Vývoj nového léku

1. Vývoj nového lékuKlinické zkoušení, typy studiíEvidence-based farmakoterapieFarmakoepidemiologieFarmakoekonomikaFarmakoinformatika

2. Vývoj nového léku • Od objevení molekuly až k uvedení na trh • farmaceutické firmy (originální/generické), akademické instituce, výzkumné instituce • fáze vývoje léku • vyhledání / vytvoření molekuly • preklinická • klinická • registrace • uvedení na trh • postmarketingová

5. Klinické studie • čas - prospektivní x retrospektivní (NÚ, těhotenství) • otevřené x zaslepené -jednou, dvojitě • nekontrolované x kontrolované (placebo, srovnávancí terapie) • skupiny: paralelní, crossover (zkřížené) • placebo-effekt - placebo-reaktoři -30-50 % (bolest, deprese) • etické podání placeba (hypertenze, epilepsie) • randomizace = náhodné rozdělení do skupin

9. Cíle klinických studií • Účinnost, bezpečnost - non-inferiority, superiority • endpoint - sledování biomarkeru, surrogate markeru, hard end-pointu (hypolipidemika, osteoporóza) • primární a sekundární cíle • GCP - good clinical practice • GLP - good laboratory practice • informovaný souhlas • etické komise

10. Typy klinických studií • Prospektivní (RCT, open, cohort) • Retrospektivní (case-control)

11. Randomised Controlled TrialAdvantages:unbiased distribution of confounders; blinding more likely; randomisation facilitates statistical analysis. Disadvantages:expensive: time and money; volunteer bias; ethically problematic at times.

12. Crossover DesignAdvantages: all subjects serve as own controls and error variance is reduced thus reducing sample size needed; all subjects receive treatment (at least some of the time); statistical tests assumeing randomisation can be used; blinding can be maintained. Disadvantages: all subjects receive plcebo or alternative treatment at some point; washout period lengthy or unknown; cannot be used for treatments with permanent effects.

13. Cohort StudyAdvantages:ethically safe; subjects can be matched; can establish timing and directionality of events; eligibility criteria and outcome assessments can be standardised; administratively easier and cheaper than RCT. Disadvantages:controls may be difficult to identify; exposure may be linked to a hidden confounder; blinding is difficult; randomisation not present; for rare disease, large sample sizes or long follow-up necessary.

14. Case-Control StudiesAdvantages:quick and cheap; only feasible method for very rare disorders or those with long lag between exposure and outcome; fewer subjects needed than cross-sectional studies. Disadvantages:reliance on recall or records to determine exposure status; confounders; selection of control groups is difficult; potential bias: recall, selection.

15. Evidence-based pharmacotherapy= FT založená na důkazech • Použití nejvhodnější terapie pro konkrétního pacienta • názor autority x důkaz • rozhodování: • Lze najít nějaký důkaz (klinickou studii) ? • Jsou výsledky této studie validní ? • Zaslepení, randomizace, velikost souboru, délka léčby • Jsou výsledky této studie klinicky významné ? • Velikost rozdílu mezi skupinami, NNT • Jsou tyto výsledky aplikovatelné na konkrétního pacienta ?

18. Levels of evidence • 1a - systematic review z homogenních RCT • 1b - RCT s úzkými intervaly spolehlivosti • 2a - systematic review z homogenních z kohortových studií • 2b - cohort-study, špatné RCT (80% follow up) • 3a - systematic review z case-control study • 3b - case-control study • 4 - case - series • 5 - expertní stanovisko

19. Farmakoepidemiologie • Použití a účinky léčiv ve velkých populacích - jak se chová lék v praxi • klinické studie- malý počet pacientů, inclusion, exclusion - děti, staří lidé, komorbidity, těhotenství - farmakoepidemiologie • zjišťování a odhad frekvence NÚL • spontánní hlášení, kazuistiky, case-control -studies, kohortové studie, RCT • studie spotřeby léčiv - DUR - nifedipin • jednotky: balení, cena, počet receptů, DDD, DDD/1000/den

21. Nástroje farmakoepidemiologiefáze IV • DUR • Case-reports - generování signálu • Case-series - naznačení souvislosti • Cross-sectional studies - průřez 2 populacemi -srovnání • Case-control studies - stanovení relativního rizika • Cohort studies (prospektivní) - přímé měření incidence • Intervenční studie - RCT - velmi nákladné, jen jeden ukazatel - COX-2 - gastropatie • Meta-analýzy

22. Stanovení rizika • Attributable risk - 26/1000….2,6 % x 36/2000…1,8 % 2,6-1,8 = 0,8 % spojeno s expozicí léku • NNT (H) …1/AR..1/0,008 = 125 pacientů musí být léčeno • Relativní riziko (RR)….2,6%/1,8%=1,44…44% vyšší riziko při expozici léku

23. Velikost souboru • Zachycení NÚ s frekvencí 1:6000……….18.000 expozic • „pravidlo tří“ • klinické studie (1-2.000 pacientů před registrací) • ……nutnost postmarketingového sledování • fenfluramin, dexfenfluramin - používali se od 80. Let, staženy v r. 1997 - postižení srdečních chlopní, plicní hypertenze

24. Furberg, Psaty - 1995 • Furberg - metaanalýza 16 RCT s nifedipinem významné zvýšení mortality (RR=1,16) na dávce závislé (80 mg - RR=2,83) • Psaty - case-control study - 623 případů IM při antihypertenzní léčbě, 2032 kontrol 60% zvýšení rizika IM při použití CCB (neret. nifedipin) • DHP II. generace -skupinový efekt nepotvrzen ? Syst-Eur, HOT, SHEP, STOP-2, INSIGHT

25. Vývoj struktury spotřeby CCB1993-99

26. Srovnání zemí - 1997

27. Farmakoekonomika • Neustále rostoucí výdaje (stárnoucí populace, nákladnější léčebné postupy) x limitované zdroje • snaha vyjádřit cenu (cost) a prospěch z léčby (benefit) • co možná nejefektivnější využití zdrojů • CMA - cost-minimisation analysis (stejný cíl (outcome)) - terapie vředové choroby chirurgicky vs. farmakoterapií • CEA - cost-effectivness analysis (srovnatelný cíl - prodloužení života) - C-E ratio • CBA - cost-benefit analysis (různé cíle - prodloužení života x kvalita života - porovnání nákladů • CUA - cost-utility analysis - srovnání pocitu vnímání zdraví - QUALY (quality-adjusted life years) • př: atypická antipsychotika, inhibitory Ache, NSAID (nú) • přímé vs. nepřímé náklady !!!!

28. Farmakoinformatikazdroje informací o léčivech • oficiální - SUKL - SPC, příbalový leták (AISLP) • nezávislé • lékové bulletiny (FI, DTB, Prescrire) • polozávislé • lékařské časopisy (recenzní řízení, výběr témat, závislost na inzerci) • závislé • farmaceutické firmy

29. Farmakoinformatikazdroje informací o léčivech • databáze • ČR: AISLP, Remedia Compendium, Pharmindex • Micromedex, PDR, Martindale, CD info Drugs • časopisy • lékové buletiny • farmakologické • klinicko-farmakologické • farmakoterapeutické