LES DYSPROTEINEMIES

1. LES DYSPROTEINEMIES � � Une dysprot�in�mie�est d�finie comme �tant une modification de la quantit� des prot�ines dans le sang (hypo-ou hyperprot�in�mie). Ce terme inclut �galement toute variation au niveau de la r�partition des diff�rentes prot�ines individuelles (albumine, globulines, fibrinog�ne).

2. R�alisation Pratique S�paration sur gel d�agarose et de plus en plus par �lectrophor�se capillaire Les prot�ines s�riques ( albumine et globulines): 5 ou 6 fractions Albumine ?1,?2,?1,(?2),? Variations des taux : information sur les organes qui les synth�tisent ? h�patique: albumine , ?1,?2,?1,(?2) ? par lympho B activ�s:?

3. N�cessite le dosage de la protid�mie: 65 � 80 gr dans le s�rum et majoration de 3 g dans le plasma ( fibrinog�ne + prot�ines de la coagulation)N�cessite le dosage de la protid�mie: 65 � 80 gr dans le s�rum et majoration de 3 g dans le plasma ( fibrinog�ne + prot�ines de la coagulation)

4. Modification de la fraction albumine D�doublement du pic: Bisalbumin�mie Mutation h�r�ditaire Ttt par B�ta-lactamines � forte dose (IRC) Fistule pancr�atique Absence d�albumine: Analbumin�mie cong�nitale Hypoalbumin�mie

5. Probl�mes techniques Pic anormal ? dysglobulin�mie CRP >150 mg/L Hyperfibrin�mie H�molyse

9. Le marasme est l�aboutissement d�une carence �nerg�tique et prot�ique globale �quilibr�e. Il se caract�rise par un amaigrissement et des anomalies biologiques rares et tardives. Le kwashiorkhor est la cons�quence d�une carence prot�ique pr�pond�rente et s�accompagne d�oed�mes diffus et d�une hypoalbumin�mieLe marasme est l�aboutissement d�une carence �nerg�tique et prot�ique globale �quilibr�e. Il se caract�rise par un amaigrissement et des anomalies biologiques rares et tardives. Le kwashiorkhor est la cons�quence d�une carence prot�ique pr�pond�rente et s�accompagne d�oed�mes diffus et d�une hypoalbumin�mie

14. CIRRHOSE

28. HYPERGLOBULIN�MIE: � Augmentation de l�a1globuline:�lors de processus inflammatoire aig� � Augmentation de l�a2globuline: � - Pathologie inflammatoire aig�e ���������������������������������������������������������- H�patite active s�v�re ���������������������������������������������������������- N�phrite aig�e ���������������������������������������������������������- Syndr�me n�phrotique � �Augmentation des�b globulines: � - H�patopathie aig�e ���������������������������������������������������������- Dermatose suppurative ���������������������������������������������������������- Syndr�me n�phrotique �����������������������������������������������������

29. Variations de l�?1 globuline Diminution D�sordres h�patiques D�ficit en ?1 antitrypsine Augmentation Syndrome inflammatoire(orosomuco�de) grossesse

30. Variation des ?2 globulines Augmentation Syndrome inflammatoire Syndrome n�phrotique Diminution Insuffisances h�patiques H�molyse (haptoglobine) Ent�ropathies malnutrition

31. Syndrome nephrotique Alteration de la membrane basale glomerulaire est de deux types: sans anomalie morphologique en microscopie optique=>proteinurie selective -lesion glomerulaire observe en microscopie optique =>proteinurie non selective

32. Les Complications: 1.L`hyperlipidemie -l`hypercholesterolemie . -augmentation des lipoproteines . 2.Anomalies de la coagulation Causees par: -les pertes urinaires des certaines facteurs des coagulation -la fuite urinaire de L`antithrombine III . -modification de la concentration et de l`activite de proteines C et S -la diminution de la fibrinolyse

33. Syndrome nephrotique Diagnostic positif: l`installation progressive ou explosive d`un syndrome oedemateux. la decouverte d`une proteinurie abondante lors d`un examen systematique (service militaire, medecine du travail, medecine scolaire) Les oedemes: -mous, blancs, prennent le godet,predominent dans les teritoires declives(chevilles, jambes en position debout, lombes chez un sujet en decubitus dorsal -Epanchement des sereuses=>anasarque

