UNIVERSITÁ DEGLI STUDI “MAGNA GRÆCIA” DI CATANZARO SPECIALIZZAZIONE in FARMACIA OSPEDALIERA

1. UNIVERSITÁ DEGLI STUDI “MAGNA GRÆCIA” DI CATANZARO SPECIALIZZAZIONE in FARMACIA OSPEDALIERA “Macrolidi” Dott. ssa CristinaMonopoli Chiar.mo Prof. Stefano Alcaro ANNO ACCADEMICO 2004/2005

2. CLASSIFICAZIONEMacrolidi a 14 atomi:eritromicinaclaritromicina oleandomicina roxitromicina (Gale E.F. et al., 1981)

3. Macrolidi a 15 atomi:Azitromicina Macrolidi a 16 atomi: • Spiramicina • Rokitamicina • Josamicina • Miocamicina • Midecamicina • Rosaramicina • Tilosina • Carbomicina A • Migliore stabilità in ambiente acido • Migliore penetrazione tissutale • Più ampio spettro d’azione

4. Sali ed Esteri dell’eritromicinaSali al gruppo dimetilaminico della desossamina Eritromicina stearato (usata per via orale e topica) Eritromicinalattobionato (per via parenterale)

5. Sali ed Esteri dell’eritromicinaEsteri al gruppo 2’OH della desossamina eritromicina estolato (o propionato) eritromicina etilsuccinato

6. Meccanismo d’azione (Odom O.W. et al.,1991)

7. SAR: Studi cristallografici – Drug Targeting Struttura cristallina della carbomicina A legata alla subunità ribosomiale 50S di Haloarcula marismortui

8. SAR: Studi cristallografici – Drug Targeting (Kirillov S. et al., 1997)

9. SAR: confronto dell’interazione di diversi macrolidi con il ribosoma Sito transferasico (Hansen J.L. et al., 2002)

10. SAR: confronto dell’interazione di diversi macrolidi con il ribosoma Gli anelli lattonici dei M. a 14 atomi si legano ai ribosomi in una conformazione “piegata dentro”, a più alta energia, perpendicolare al piano osservato per i M. a 15 e 16 atomi con conformazione “piegata fuori” a bassa energia. conformazione a sedia perp. al piano dell’anello lattonico. Conformazione a barca nei M. a 14 atomi Conformazione a sedia nei M. a 15 atomi (Hansen J.L. et al., 2002)

11. Interazioni macrolide-ribosoma Legame H (O2-N1) Rami saccaridici: interazioni idrofobe Lato idrofobico: zona idrofoba del tunnel di uscita dei peptidi creando legami Van der Waals Lato idrofilo verso la soluzione (Hansen J.L. et al., 2002)

12. Meccanismi di resistenza batterica • Riduzione permeabilità batterica (sito intracellulare) • Inattivazione enzimatica (idrolisi esterasica) • Modificazione del bersaglio

13. Resistenza batterica: modificazioni del bersaglio • Sostituzione di A2099 con G2099 (Haloarcula marismortui): resistenza all’eritromicina, non alla carbomicina. • Metilazione N6 di A2099 (E. Coli): interferenza sterica con il micaminosio. • Mutazione di A2103 in G2103: resistenza M. 16 atomi non M. 14-15 atomi per legame carbinolaminico. (Lucier T.S. et al., 1995) (Garza-Ramos G. et al., 2001)

14. Legame carbinolaminico (Cristallografia a raggi X) legame covalente che si forma tra A2103 e M. a 16 atomi che hanno un sostituente aldeidico sul C6 dell’anello lattonico. Modificazioni di questo gruppo incrementano la MIC. (Kirst H.A. et al., 1988) (Hansen J.L. et al., 2002)

15. Conclusioni I macrolidi costituiscono una famiglia di antibiotici molto utilizzati per diversi motivi: • ampio spettro d’azione che si adatta bene a varie infezioni batteriche delle vie respiratorie; • buona diffusione ed elevata concentrazione intracellulare per il trattamento delle infezioni sostenute da germi intracellulari; • rispetto della flora batterica intestinale; • buona tollerabilità: consigliati in alternativa alla penicillina, ai pazienti allergici, per la prevenzione dell’endocardite batterica (Goodman & Gilman, 1997); • semplice posologia, soprattutto per i nuovi macrolidi con lunga emivita che permettono la monosomministrazione giornaliera. Importante problema è la crescente resistenza batterica che ne limita l’impiego clinico.

16. Ketolidi L’anello macrolattonico a 14 atomi presenta: in pos. 3 un gruppo chetonico al posto del cladinosio; in pos. 5 la desossamina; in pos. 6 un gruppo metossilico; in 11-12 un ponte carbaminico a cui è legata un’estensione alchil-arilica (Takashi Nomura et al., 2005). Telitromicina • ottima stabilità in ambiente acido-gastrico; • buona attività sui cocchi gram-positivi resistenti agli attuali macrolidi e su anaerobi gram-positivi e gram-negativi; • minore incidenza di effetti indesiderati.

17. Grazie!