Методология краткой оценки и выбор лекарственных препаратов в медицинской организации

1. Методология краткой оценки и выбор лекарственных препаратов в медицинской организации Борисенко О.В. Исполнительный директор МОО «Общество фармакоэкономических исследований» V конгресс «Клиническая фармакология и рациональная фармакотерапия» Санкт-Петербург, 13 октября 2010 года

2. Старение населения Ожидания пациентов Профессиональные ожидания Новые знания и технологии Исследования Промышленность Увеличение потребностей и спросана здравоохранение Gray (1997)

3. Важной особенностью современных систем здравоохранения является децентрализация принятия решений • В этих условиях возрастает ответственность за принятие решений • Принятие решений сталкивается с методическими трудностями, наличием ресурсов

4. Некоторые подходы к оценке и выбору медицинских технологий на уровне больницы • Краткая оценка МТ • Клинико-экономический (АВС-, VEN-, частотный) анализ • Сравнительное исследование дженериков или биоаналогов • Сопоставление используемых технологий и заболеваемости • Мониторинг нежелательных побочных реакций и случаев неэффективности

5. Оценка медицинских технологий - определение • «Задачей оценки медицинских технологий является информирование лиц, определяющих политику в здравоохранении, используя лучшие научные доказательства медицинских, социальных, экономических и этических вложений в здравоохранение». Jonsson E, Banta HD, Henshall C, Sampietro-Colom L. Summary report of the ECHTA/ECAHI project. International Journal of Technology Assessment in Health Care 2002; 18:218–37.

6. Почему оценка медицинских технологий не только обзор литературы? • Оценка медицинских технологий не только обобщает доказательства эффективности и безопасности, а рассматривает возможные последствия использования технологии, применимость методов, этические аспекты использования • Может давать рекомендации. • Основная целевая аудитория – лица, принимающие решения

7. Правило квадрата принятия решения Информационное пространство Информационное поле- релевантная информация С О Ц И У М Н А У К А Информационная грань Лица принимающие решение Грань анализа и моделирования Грань неспецифи- ческих воздействий Грань субъект-объектных отношений Объект воздействия принятого решения

8. Как «защитить» научное решение? ФОРМАЛИЗАЦИЯ обобщений научных данных об эффективности и безопасности препарата – единственное решение от специалистов с конфликтом интересов или низкой квалификацией.

9. Влияние ОМТ на принятие решений • Прямое – непосредственное влияние на принятие решения • Концептуальное – при обсуждении перспектив принятия решения • Символичное – для аргументации уже принятых решений

10. Оценка медицинских технологий в мире (с использованием данных отчета Европейской сети по ОМТ «Построение структуры по оценке медицинских технологий», 2008)

11. ОМТ в Европе

12. Уровни организации структур по ОМТ • Международный • Национальный • Межрегиональный • Региональный • Медицинской организации

13. Уровни организации структур по ОМТ в мире

14. Краткие оценки медицинских технологий • Важны для принятия решений в условиях ограниченных ресурсов, децентрализации принятия решений • Методология – разработана и апробирована в Ставропольской краевой больнице в 2006 году • Накоплен значительный международный опыт

15. Методология составления обзоров по эффективности ЛС • МНН, фармакотерапевтическая группа, показания для применения из Госреестра ЛС. • Наличие препарата в Перечне ЖНВЛС, Перечне ЖНЛС Формулярного комитета РАМН. • Систематические обзоры в Medline, клинические практические руководства и другая информация в TRIP Database. • В случае отсутствия – рандомизированные контролируемые испытания в Medline.

16. Критическая оценка медицинских публикаций при проведении краткой оценки медицинских технологий

17. Ключевые вопросы • Мощность исследования • Рандомизация и сокрытие назначения • Маскировка • Учет выбывших пациентов • Комплаентность пациентов • Вид анализа данных • Анализировавшиеся результаты (исходы) • Анализ нежелательных побочных реакций • Отклонение от протокола исследования • Статистический анализ • Спонсирование

18. Конечные точки • Твердые точки – состояния из которых не возможен выход (смерть, приобретенные годы жизни) • Мягкие точки – заболевания или состояния, которые не претерпевают обратного развития (инфаркт, инсульт, тромбоэмболия легочных артерий, ампутация, ХПН)

19. Суррогатные точки • Суррогатные точки – непосредственные клинические эффекты (частота дыхания или уровень АД),биохимические показатели (уровень холестерина, динамика уровня креатинина), число периодов с положительным эффектов (число дней без приступов), качество жизни больных • «Биомаркер, который заменяет клиническую конечную точку» (NIH) • Используются в тех случаях, когда вероятность жестких точек в исследовании мала • Должна быть доказана связь между суррогатной точкой и клинически значимым исходом

20. Пример связи суррогатных точек и клинически значимых результатов • Повышение уровня гликированного гемоглобина на 1% увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений при сахарном диабете (относительный риск 1,18, 95% ДИ 1,10-1,26)* * Rev Diabet Stud. 2008 Fall; 5(3): 128–135.