34. Syndrome nephrotique Examens biologiques dans le sang: -Hypoprotidemie associee a une hypoalbuminemie <30g/dl Electrophorese des proteines serique: -elevation de alfa 2 globulines, des beta globulines et du fibrinogene -diminution des gammaglobulines -L`hyperlipidemie est frequente -Hypocalcemie:par diminution de la fraction liee du calcium aux proteines

35. Variation des ? globulines Augmentation Carence martiale (transferrine) Hypothyro�die Pics IgA ou IgM tr�s importants Diminution Insuffisance h�patique Ent�ropathies Syndrome n�phrotique malnutrition

36. les�gammapathies Elles forment un groupe h�t�rog�ne de pathologies caract�ris�es par la pr�sence d�un nombre accru d�Ig dans le sang. Elles sont polyclonales ou monoclonales selon la distribution relative de la zone�g�� l��lectrophor�se.

37. Gammapathie polyclonale � Modification �lectrophor�tique la plus fr�quente, elle traduit une �l�vation globale de toutes les�gglobulines. Elle est souvent accompagn�e d�hypoalbumin�mie

38. Augmentation des ? globulines Augmentation polyclonale ( en d�me) Infections bact�riennes ou virales (VIH, h�patites) Syndrome inflammatoire Maladies auto-immunes: LED

40. Gammapathies monoclonales associ�es � des affections malignes Myelome Plasmocytome solitaire Waldenstr�m Autres syndromes lymphoprolif�ratifs malins LLC (IgM,CD5+) Lymphome malin non-hodgkinien(IgM) Maladie des chaines lourdes

41. Gammapathies monoclonales associ�es � des affections non malignes Maladies auto-immunes: PR,LED Infection Aigu�s : Ig transitoire Chroniques Virus VIH+++ , EBV,CMV,VHB,VHC Bact�ries: Salmonelles, leptospires Parasites: palu, toxo Immunod�pression: post-transplantation, cong�nitale

44. Maladie de Kahler D�finition : my�lome multiple, h�mopathie maligne, prolif�ration monoclonale lympho�de B de type plasmocytaire dans la moelle osseuse, avec en g�n�ral s�cr�tion d'une Ig monoclonale(compl�te ou ch l�g�re) et des manifestations cliniques ou radiologiques osseuses. => C�est une gammapathie monoclonale : - synth�se d'un seul type d'Ig (m�me cha�ne lourde et m�me cha�ne l�g�re) par un seul clone issu de la lign�e lymphocytaire B. - EPP => pic � base �troite dans la zone des b globulines ou des g globulines.

45. II. Epid�miologie-�tiologie: - Rare Une cause des mortalit�s par cancer - 2 cas/100 000 hab/an -Touche plus l'homme que la femme - Age moyen de survenue : 60 ans (rare < 40 ans, jamais chez l'enfant) mais physiopathog�nie tr�s controvers�e

46. III. Physiopathologie : prolif�ration monoclonale de plasmocytes malins (biologie mol�culaire et immunofluorescence) cons�quence de plusieurs �v�nements oncog�niques concernant la lign�e B : anomalies chromosomiques de type t(11,14) ; t(4,14), t(16,14), dysr�gulation des g�nes c-myc,N-ras... cin�tique tumorale lente

47. IV. Diagnostic positif : 1. Circonstances de d�couverte: Surtout chez l'homme > 45 ans - fortuites +++ : examen syst�matique => VS, hypercalc�mie, pic � l'�lectrophor�se signes cliniques : � Syndrome osseux : douleurs, fractures, radio osseuses (g�odes) � AEG � Complications : hyper viscosit�, troubles neurosensoriels, insuffisance cardiaque - H�morragies - Parapl�gie - Insuffisance r�nale - Neuropathie

48. 2. Diagnostic biochimique 1- VS > 60 mm 2- protides totaux (>70 g/l) 3- �lectrophor�se des protides sanguins (EPP) � Pic d'allure monoclonale dans les _glob. 4- immuno-�lectrophor�se (IEP) du sang (ou immunofixation) Confirmation de la nature monoclonale de l'Ig . - Ig G (70% des cas) - Ig A (20% des cas) - Cha�ne l�g�re (10% des cas)

49. 5- dosage pond�ral des Ig : IDR ou n�ph�l�m�trie -> Ig G > 18 g/1 ou Ig A > 4 g/1) 6- examen urinaire : = analyse �lectrophor�tique des urines de 24 h : IEP pour rechercher une excr�tion de la cha�ne l�g�re (60% des cas) qui remplace la prot�inurie de Bence-Jones.

