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ACS 抗凝治疗新进展 与中国专家共识

ACS 抗凝治疗新进展 与中国专家共识. 广州市第一人民医院 刘 震 2012.09. 高手云集 佳肴纷呈 钟鸣鼎食中 加一碟酱油 仅供调味 用者自取. 急性冠状动脉综合征 (Acute Coronary Syndrom,ACS). 1 ． ST 段抬高的急性冠状动脉综合征 ST 段抬高的急性心肌梗死 (STEMI) --Q 波心梗 2 ． ST 段不抬高的急性冠状动脉综合征 ST 段不抬高的心肌梗死 (NSTEMI) -- 非 Q 波心梗 不稳定性心绞痛 (UAP) 3. 猝死 (Sudden death) ?.

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ACS 抗凝治疗新进展 与中国专家共识

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  1. ACS抗凝治疗新进展与中国专家共识 广州市第一人民医院 刘 震 2012.09

  2. 高手云集 • 佳肴纷呈 • 钟鸣鼎食中 • 加一碟酱油 • 仅供调味 • 用者自取

  3. 急性冠状动脉综合征 (Acute Coronary Syndrom,ACS) • 1．ST段抬高的急性冠状动脉综合征 • ST段抬高的急性心肌梗死(STEMI) • --Q波心梗 • 2．ST段不抬高的急性冠状动脉综合征 • ST段不抬高的心肌梗死(NSTEMI) • --非Q波心梗 • 不稳定性心绞痛(UAP) • 3. 猝死(Sudden death) ?

  4. 急性冠脉综合症 10 年进展回顾

  5. 诊断：新概念 • 急性冠脉综合症 -- 病理机制 -- 临床表现和分型 -- 危险分层 1996年正式做为专用医学诊断术语应用于临床

  6. 诊断：新方法 • 更精确的心肌损伤标记物 -- 肌红蛋白(Myoglobin, MYO) -- 肌钙蛋白(Troponin I, T) -- 原有的：CK-MB, AST, LDH • 更灵敏的炎症标记物 -- 高敏C反应旦白(HR-CRP)

  7. 新的AMI诊断标准 • ESC和ACC都同意：AMI的定义为缺血引起的任何程度的心肌坏死。随心肌坏死生物学标记物敏感性的提高，小量心肌坏死可被检测出，并被认为是AMI. • AMI的确定现已更偏重于敏感的心肌坏死标记物、特别是TNT，其他伴随标准(症状、临床表现、ECG改变)因其有较大的变异而诊断价值降低。 • 新的确诊标准有两条：症状/ECG改变，以及心肌生物标记物升高。这与WHO原来的三项指标中两项改变就能确诊有所不同。后者主要用于流行病学调查而非临床实践，因其排除了大量的Non-Q-MI病人。而新标准(在酶升高基础上诊断AMI)已经得到NST-ACS的随机研究的证实。

  8. 诊断新方法 A IVUS测量显示，冠脉造影发现的严重狭窄不是活动病变 B A B

  9. 诊断：新方法 以血管镜观察冠心病人的冠脉内膜，不稳定性斑块呈黄色，稳定性斑块为白色；急性冠脉综合症病人的罪犯血管中以黄色斑块为主

  10. 诊断：新方法 • CT三维血管重建(EBCT) Coronary AV Anatomy

  11. 治疗：新概念 • 抗栓治疗 -- 溶栓治疗 -- PCI治疗 -- 抗凝治疗 -- 抗血小板治疗 -- 稳定斑块 (早期ACEI / Statin)

  12. 治疗：新概念冠心病的预防性治疗 一级预防 二级预防 对象 已有危险因 已发生冠心 素、但尚未 病者 发生冠心病 方法 积极控制危 针对发病机 险因素 制进行治疗 目的 减少发病机 降低死亡率/ 会、延缓发 病残率、提 病时间 高生活质量