21. Пример связи суррогатных точек и клинически значимых результатов (2) Basic Epidemiology. R.bonita, R. Beaglehole, T.Kjellstrom. 2nd Edition. WHO, 2006

22. Комбинированные точки • Комбинированные точки – комбинация конечных и (или) суррогатных точек (например, сумма числа инфарктов и инсультов, или сумма числа смертей, инфарктов и инсультов) BMJ. 2005 Mar 12;330(7491):594-6.

23. Вопросы для оценки значимости комбинированных точек • Насколько все компоненты комбинированной точки равнозначны для пациента? • Насколько более или менее значимы конечные точки, встречающиеся с одинаковой частотой? • Все ли компоненты комбинированной точки имеют одинаковое влияние на снижение риска? *

24. Позиция исследования и характеристика точек оценки • Для достижения твердых точек необходимо более длительное наблюдение, могут наступать нечасто – но это основные важнейшие результаты для оценки • Суррогатные точки – просто выявляются, наступают чаще «твердых», необходимо наличие биологического смысла их измерения, должна быть доказана связь с «твердыми» точками – второстепенные точки по значению, не обязательно свидетельствуют об эффекте • Например, нитроглицерин может снижать боли при инфаркте миокарда (суррогатная точка), но не влиять на смертность (твердая точка)

25. Конфликт интересов • Большинство исследований спонсируются производителями лекарств или оборудования (в США поддержка исследований производителями выросла с 1/3 до 2/3 с 1980 по 2000 гг.) • Производители оказывают значительное влияние на содержание медицинских журналов Lexchin J, Light DW. Commercial influence and the content of medical journals. BMJ. 2006 Jun 17;332(7555):1444-7.

26. В медицинской практике мы используем накопленную структурированную и систематизированную информацию о болезнях человека и методах борьбы с ними Любое медицинское знание – следствие наблюдений за течением болезни, результатами наших вмешательств и др. Полезность наших знаний определяется тем, насколько точные наблюдения лежат в их основе

27. Что может помешать получению точных результатов? • Систематическая ошибка - неслучайное однонаправленное отклонение результатов от истинных значений, связано с дефектами дизайна, планирования исследования – с ошибкойборются с помощью построения правильного дизайнаисследования • Случайная ошибка – отклонение результата отдельного наблюдения от истинного значения, обусловленное исключительно случайностью, как правило, за счет вовлечения малого количество участников исследования (как минимум, меньше 30) – с ошибкой борются с помощью увеличения числа выборки

28. Ошибка отбора больных в исследование • Врач или исследователь, заинтересованные в «положительных» результатах отбирают в опытную группу более здоровых больных, с лучшим прогнозом, а в контрольную – менее здоровых. Задача – «улучшить» результаты исследования Профилактика:рандомизация (случайное распределение больных) и сокрытие назначения (сокрытие результатов рандомизации)

29. Ошибка измерения • Врач или исследователь, осведомленный о том, какое лечение получает пациент, более пристрастно оценивает результаты лечения (как правило – в сторону завышения эффекта изучаемого метода), уделяет больше внимания «нужным» пациентам • Пациент, осведомленный о том, какое лечение он получает (новое – продвинутое или устаревшее, новый препарат или плацебо), испытывает или не испытывает веру в лечение, которое, как известно, помогает Профилактика: «ослепление» (маскирование) всех участников исследования: больного, врача, исследователя, оценивающего результаты

30. Ошибка недоучета вмешивающихся факторов • Исследуемые группы отличаются по известным (учитываемым показателям – пол, возраст, курение, тяжесть заболевания) или неизвестным (не учитываемым показателям) – отличия между группами может приводить к искажению эффекта изучаемого метода (как в сторону завышения, так и занижения) Профилактика: адекватная рандомизация и проверка сопоставимости групп

