Benzodiazepiner og andre sedativa

1. Benzodiazepiner og andre sedativa Klinisk emnekurs i psykiatri og rus for primærleger onsdag 19. mars Høgskolen i Buskerud - Papirbredden 2 Jon Johnsen, overlege dr. med. Psykiatrisk avdeling Blakstad. Klinikk for rus og psykiatri Vestre Viken HF jon.johnsen@vestreviken.no

2. Agenda • GABA- A-reseptoren • Ulike typer av benzodiazepiner • Interaksjoner • Indikasjoner • Kontraindikasjoner • Avhenighet og misbruk

3. En skjematisk fremstilling av nevroner med synapser EKSITATORISK SYNAPSE (GLUTAMAT/NMDA) IONEKANAL SYNAPSE - RASK  Ca++ DENDRITT SPENNINGSAVHENGIG Ca++ KANALER Ca++ INHIBITORISK SYNAPSE (GABA) Cl- …. IONEKANAL SYNAPSE - RASK AXON SPENNING AVHENGIG CA++ KANAL CA++ PRESYNAPTISK NEVRON SYNAPTISKE VESIKLER POSTSYNAPTISK NEVRON °°°°° Ca++ RESEPTOR OMRÅDE MONOAMINER OG NEVROPEPTIDER ER ENTEN INHIBERENDE ELLER EKSITERENDE - FUNGERER LANGSOMMERE

4. GABA-A-reseptoren Ekstracellulært Intracellulært

5. Det gabanerge system Tilpasset fra Textbook of Psychopharmacology 3 utgave, The American Psychiatric publishing

6. Strukturen til en GABA A-resptor • En aminosyrestreng som kveiler seg 4 ganger gjennom membranen er en GABA A reseptor subenhet • Fem subenheter danner en reseptor med en ionekanal i midten • Vi har 6 ulike alfa subenheter Vi har 3 ulike beta subenheter Vi har 3 ulike gamma subenheter Vi har 1 delta, episolon, pi, theta og rho subenhet

7. Subenheter og spesielle farmakologiske effekter • Alfa 1 og gamma 2: Sedasjon, søvn og positiv forsterkning. Fasisk inhibisjon • Alfa 2,3 og gamma 2: Angst dempning. Fasisk inhibisjon. Synaptisk • Alfa 5: Læringseffekter og hukommelse • Alfa 3 og 5: Prosessering av sensorisk informasjon • Gamma 2: Fysisk avhengighet • Delta og alfa 4 og 6. Finnes utenfor synapsen. Tonisk inhibisjon

8. Benzodiazepin sensitive og insensitive reseptorer • En GABA A reseptor med subenhetene alfa 1,2 og 3 og gamma 2 og 3 binder benzodiazepiner og er en benzodiazepin sensitiv • En GABA A reseptor med subenheter som alfa 4 og 6 og en delta enhet binder ikke benzodiazepiner og er en benzodiazepin insensitiv

9. GABA –A subunit selektivitet • Alfa 1-3 og 5 kombinert med beta og gamma 2 subenhet binder benzodiazepiner • Alfa 1 binder selektive nonbezodiazepin hypnotika • Alfa 1-6 kombinert med gamma og delta binder etanol • Beta 3 og alfa 6 binder barbiturater • Beta 2 og 3 binder anestesi-midler • Alfa 1 og beta 2 binder nevrosteroider

10. GABA-A reseptorenIonekanal reseptor – inhibitorisk Ekstracellulært 1 1 2 5 3 4 Intracellulært Cl - Hyperpolarisering Fem bindingssteder i GABA-A reseptoren 1. To bindingssted for GABA2. Bindingssted for benzodiazepiner 3. Bindingssted for barbiturater 4. Bindingssted for picrotoxin 5. Bindingssted for etanol

11. GABA-A reseptoren Benzodiazepin bindingssted Benzodiazepin reseptoren Cl- Forstørret Partiell invers agonist Partiell agonist Antagonist Invers agonist Agonist Ingen klinisk effekt Bedrer hukommelsen Angstfremkallende Utløser kramper Kun angstdempende Angstdempende Sedativ Muskelavslappende Krampestillende Amnestisk og avhengighet Angstfremkallende Krampefremkallende Bedrer hukommelsen (Promestisk)