50. Maladie de Waldenstr�m I. Introduction Gammapathie monoclonale = caract�ris�e par la synth�se d�un seul type d�Ig de structure normale Prolif�ration de lymphocytes B produisant une Ig monoclonale de type IgM (> 5g/L) - Maladie monoclonale issue de la moelle, d�allure h�t�rog�ne du fait d�une diff�renciation � avanc�e

51. II. Epid�miologie - Rare avant 50 ans - 5 � 10 fois moins fr�quent que le my�lome de Kahler - Touche 3 fois plus l�homme que la femme - Terrain g�n�tique (formes familiales)

52. III. Diagnostic positif Maladie g�n�ralement bien tol�r�e (la diff�rence avec le Kahler) 1. Signes cliniques - SMG, ADP (50% des cas) - Manifestations h�morragiques (30 � 50% des cas) Muqueuses, cutan�es Dues � une anomalie de l�h�mostase primaire (+ thrombopathie)

53. Syndrome d�hyperviscosit� sanguine (fr�quent, non constant) : IgM de poids mol�culaire important = macroglobuline Signes neurosensoriels : c�phal�es, vertiges, acouph�nes, � acuit� visuelle, insuffisance cardiaque Thrombose : attention � la r�tine FO - Pas d�AEG, pas de douleurs osseuses = diag diff�rentiel avec Kahler

54. 2. Immunochimie - VS augment�e -Protides totaux (> 80g/L) Electrophor�se des prot�ines plasmatiques : EPP R�v�lation on obtient un pic � base �troite dans la r�gion des globulines, �voquant une gammapathie

55. Immuno�lectrophor�se (IEP = technique classique) R�sultat : Pr�sence d�une cha�ne lourde � associ�e � une cha�ne l�g�re ou IgM_

56. - Recherche d�une prot�inurie de Bence-Jones : Excr�tion des cha�nes l�g�res dans les urines de 24h Plus rare que dans Kahler

57. SYNDROME INFLAMMATOIRE

58. PROPRIETES BIOLOGIQUES DES PRI ?

59. Probl�mes rencontr�s avec les PRI? L'amplitude de variation au cours de la RI est diff�rente d'une PRI � l'autre x 1,5 :�fraction C3 , c�rul�oplasmine� x 2- 4�: Orosomucoide, a1-antitrypsine, a1-antichymotrypsine, fibrinog�ne, haptoglobine x 1000�: CRP Diminu� :�Albumine, Transferrine La cin�tique de variation des prot�ines non homog�ne Rapide : CRP , Alpha-1-antichymotrypsine Plus lente pour les autres PRI

60. HAPTOGLOBINE Alpha 2 glycoprot�ine synth�tis�e par le foie et qui se combine � l�Hb libre pour le recyclage du fer. D�lais de modifications Cin�tique lente ? Redondance avec la VS Variant parall�lement � l' Orosomuco�de ( x1,3 en pourcentage ) Augmente apr�s 3-4 jours et 1/2 vie 3 � 6 j Variations physiologiques Hausse R�action inflammatoire chronique Baisse H�molyse; Traitement par la Dapsone (h�molyse) Nouveau n� Insuffisance h�patique tr�s s�v�re (TP < 50%)

61. HAPTOGLOBINE Permet ( avec la CRP ) : d'infirmer un SI � VS acc�l�r� ou d'affirmer un SI � VS normale Diagnostic des syndromes h�molytiques (LED, an�mie h�molytique auto immune..)

62. TRANSFERRINE : PRI T Prot�ine de transport du fer, synth�tis�e par le foie. D�lai de modification : Lent Augmente apr�s 3-4 jours et 1/2 vie de 8 jours Diagnostic des carences martiales Utile au d�pistage des h�mochromatoses Variations physiologiques Varie peu avec l'�ge, r�gul�e par les niveaux de fer Augmentation de sa synth�se pendant la grossesse (oestrog�nes ) Le taux varie chez l'adulte sain de 2 � 3 g/l

63. TRANSFERRINE : PRI T Baisse RI de fa�on parall�le � l'albumine D�nutrition, carence en vit C Insuffisance h�patocellulaire Fuite proteique ( glom�rulaire, intestinale, br�lures) Hausse Carence martiale H�patite virale Oestrog�noth�rapie Thiazidiques Hypoandrog�nie