31. Ошибка выбывания из исследования • Больные выбывают из исследования по неясным причинам. Такие выбывшие больных могут иметь положительные результаты (выздоровление), так и отрицательные результаты (смерть, инфаркт) изучаемого метода • Ведется учет причин выбывших больных – это позволяет учесть все событиями, произошедшие с ними, при анализе эффективности метода • Учет не ведется – возможно искажение эффекта изучаемого метода (например, в изучаемой группе выбыло 10 больных и все они умерли, а среди оставшихся больных смертей не отмечено; если в контрольной группе будет хотя бы 1 смерть участника – эффект изучаемого метода будет «завышен») Профилактика: анализ причин выбывания участников исследования

32. Ошибка публикации преимущественно положительных результатов • Всякая экономическая система стремится к сокрытию нежелательной информации • Если публикуются только положительные результаты исследований, а отрицательные – оставляются закрытыми, то складывает ложное впечатление об эффективности метода Профилактика: систематический поиск литературы, поиск и анализ неопубликованных исследований

33. Рандомизация - • Процесс случайного выбора людей из популяции или случайного распределения в экспериментальные группы – для профилактики систематической ошибки отбора • Для рандомизации используются: компьютерная генерация случайных чисел, распределении указаний в закрытые конверты и др. (главное обеспечить действительно случайное распределение в группы)

34. Квази-рандомизация • – распределение в группы согласно первой букве фамилии, дате поступлению в стационар и др. – неприемлемый подход из-за возможности «просчитывания» метода распределения больных в группы и манипуляций, а также для профилактики попадания генетически родственных людей в одни группы (например, с одной фамилией в небольшом городе)

35. Стратификация - способ формирования выборки, при котором вначале пациентов распределяют по подгруппам с одинаковым прогнозом, а затем рандомизируют их отдельно в каждой подгруппе

36. Ослепление (маскирование) Процедура, при которой участники исследования не знают о назначенном лечении. Значительно снижает вероятность систематической ошибки оценки результатов исследования • Простое «ослепление» – не знает пациент • Двойное «ослепление» – не знают пациент и врач • Тройное «ослепление» – не знают пациент, врач и лицо, оценивающее результаты

37. Значение рандомизации и ослепления Неадекватные «ослепление» и рандомизация вызывают превышение эффекта экспериментального метода на 41%

38. Смертность от рака молочной железы у женщин, прошедших и не прошедших скрининг с использованием маммографии Если учитывать только исследования с адекватной рандомизацией, то скрининг с маммографией неэффективен. Если учитывать только исследования с неадекватной рандомизацией, то скрининг с маммографией высоко эффективен

39. Сокрытие назначения и «ослепление» • Не одно и то же • Сокрытие назначения – процесс обеспечения сокрытия результата рандомизации – для профилактики ошибки отбора • В отличии от «ослепления» всегда возможна • Подходы: централизованное распределение, закодированные контейнеры с лекарством, закодированные конверты с назначением, компьютерная система с кодированием информации о пациентах • Подходы к «ослеплению»: одинаковая форма, вид, частота применения ЛС и др.

40. Выбор метода лечения для сравнения • Если эффективного лечения заболевания нет – предпочтительно сравнение с плацебо (или отсутствием лечения) • Если имеется какое-либо эффективное лечение заболевания – необходимо сравнение с этим лечебным воздействием • Во многих случаях – плацебо-контроль – неэтичен (когда для серьезного заболевания имеется эффективное лечение) • Например, для изучения эффективности вакцины против вируса папиломы человека необходимо сравнение с плацебо-вакциной • Но для изучения новой вакцины против коклюша необходимо сравнение с существующей вакциной

41. Позиция исследования • Позиция, с которой проводится исследование: • Общества(благо для общества в целом – снижение бремени болезни, увеличение продолжительности и качества жизни граждан, сдерживание роста затрат на лечение) • Производителя(максимизация прибыли компании, доказать, что препарат эффективней альтернатив) • Пациента(увеличение продолжительности и качества жизни, несмотря на затраты) • Исследователя(продемонстрировать эффект лечения) • Врача(выбор наиболее эффективной альтернативы, несмотря на затраты) • Чиновника(снижение затрат на лечение, выбор альтернативы, приемлемой с позиции эффективности затрат) • Страховой организации(снижение затрат на лечение при сохранении качества лечения) и др. • Позиция исследования влияет на весь дизайн исследования: выбор сравнения, выбор конечных точек и др.