  13. 治疗：新方法 • 介入治疗 -- 支架的广泛应用 -- 药物洗脱支架 -- 远端保护装置 -- 冠状动-静支架 -- 多支血管病变 -- 左主干病变 年增长率>25% 2000年155万 2005年240万

  14. 治疗：新方法 • 冠脉搭桥术 -- 微创搭桥 -- 不停跳搭桥 -- 内乳动脉搭桥

  15. 治疗：新方法 • 药物治疗 -- 抗凝治疗 (LMWH/GP 2b/3a) -- 抗血小板药 (Plavix) -- 他汀类降脂药 -- ACEI / ARB

  16. ACS治疗方法的变迁 • 1930~40年代：AMI原因的确立 • 1950~60年代：心律失常的处理 • 1980年代： 溶栓治疗与抗凝治疗 • 1990年代： PCI作为再灌注重要手段 冠心病二级预防

  17. 急性心肌梗塞治疗的进展

  18. Evolution of ACC/AHA guidelines for ACS 1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004 • ACC/AHA • AMI • R. Gunnar 1994 AHCPR/ NHLBI* UA E.Braunwald • * 1999 • Revision Update • ACC/AHA • AMI • T. Ryan • 2002 • RevisionUpdate • ACC/AHA • UA / NSTEMI • E. Brauwald 2004 ACC/AHA STEMI Revision E. Antman • AHCPR=Agency for Health Care Poligy and Research • NHLBI=National Heart, Lung, and Blood Institute • 1996, The term Acute Coronary Syndrome was used

  19. 英美日 35-54岁男性冠心病死亡率变化趋势图 2.5 China 2.0 1.5 • 据哥伦比亚大学A.More,阜外医院顾东风，安贞医院赵东的研究(2010)： • 2010~2030年中国35~84岁人群的CVD事件年发生率将增加50% • 20年内将分别额外增加2130万例CVD事件和770万例CVD相关的死亡 据 Ford. SR等 2007 的研究 在影响工业化国家冠心病死亡率下降的诸因素中 冠心病一级和二级预防的进步占 40%~60% 治疗（尤其是ACS治疗）的进步占 30%~40% Annual deaths per 1000 years 1.0 UK 0.5 USA Japan 0 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 年份

  20. ACS, 对医生是挑战 33 30% 30 27 24 21 18 死亡率 （%） 15% 13% 15 ASSENT-4直接PCI ? 除颤 血流动力学监测  -受体阻滞剂 12 APEX-MI直接 PCI GISSI-1溶拴 n=5,852 9 卧床 休息 ↓70% ↓70% 6 3.8% 3.9% 1.2% 3 n=838 n=2,885 0 2006年 CCU之 前时代 CCU时代 1986年 2026年 再灌注时代 20年 未来20年

  21. 治疗 ACS , 我们能作什么？充分用好证明有效的治疗手段！ • Anti -ischaemic agents - Beta –blockers - nitrates - CCB • Anti –coagulants – UFH -- LMWHs – Fondaparinux – Bivalirudin • Anti- platelet agents – ASA – Clopidogrel – IIbIIIa Inhibitors • reperfusion strategy -- fibrinolytic -- Revascularisation

  22. ACS 患者：抗不抗凝，结果不一样

  23. 抗凝治疗作为ACS的基础治疗之一已成共识 PCI 指南 ESC 2008 ACC/AHA 2007 ACC/AHA 指南 UA/NSTEMI 2007 STEMI 2008 ESC 指南 NSTE-ACS 2007 ACCP VIII 指南 2008 • 抗凝治疗在ACS患者的整个治疗策略中起着基础的作用； • 有助于促进和维持冠脉再灌注 • 限制 MI进展，加强心肌恢复和降低事件再发可能 • 加强或巩固其他治疗（溶栓、介入）的疗效

  24. 我国ACS抗凝治疗现状 低分子肝素在我国ACS抗凝治疗中的应用比例已达到50% ShuZheng Lu,et al. GRACE Investigators 2005. ESC poster.