64. FERRITINE prot�ines de haut PM: Intracellulaires, r�serve �changeable du fer Ou s�riques de contenu faible en fer D�lai de modification : Lent Variations physiologiques H : 30-300 �g/l F : 20 � 200 �g/l Basse � la pubert� son taux augmente avec l'�ge Diagnostic des carence martiales et des surcharges en fer N�est pas un marqueur de l'inflammation en premi�re intention

65. FERRITINE Baisse Carence martiale Hausse Syndromes inflammatoires Maladie de Still (tr�s sp�cifique ) Anomalie de l'�rythropo�ese Lyse cellulaire aigu� : infarctus, h�patite, rhabdomyolyse, h�molyse Cirrhose, h�patocarcinome H�mochromatose

66. FRACTION C3 DU COMPLEMENT La fraction C3 baisse lorsque le compl�ment est activ� (pr�sence de complexes immuns circulants): LED en pouss�e, PR avanc�e Certaines infections: endocardite, infection � m�ningocoque,E coli An�mie h�molytique Glom�rulon�phrite Insuffisance h�patocellulaire s�v�re La fraction C3 augmente dans les autres SI et en cas de cirrhose biliaire primitive. Son taux est de 0,15 � 2 g/l et ne varie pas avec l'�ge.

67. SAA (serum amylo�de A protein) Apolipprot�ine de type HDL �purant le cholest�rol lors de la RI Synth�se : foie, poumon, rein, rate, intestin Peut �tre d�grad�e en proteine A amyloide Taux habituel = 2,5 mg /l 1/2 vie courte = un jour Augmentation pr�coce en cas de SI: 50-1000 mg /l Marqueur d'une �volution possible vers l'amylose

68. C � REACTIVE PROTEINE (CRP) Proteine pentam�rique non glycosyl�e dont la synth�se est h�patique sous l'action des cytokines (IL6 surtout) proteine qui pr�cipite en pr�sence du polysaccaride (proteine - C) du pneumocoque Pr�pare la phagocytose (opsonisation) en se fixant sur les cellules alt�r�es et aux substances �trang�res facilitant leur reconnaissance et leur �limination Induit la s�cr�tion des cytokines et active le compl�ment D�lais de modifications : Cin�tique tr�s rapide : S��l�ve d�s la 8�heure et sa 1/2 vie est de 12 H Peut varier d�un facteur 10 � 400

69. C � REACTIVE PROTEINE (CRP) Variations physiologiques : Pas de modification avec l'�ge Non modifi�e par les cortico�des et immunosuppresseurs La CRP ne fait pas partie des PRI impliqu�es dans la VS Sa sensibilit� permet de d�tecter des inflammations mod�r�es comme les manifestations ath�romateuses. L��l�vation de la CRP est corr�l�e au risque de fracture de la plaque d�ath�rome et � celui d�infarctus du myocarde chez les patients souffrant de syndrome coronaire aigu

70. C � REACTIVE PROTEINE (CRP) Baisse IHC (tr�s s�v�re uniquement) Hausse R�action inflammatoire jusqu'� 300 mg Infections : bact�riennes ++ T�moin (diagnostique et efficacit� th�rapeutique) de l�infection Marqueur d��volutivit� des pathologies inflammatoires. Excellent rapport co�t / rentabilit� diagnostique Marqueur s�rique le plus utile au clinicien pour confirmer et suivre un SI

71. LA PROTEINURIE Chaque jour 100-150 mg proteines sont excretes dans l`urine Le paroi du capillaire glomerulaire s`oposse a la filtration de proteine et le tubule proximale reabsorbe la grande majorite des proteines filtrees

72. LA PROTEINURIE Quantification de la proteinurie: 1.la bandelette urinaire: ? methode semicantitative ? ne detecte pas les chaines legeres d`immunoglobulines 2.dosage ponderal de la proteinurie :g/24h -l`hematurie, une piurie abondante peut gener l`interpretation de la proteinurie 3.Electrophorese des proteines urinaires

73. Proteinurie d`autres causes Proteinuries intermittentes: -effort -fievre importante -infections urinaires -insuffisance ventriculaire gauche -polyglobulie -proteinuries ortostatiques Proteinurie par hyperproduction: -chaines legeres Microalbuminurie:signe precoce de la nephropathie diabetique

74. LA PROTEINURIE Toutes les nephropathies s`acompagne de proteinurie Exception: -certaines nephropathie debutantes -certaines nephropathie interstitielles, notament d`origine metabolique -une insufisance renale sans proteinurie doit faire recherche un obstacle sur le voies excretrices