina B12 sierica in presenza di macrocitosi. Se la ferritina è bassa determinare gastrinemia ed anticorporpi anti-transglutaminasi. Se la vitamina B12 è bassa determinare gastrinemia.

34. APPLICAZIONI PRATICHE Determinare gastrinemia ed anticorpi anti-transglutaminasi nei pazienti con tireopatia autoimmune al momento della diagnosi, per ricercare l’associazione di una gastrite atrofica autoimmune o di una malattia celiaca. In mancanza di alterazioni di questi esami, ripetere la determinazione ogni 5 anni. Nei pazienti con associate malattie autoimmuni gastroenterologiche eseguire le indagini diagnostiche indicate per la prevenzione delle malattie non neoplastiche e neoplastiche che si presentano frequentemente nei portatori di queste malattie.

35. CLASSIFICAZIONE DELLE SINDROMI POLIGHIANDOLARI AUTOIMMUNI (Neufeld e Blizzard, 1980) • Tipo 1 • Candidiasi cronica • Ipoparatiroidismo (presenza di almeno 2 delle 3 componenti) • Morbo di Addison autoimmune • Tipo 2 • Morbo di Addison autoimmune (componente obbligatoria) • Tireopatia autoimmune e/o • Diabete mellito di tipo 1 • Tipo 3 • Tireopatia autoimmune + altre malattie autoimmuni • (escluso morbo di Addison, ipoparatiroidismo, candidiasi cronica) • Tipo 4 • Due o più malattie autoimmuni organospecifiche che non rientrano nei tipi 1, 2 o 3.

36. SINDROME POLIGHIANDOLARE AUTOIMMUNE DI TIPO 3 (da Betterle e Zanchetta, 2003, modificata) Tireopatia autoimmune associata a malattie endocrine (tipo 3A): diabete mellito di tipo 1 insufficienza ovarica precoce ipofisite linfocitaria, neuroipofisite malattie gastroenterologiche (tipo 3B): gastrite cronica atrofica di tipo A con o senza anemia perniciosa malattia celiaca epatite autoimmune cirrosi biliare primitiva, colangite sclerosante malattie di cute, sistema emopoietico, sistema nervoso (tipo 3C): vitiligine, alopecia trombocitemia autoimmune, anemia emolitica autoimmune sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi miastenia gravis, sclerosi multipla malattie del collageno, vasculite (tipo 3D): LES, connettivite mista artrite reumatoide, artrite reattiva sclerodermia, sindrome di Sjogren vasculite

37. SINDROMI POLIGHIANDOLARI AUTOIMMUNI IPOTESI PATOGENETICA (Tadmor, Lancet, 1992) Antigeni comuni di organi derivati da uno stesso strato germinativo embrionale (ectodermico, entodermico, mesodermico) potrebbero fungere da bersaglio e spiegare il coinvolgimento di più organi.

38. FATTORI EZIOPATOGENETICI ENDOGENI ESOGENI sesso, età, razza, dieta, infezioni, stato ormonale, stress, farmaci, gravidanza tossine, fumo I I MALATTIA AUTOIMMUNE I GENETICI HLA e altri

39. Thyrogastric disease: the tip of an iceberg ? (Doniach e Irvine, anni 1960-1970) ___________________________________ Autoimmune polyglandular syndrome type 2: the tip of an iceberg? (Review) Betterle et al, Clin Exp Immunol, 2004 “Clinically overt disorders are considered only the tip ot the autoimmune iceberg, since latent forms are much more frequent”

40. CASO DI PROBABILE POLMONITE DA MICOBATTERI NON TUBERCOLARI IN PAZIENTE CON FATTORI DI RISCHIO PER TUBERCOLOSI POLMONARE, EMOFTOE E SOSPETTO DI NEOPLASIA

41. Uomo di 66 anni Anamnesi familiare. Padre curato in ambiente specialistico per malattia tubercolare polmonare. Soggetto longilineo magro con tendenza al pectus excavatum. All’età di 20 anni pleurite sinistra. 1990. Tosse insistente associata a febbricola in fumatore di poche sigarette al giorno. Reperto obiettivo e radiologico di enfisema polmonare e di esiti di precedente pleurite sinistra. Aumento di VES, fibrinogeno, proteina C reattiva. Ipogammaglobulinemia. Cutireazione alla tubercolina negativa. Breve ciclo di terapia antibiotica e fluidificante bronchiale. Frequente presenza di tosse stizzosa senza espettorazione negli anni successivi. 1994. RX torace: reperto compatibile con enfisema polmonare 2000 (gennaio). Episodio di emoftoe dopo ripetuti colpi di tosse, ad origine dalle vie aeree inferiori secondo il Medico di famiglia.