  25. 李 广 镰 核心专家团：23位：胡大一，吕树铮，陈韵岱，张抒扬，霍 勇，李小鹰，何 奔， 万 征，李 凌，韩雅玲，李广镰，杜志民，朱国英，黄德嘉，马依彤，王建安 ， 陈绍良，方唯一，郭新贵，严晓伟，李虹伟，张福春，郑 杨，于波

  26. 仅供参考：我的看法 • 不同 LMWH 大同小异、都是有效的抗凝药物 • 不同 LMWH 有不同的分子量和不同的抗Xa / IIa比值，但过分 强调这一点对临床医师并无重要意义 • 临床医师更为重视临床试验的结果，因其可以提供不同的 LMWH 在不同的患者人群中的疗效/有效剂量/用药时机/治疗时间表/可 能的不良反应/注意事项…… • 从目前的研究可以看出： 1）治疗ACS, 克赛的试验最多 / 效果最好 2）血透和VTE预防治疗, 速碧林研究最充分 / 成果最多 3）高危患者/肿瘤病人的抗凝，法安明的优势正在显现 • 临床医师的用药习惯非常重要，他们常择“熟”录用而非择优录取 • 但是，不同的病人最好还是找不同的“专家”处理更为妥当 • 只有在找不到“专家”时，退求其次才是合理的

  27. 新 /老指南对 PCI 治疗中肝素抗凝的推荐 I IIa IIb III ACC/AHA,STEMI 2004：所有接受经皮或手术血运重建的患者均应接受 UFH ESC STEMI 2003：STEMI病人PCI时应用UFH是标准治疗方法 ESC PCI 2003：对于所有进行PCI手术的NSTE-ACS患者，推荐应用 UFH治疗 C A C ACC/AHA UA/NSTEMI 2007 ： 介入治疗患者，Enoxaparin / UFH 都有很强的支持证据 ESC NSTE—ACS, 2007 ： 紧急介入患者，推荐使用UFH / Enoxaparin/bivalud； 非紧急介入的病人，UFH 和其他LMWH 与fondaparinux 的疗效/安全比较尚不清楚，故不推荐使用 A C B

  28. 《专家共识》治疗建议：使用对象/疗程 • UA/NSTEMI • 对象：除非计划24小时内行CABG，UA/NSTEMI患者无论接受保守治疗或介入治疗， LMWH可代替UFH作为辅助抗凝治疗药物 • 疗程：建议抗凝持续整个住院期间，最多8天。 • STEMI • 对象： LMWH可代替UFH用于STEMI溶栓、早期PCI和未溶栓患者的辅助抗凝治疗 • 疗程：至少48小时，建议抗凝持续整个住院期间，最多8天。

  29. 《专家共识》治疗建议：规范给药方式 给药途径 • 建议皮下注射给药，禁止肌肉内注射； • 血液透析、体外循环、负荷剂量时可通过静脉内给药途径 使用剂量 • 用药剂量按照年龄、体重、肌酐清除率调整 • 根据年龄、肾功能推荐给药剂量如下（伊诺肝素为例）： • <75岁 :起始IV. 30 mg负荷剂量；随后皮下注射 1.0 mg/kg. q12h • ≥75岁 :无负荷剂量，皮下注射 0.75 mg/kg. q12h • 肌酐清除率（CrCl ）≤ 30mL/min.无论年龄: • 无负荷剂量，皮下注射 1.0 mg/kg q 24 h

  30. ACS患者 PCI术前接受过 2 次 LMWH皮下注射 PCI术前接受过 1 次 LMWH皮下注射 PCI术前 未接受过 LMWH皮下注射 末次给药 <8小时 静脉追加 0.3mg/kg 末次给药 <8 小时 无需追加剂量 一般患者 0.5mg/kg i.v. 手术时间长的复杂患者 0.75mg/kg i.v. 末次给药 8~12小时 静脉追加0.3mg/kg 末次给药 >8小时, 按常规抗凝治疗 末次给药 >12小时 按常规抗凝治疗 《专家共识》治疗建议：介入治疗术 注意保持导管内充满造影剂，防止鞘管内血栓形成， 必要时增加抗凝药物的使用