12. Ulike faktorer som kan modulere GABA reseptoren Abstinens fra benzodiazepiner Stimulus Gener Katastrofe tanker GABAA– benzodiazepin reseptor Angst anfall Stress Rusmiddelbruk

13. R

15. Hypnotika og sedativa i Norge Hvis T ½ er mer enn fem timer kan man få hangover neste dag Hvis T ½ er svært kort kan du utvikle rebound insomni

16. Legemiddelinteraksjoner ved bruk av benzodiazepiner • Syrenøytraliserende midler kan forsinke oppsugningen av benzodiazepiner. Kan utsette virkningen av innsovnings-medisin • Klozapin, metadon, buprenofin og alkohol. Kan utløse uttalt sedasjon, hypotensjon og respirasjons-hemming • SSRI som fluoxetin og fluvoxamin kan gi økte konsentrasjoner av diazepam og alprazolam

17. Legemiddelinteraksjoner ved bruk av benzodiazepiner • Sertralin kan øke konsentrasjonen av diazepam • TCA. Økte nivå av imipramin og desipramin sammen med alprazolam • CYP3A4 inhibitorer gir økt konsentrasjonen av benzodiazepiner • CYP3A4 gir induktorer gir lavere konsentrasjon av benzodiazepiner • Antikolinergika og benzodiazepiner kan gi økt kognitiv svikt • Levodopa virkning kan reduseres ved bruk av benzodiazepiner

18. Benzodiazepininduserte psykiatriske sykdommer • Benzodiazepin intoksikasjon • Benzodiazepin abstinens • Benzodiazepin intoksikasjonsdelirium • Benzodiazepin indusert kognitiv svikt • Benzodiazepin indusert psykotisk lidelse • Benzodiazepin indusert affektiv lidelse • Benzodiazepin indusert angstlidelse • Benzodiazepin indusert søvnforstyrrelse

19. Benzodiazepin intoksikasjon • Nylig bruk av benzodiazepiner • Klinisk signifikant atferdsforandring som inntrer kort tid etter inntak som aggressiv atferd, svekket dømmekraft og emosjonell labilitet og som fører til svikt i psykososial fungeringsevne. • En eller flere av følgende symptomer. Snøvlete tale, dårlig koordinasjon, ustødig gange, nystagmus, svekket oppmerksomhet og hukommelse og stupor eller koma • Symptomene skyldes ikke annen fysisk eller psykisk sykdom

20. Benzodiazepinabstinens • Opphør eller reduksjon av langvarig benzodiazepin bruk • To eller flere av følgende symptomer utvikler seg i løpet av timer eller dager etter kriterium A. Autonom hyperaktivitet, skjelving, søvnvansker, kvalme og oppkast, illusjoner og hallusinasjoner, psykomotorisk agitasjon, angst og grand mal epileptiske anfall C. Symptomene må forårsake klinisk signifikante problemer med reduksjon i psykososial fungeringsevne

21. Bivirkninger av benzodiazepiner • Hemodynamiske effekter med bradycardi og blodtrykksfall • Redusert psykomotorikk. Hos eldre som begynner med benzodiazepiner med lang halveringstid er det første uken 45 % ØKT RISIKO FOR ULYKKER • Benzodiazepiner kan forverre søvnapnea syndrom og KOLS

22. Over- og underdosering av benzodiazepiner • Overdosering kan føre til kognitiv svikt, fall særlig hos eldre og trafikkulykker • Underdosering kan vedlikeholde angstsymptomene og pasientene kan ha abstinens mellom doseringene

23. Benzodiazepiners misbrukspotensiale kan moduleres av • Dose • Tid til maksimum konsentrasjon i hjernen • Erfaring fra tidligere bruk • Kontekst

24. Benzodiazepiner og misbrukspotensiale • Benzodiazepiner har et lavt misbrukspotensiale • Benzodiazepiner senker dopamin i det mesolimbiske system- noe som er helt ulikt andre rusmidler • Nevrobiologien ved en avhengighetssyndrom skyldes nevroadaptive forandringer i GABA A reseptoren og i det opioide system • Disse nevroadaptive forandringene kan føre til protraherte abstinenssymptomer som lindres ved nytt inntak av benzodiazepiner • Den angstdempende effekten av benzodiazepiner kan blokkeres av naltrekson • Det kan oppstå en slagskrysstoleranse mellom benzodiazepiner og opioider