42. ORIENTANO A TUBERCOLOSI POSTPRIMARIA Condizioni di rischio: immunodeficienze primitive e iatrogene, AIDS, neoplasie, insufficienza renale cronica, diabete mellito di tipo 1, etilismo, gastrectomia, casi di tbc nell’ambiente familiare e lavorativo, ecc. Febbricola, sudorazione notturna Dimagrimento, astenia Tosse scarsamente produttiva, emoftoe Esame radiologico del torace Aumento degli indici di flogosi Intradermoreazione alla tubercolina

43. INTRADERMOREAZIONE ALLA TUBERCOLINA (test di ipersensibilità di tipo ritardato) Attenzione alla modalità di esecuzione (no test PPD a puntura multipla) e di lettura (sola area infiltrata > 10 mm, 5-10 mm in soggetti a rischio per esposizione, RX, immunodepress Bassa sensibilità e specificità per la diagnosi: 1) non significa malattia in atto 2) influenzata da malattie o terapie immunodep 3) negativa nella tubercolosi miliare 4) positiva in soggetti precedentemente vaccinati con BCG o con infezione MOTT

44. COSA SI DOVEVA FARE NEL PAZIENTE CON EMOFTOE ASSOCIATA A SEGNI DI PATOLOGIA POLMONARE NON NEOPLASTICA ALL’ESAME RADIOLOGICO STANDARD DEL TORACE ? TC DEL TORACE AD ALTA RISOLUZIONE • indirizzo diagnostico 2) insufficiente indirizzo diagnostico eventuali ulteriori esami mirati broncoscopia

45. CAUSE PRINCIPALI DI EMOFTOE Malattie delle vie respiratorie e del parenchima polmonare bronchite cronica tumori polmonari tubercolosi bronchiectasie polmonite ascesso polmonare Cause primariamente vascolari stenosi mitralica insufficienza ventricolare sinistra embolia polmonare Alterata coagulazione terapia anticoagulante o trombolitica malattie emocoagulative Criptogenetica (30%)

46. Emoftoe ad origine dalle vie aeree inferiori ? Con escreato mucopurulento o purulento Con escreato ad odore putrido Riacutizzazione di una bronchite cronica Associata a brividi e febbre elevata Con espettorazione cronica abbondante favorita da una determinata postura Associata a dispnea acuta e dolore toracico Sintomi e segni di insufficienza cardiaca e di stenosi mitralica

47. Uomo di 66 anni. Anno 2001 Gennaio. Esame radiologico del torace e successiva TC: nodulo mediopolmonare destro con aspetti radiologici sospetti per neoplasia, nodulo polmonare basilare sinistro in continuità con ispessimento pleurico. Impossibile la raccolta del materiale per l’esame batteriologico dell’espettorato. Febbraio. Broncoscopia con lavaggio broncoalveolare negativo per cellule neoplastiche e micobatteri all’esame microscopico diretto. Agoaspirato TC-guidato del nodulo polmonare sinistro negativo per neoplasia. Successivo referto di esame colturale negativo. Intradermoreazione secondo Mantoux negativa. PET: dubbio per lesione neoplastica nel campo mediopolmonare di destra, ma minore captazione anche a sinistra. Da gennaio ad aprile progressivo incremento di VES, fibrinogeno, PCR e Ca 19/9, con negatività degli altri marcatori di neoplasia. Assenza di febbre. Peso corporeo invariato. Prove ventilatorie: deficit di tipo restrittivo di discreta entità.

48. 20-04-01. TC torace: aspetti patologici di tipo verosimilmente interstiziale in corrispondenza di entrambi i campi polmonari, con aspetti nodulari nel loro contesto. 24-04.01. Intervento chirurgico con aspetto di “polmonite neoplastiforme”. Esame estemporaneo sui due noduli del diametro di 1 cm, uno brunastro nella lingula e uno biancastro alla base polmonare di sinistra: polmonite con aspetti di organizzazione. Esame istologico definitivo: si conferma la diagnosi di processo flogistico a tipo “polmonite neoplastiforme”, prevalentemente in fase acuta essudativa nel nodulo della lingula e con diffusi aspetti di organizzazione nel nodulo del lobo inferiore; negativa la ricerca di bacilli alcol-acido resistenti, pneumocisti carinii ed altri microrganismi. 17-05-01. Consulenza pneumologica: patologia infiammatoria cronica; in attesa degli esami colturali per ricerca del BK e micobatteri atipici, importanti in considerazione dell’abitus del paziente, si consiglia trattamento con chinolonici. 30-06-01. Isolamento di un MOTT (M. kansasii) sensibile ad etambutolo, rifampicina, isoniazide e streptomicina. Inizio di terapia mirata sulla scorta dell’antibiogramma.

49. Criteri per la diagnosi di infezione polmonare da MOTT nel paziente Clinici: sintomi compatibili (tosse cronica, febbre lieve, malessere generale, emoftoe) peggioramento di una malattia polmonare preesistente esclusione di altre malattie Radiologici: nodulazioni multiple isolate nella lingula e nel lobo medio di destra successiva dimostrazione di bronchioloectasie Batteriologici: un esame colturale positivo per M. kansasii su lavaggio bronchiale

50. Malattia polmonare da M. kansasii Ubiquitaria Seconda causa di infezione da MOTT in molti stati degli USA Età media di insorgenza: 60 anni BPCO come fattore predisponente Andamento ricorrente per vari anni (infezione cronica più che riattivazioni) Fonte di infezione: acqua ?