  31. 中国专家： LMWH应用于PCI术中抗凝安全有效

  32. PCI术中抗凝剂的选择：修订的凝血模式 内源性凝血系统 （接触性血栓途径） 外源性凝血系统 （自身血栓途径） • 现在知道XII因子在自身的凝血过程中并无作用，仅仅在有异物存在时才有作用，如全血/血浆加 入白陶土作ACT / APTT测定时 • 抑制接触性血栓主要取决于对IIa因子的抑制作用 XIIa VIIa - III XIa IXa VIIIa Xa 血小板 激活 Va IIa 纤维蛋白 纤维蛋白原

  33. UFH、LMWH、Fondaparinux 抗Xa 与 抗IIa 活性 普通肝素 平均分子量15000 有相似的抗Xa与IIa活性 低分子肝素 平均分子量4500 抗Xa大于IIa活性 璜达肝癸钠 平均分子量1728 只有抗Xa活性

  34. 常用抗凝药物预防接触性血栓的能力 • 普通肝素：有较强的抗IIa活性 抑制接触性血栓的能力很强 • 低分子肝素：有较弱的抗IIa活性 抑制接触性血栓的能力较弱 • 戊糖：无抗IIa活性 抑制接触性血栓的能力极弱 • 水蛭素类：有较强抗IIa活性 抑制接触性血栓的能力很强 PCI术中√√ PCI术中√ PCI术中 X PCI术中√√

  35. 《专家共识》治疗建议：注意事项 • 不推荐普通肝素与LMWH混用，及不同低分子肝素之间交叉使用。 • 不推荐择期的非复杂PCI术后常规抗凝治疗，可立即或者24小时内停止抗凝治疗。若放置闭合装置，术后可立即拔除动脉鞘管； 否则在最后一次皮下给药6小时(静脉给药4小时)后拔除动脉鞘管 • 不推荐常规检测ACT或抗Xa因子活性，出血高危患者必要时监测抗Xa因子活性。 • LMWH出血风险：接受LMWH治疗应平衡血栓和出血的风险，可根据病情凶险程度进行停药、补液和鱼精蛋白静脉注射。患者如计划行其他手术，应于术前24小时停用低分子肝素 • 严重肾功能障碍患者（肌酐清除率<30ml/min）PCI术中如需使用LMWH抗凝，其用量应减少50%。

  36. LMWH应用禁忌症 • 对肝素及低分子肝素过敏 • 有低分子肝素诱导的血小板减少症史（以往有血小板计数明显下降） • 凝血功能障碍 • 1个月内的出血性脑卒中病史 • 有出血倾向的重要器官损伤 • 活动性出血期间

  37. 新的指南 /共识对 LMWH的建议:小结 WHO、FDA、ACCP、ACC/AHA 均提出，不同的低分子肝素应视为不同的药物，临床适应证不能互相替换 1 ACS患者无论接受溶栓、介入还是保守治疗， 应用LMWH的临床净获益大于UFH 2 为进一步提高ACS近远期预后 必须澄清抗凝治疗中概念的混淆，按照指南/共识的建议 正确、合理、规范使用LMWH 3