42. Выбывание участников • Если большое число пациентов выбыло по неизвестным причинам, то у них можно предположить любой исход (как положительный, так и отрицательный) • В исследовании должно быть подробно отражены все причины выбывания участников (побочные эффекты, смерть, переезд, переход на другую терапию и др.) • При потере без обоснования более 35% участников риск систематической ошибки, связанной с «приверженностью» больных крайне высок

43. Комплаентность (приверженность лечению) • последовательность и точность, с которыми пациент следует рекомендованной схеме лечения, обычно это относится к медикаментозному лечению

44. По готовности и желанию пациентов принимать лечение или изменить образ жизни, они разделяются на четыре большие категории (Cramer, Spilker, 1991. Взято из: Словарь терминов ISPOR): • Не приверженные лечению: пациенты, не согласные с диагнозом и необходимостью лечения в данное время. • Частично приверженные: пациенты, согласные с диагнозом и необходимостью лечения, но не способные удовлетворительно выполнять рекомендуемые действия для достижения поставленной цели улучшения своего здоровья. • Излишне приверженные: пациенты, принимающие препарат в количестве, превышающем рекомендованное, или же излишне рьяно изменяющие характер питания, или превышающие рекомендации по физической нагрузке (такие пациенты встречаются редко). • Адекватно приверженные: пациенты, адекватно реагирующие на рекомендации в отношении своего здоровья (то есть принимают препарат в предписанном количестве, соблюдают диету и выполняют физические нагрузки с целью улучшения состояния или контроля имеющейся у них патологии).

45. Методы оценки комплаентности • Опрос пациента • Подсчет числа неиспользованных таблеток • Оценка частоты повторной выписки рецепта • Анализ мочи или крови на наличие препарата • Электронный мониторинг

46. Оценка исходов (результатов) • Оценка показателей относительного риска с 95% доверительным интервалом • Анализ per-protocol(пациенты, получившие полный курс лечения) • Анализ согласно распределению в группы(Intention-to-treat analyses)(пациенты, прекратившие курс преждевременно, некомплаентные, выбывшие пациенты, неправильное лечение, «потерянные» пациенты) • Пациенты, выбывшие в соответствии с протоколом, позволяют прогнозировать (тем самым, уменьшить) ошибку в результатах исследования

47. Различия анализа per protocol и intention-to-treat • Проспективное, рандомизированное контролируемое исследование скрининга на рак простаты с помощью определения уровня простат-специфического антигена • 182 000 мужчин, от 50 до 74 лет, в 7 европейских странах, скриринг с периодичностью 4 года, анализ проводился в группе (162 243 чел.) в возрасте 55-69 лет, комплаентность в группе скрининга – 82%, средний срок наблюдения – 8 лет • Риск смерти согласно intention-to-screen анализу: 0,80 (95% ДИ 0,65-0,98) • Риск смерти согласно per protocol анализу: 0,73 (95% ДИ 0,56-0,90) NEJM, 2009;360:1320-8.

48. Оценка длительности наблюдения (исследования) • Должна быть достаточной для достижения твердых конечных точек • Например, для изучения эффективности антибиотиков при лечении острого гайморита достаточно оценки через 2 недели после начала лечения, однако желательно – до 8 недель для оценки рецидивов • Исследования для оценки эффективности вакцины против вируса папиломы человека длились от 2 до 4 лет

49. Результаты в исследованиях представлены в специальных показателях • Относительный риск – для того, чтобы показать, насколько изучаемый метод лучше, относительно контрольного • Снижение относительного риска – для демонстрации относительной разницы между эффективностью изучаемого и контрольного методов • Снижение абсолютного риска – разница в абсолютных показателях между эффективностью изучаемого и контрольного методов • Число больных, которых необходимо лечить – для экономики – сколько необходимо лечить больных, чтобы добиться желаемого результата у 1 пациента

50. Расчет и интерпретация показателей эффективности: относительный риск ЧИЛ — частота исходов в группе лечения. ЧИЛ = А/A+B ЧИК — частота исходов в контрольной группе. ЧИК = C/C+D ОР (относительный риск)— отношение частоты изучаемого исхода среди лиц, подвергавшихся и не подвергавшихся определенному воздействию. Относительный риск показывает силу связи между воздействием и заболеванием. ОР = ЧИЛ/ЧИК или A/(A+B) : C/(C+D)