  38. 新的指南 /共识对 其他抗凝药物的建议 1 UFH在抗凝治疗中的地位 2 新抗凝药在ACS抗凝中的地位与展望

  39. 2007年ACC/AHA STEMI指南对UFH的推荐 • 2007年的新指南对 UFH 推荐的力度有所降低，从一枝独秀到百花齐放 • 尽管如此，它们对 UFH仍然保持了足够的重视，肯定了UFH 的抗凝疗效 • 对UFH的抗凝治疗给出了更详细的推荐/限制：抗凝时间>48小时的患者，选择非UFH抗凝治疗方案；给以负荷剂量，按aPTT调整剂量；PCI患者术中加用应考虑GP IIb/IIIa的使用：链激酶溶栓者给UFH疗效不肯定 I IIa IIb III C 接受溶栓药物再灌注治疗的患者应在48h内进行抗凝治疗 在住院期间持续抗凝，达8天（因延长UFH治疗时间可使HIT发生危险增高，如抗凝时间>48h，建议予非UFH抗凝治疗方案） 疗效确定的UFH抗凝方案: 初始治疗：静推60U/kg(最大剂量4000U)，继以12U/kg/h静滴(最大剂量1000U/h)，调整剂量控制aPTT1.5-2.0倍(约50-70秒) PCI患者的抗凝治疗方案：初始接受UFH治疗者，术中需额外静推UFH，应考虑是否接受了GP IIb/IIIa治疗。 接受链激酶再灌注治疗的患者静脉给予UFH可能是可行的 A C B

  40. LMWH优于UFH的药效学特性 生物利用度较高，>90 %，而UFH皮下注射仅30 % ，不需要定期监测抗凝强度 1.S Mousa and B Kaiser. Drugs of the Future 2004; 29(7):751-766. 2.Q Tobu, et al. Thrombosis Haemostasis 2005; 11(1):37-47. 3.Greinacher A. Haemostasis and Thrombosis, 2006,35 (1-2) :37-45. 4.Mirshahi M, Soria J, Neuhart E, et al. Haemostasis 1988; 18 Suppl. 3:Res 1992; 65: 187-91 3-15.

  41. 指南与实践 - NSTEMI -U. Stenestrand, et al. ACC,2005 30天死亡率 1年死亡率 治疗 病人数 未校正% 校正RR P 未校正% 校正RR P 14天内无PCI • 无肝素 30213 15.6 1 1 29.9 1 1 • UFH 4049 11.9 0.97 0.54 20.7 0.88 0.001 • LMWH 26619 8.7 0.72 <0.001 19.2 0.84 <0.001 14天内行PCI • 无肝素 5441 3.6 1 1 6.0 1 1 • UFH 1952 4.1 0.98 0.91 6.5 0.94 0.58 • LMWH 9819 2.2 0.66 <0.001 4.3 0.80 0.004 • 1995-2003年，瑞士72家医院收治 NSTEMI 病人61335例； • 是否接受14天内PCI术、是否应用UFH/LMWH 分组，统计30天和1年死亡率 • LMWH可改善早期PCI病人的存活率，对早期保守治疗者，两种肝素均有效

  42. 2004年 / 2007年 ACC/AHA STEMI 指南 I IIa IIb III ≤75岁、无严重肾功能不全接受溶栓治疗的患者，LMWH可作为替代UFH的可接受的辅助治疗选择。依诺肝素联合全剂量替奈普酶是≤75岁患者中应用最为广泛的研究治疗方案 对于>75岁接受溶栓治疗的患者，LMWH不可以作为替代UFH 的辅助治疗方案。 对于≤75岁但存在严重肾功能不全接受溶栓治疗的患者，LMWH不可以作为替代UFH的辅助治疗方案。 B B B 不论是STEMI, 还是NSTE-ACS 的抗凝治疗 LMWH （依诺肝素）的地位越来越高，均为 I 级推荐 其在ACS 抗凝治疗中取代 UFH 的趋势已越来越明显 因延长UFH治疗时间可使HIT发生危险增高，如抗凝时间>48h， 建议予非UFH抗凝治疗方案 依诺肝素:<75岁,初始治疗:30mg静推,15min后1.0mg/kg, 皮下.q12h；≥75岁，不予静推用药，0.75mg/kg, 皮下给药.q.12h； 无论年龄多少，肌酐清除率<30ml/min，皮下给药.1.0mg/kg/24h 在住院期间应持续给予依诺肝素维持剂量达8天。 PCI术前接受依诺肝素治疗的患者，如最后一次皮下给药<8h， 无须额外给依诺肝素，如最后一次皮下给药时间为8~12h，额外给 予依诺肝素0.3mg/kg.iv。 A A B

  43. 水蛭素（直接抗凝血酶，Bivalirudin） • 17个国家450个医疗中心13 819例中/ 高危 ACS病人 • 远期存活率/缺血事件无差别，大出血明显减少，总临床事件下降 • 减化治疗方案、降低医疗费用

  44. 对直接凝血酶抑制剂比伐卢定的推荐 I IIa IIb 2004年ACC/AHA STEMI指南 发生肝素导致的血小板减少症（HIT）的患者，可考虑用比伐卢定作为替代肝素的链激酶溶栓的辅助治疗选择。 治疗用量可参考HERO试验：0.25mg/kg静推，最初12小时内继以0.5mg/kg/h静脉输入，随后36小时，以0.25mg/kg/h静脉输入。如果在最初12小时内aPTT>75秒,应减慢输注速率. B 2007年的指南对比伐卢定的建议 PCI患者抗凝 比伐卢定可能也可以用于初始接受 UFH治疗的患者 C

  45. 磺达肝癸钠（Fondaparinux ） • 47个国家576个医疗中心， 20 078例 NSTE-ACS病人 • 随机分组治疗 6±2天 • 30天 死亡 / 心梗 / 心绞痛无区别 • 9天大出血下降近50% • 30 / 180天死亡率分别降低 11% / 17%

  46. Oasis 6: 对STEMI的大规模随机, 双盲, 优效性 双模拟研究 12,000 STEMI < 24h 症状发作 入选: ST   2 mm 胸前导联 or  1 mm 肢体导联. 允许的治疗 溶栓 (SK, TPA, TNK, RPA), 紧急PCI 或 非再灌注 (e.g. 延迟) 随机 磺达肝癸钠 2.5 mg 每日一次 对照组 安慰剂 (Stratum 1) UFH (Stratum 2) 出现上述症状后随时可以接受PCI—接受PCI时应辅助添加UFH The OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-30

  47. 磺达肝癸钠显著降低30 天 死亡/ 再梗塞事件 (主要终点) 0.16 0.14 UFH 或安慰剂 11.2% 0.12 14% RRR 9.7% 0.10 磺达肝癸钠 累积风险率 0.08 0.06 HR: 0.86 95% CI: 0.77-0.96 p=0.008 0.04 0.02 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 天 The OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-30

  48. 磺达肝癸钠进入2007年指南治疗推荐 I IIa IIb III 对行溶栓 / 保守治疗的 STEMI 患者，应在住院期间给 予磺达肝癸钠，最长达8天 对行非紧急介入治疗的 NSTE-ACS 患者，应在住院期 间给予磺达肝癸钠，最长达8天 PCI患者的抗凝治疗方案:初始接受磺达肝癸钠治疗的 患者,额外静脉给予具有抗IIa活性的抗凝药,并考虑是 否应用了GP IIb/IIIa拮抗剂 因为增加导管内血栓的发生危险,不推荐单一用磺达肝 癸钠作为支持PCI治疗的抗凝药物, B A C C 初始剂量:2.5mg静脉给药,随后予2.5mg每日一次皮下注射.应在住院期间给予磺达肝癸钠维持剂量,达8天。 但磺达肝癸钠增加导管内栓发生危险，故指南指出磺达肝癸钠不能作为 支持PCI支持治疗的抗凝药物，应额外加用具有抗IIa活性的抗凝药。

  49. 关注安全性是推荐这两种新药的主要理由

  50. ACS 治疗指南要点-- “诺曼底登陆 ” 1. 抢滩登陆，打开突破口 开通闭塞的罪犯血管 恢复冠脉灌注 2. 巩固滩头阵地，遏制反扑 防止血栓扩展 缩小损伤范围 3. 投入后续兵力、扩大战果 抗缺血 治疗并发症 防止复发

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