25. Evidens for benzodiazepiners avhengighetsskapende effekter • Kan etablere selvadministrering ved intravenøs administrasjon hos dyr • Vanskelig å få til selvadministrering hos dyr ved per oral bruk • Kan etablere selvadministrering hos mennesker som er avhengig eller har vært avhengig av andre rusmidler • Benzodiazepiner har lavere misbrukspotensiale enn mange andre rusmidler

26. Rusmidlers nevrobiologiske templat

27. Skadelig bruk av benzodiazepiner ICD-10 • Gjentatt bruk av benzodiazepiner til tross for utvikling av fysiske og psykiske sykdommer som er forårsaket av rusmiddelbruken • Skadelig bruk stammer fra begrepet harzardous use; En person som bruker rusmidler som kan være en risiko for fremtidig fysisk og psykisk helse • ICD-10 legger kun vekt på medisinske konsekvenser men ikke sosiale

28. Avhengighet ICD-10 • Strek lyst eller følelse av tvang til å innta benzodiazepiner • Problemer med å kontrollere inntaket med hensyn til innledning, avslutning og mengde • Abstinens symptomer • Toleranseøkning • Økende likegyldighet overfor andre gleder eller interesser som følge av rusmiddelbruken • Benzodiazepinbruken opprettholdes til tross for åpenbare skadelige konsekvenser 3 av disse kriterier tilstede samtidig i løpet av det foregående året

29. Toleranseutvikling • For gjentatte ganger å oppnå samme grad av eufori, sedasjon eller angstdempning ved bruk av benzodiazepiner må dosen og / eller doseringsfrekvensen øke hos noen individer • Man vet ikke helt hva som forårsaker utvikling av toleranse, men det kan være en desensitisering av GABA –A reseptorene eller intracellulære forandringer i signalsystemene • Ulike benzodiazepiner kan ulik utvikling av toleranse- må inneholde Ү2-subenhet • Et avhengighetssyndrom kan foreligge selv om det ikke er toleranseutvikling

30. Fysisk avhengighet -abstinens • Hvis du bruker benzodiazepiner over tid, vil det utvikles et abstinenssyndrom særlig ved rask seponering • Dette betyr ikke nødvendigvis at du har et avhengighets syndrom, men at du har en fysiologisk avhengighet • Fysiologisk avhengighet oppstår ikke ved bruk av benzodiazepiner kortere enn 14 dager • 50 % av de som blir behandlet i mer enn 4 måneder med benzodiazepiner vil utvikle en fysiologisk avhengighet • Utvikling av fysiologisk avhengighet blir redusert ved intermitterende bruk

31. Nevroadaptasjon ved lengre tidsbruk av benzodiazepiner • Noe oppregulert dopamin aktivitet • Nedregulert achtylcholinaktivitet • Redusert antall og redusert følsomhet av benzodiazepin reseptorene • Glutamatsystemet oppreguleres som en kompensasjon for den vedvarende hemming indusert av økt GABA aktivitet

32. Avhengighets syndrom av benzodiazepiner-addiction • Alle som bruker benzodiazepiner over tid vil utvikle toleranse og fysisk avhengighet, men det er ikke det samme som å ha et rusmiddelproblem • Et avhengighets syndrom er først og fremst definert som et sug og at bruken opprettholdes til tross for negative konsekvenser • Nevroadaptive forandringer i glutamat systemene med innvirkning på læring er viktig ved utvikling av et avhengighetssyndrom

33. Hva er pseudoavhengighet? • Ønske om benzodiazepiner hos en pasient med økende eller ikke adekvat behandlet angst • Ønske om benzodiazepiner forsvinner når angsten blir adekvat behandlet • Pasienten kan få abstinens symptomer ved seponering. Dette er ikke alene et tegn på at det foreligger en avhengighetssyndrom • Pasienten bruker benzodiazepiner som anbefalt på indikasjon, har ikke sug etter og bruken fører ikke til svekket psykososial funksjon har ikke et avhengighetssyndrom

34. Hva kan være kliniske tegn på opioid legemiddelavhengighet ? • Stadige forespørsler om høyere doser eller at pasienten øker dosen på egen hånd • Forespørsler om potente benzodiazepiner • Forespørsler om nye resepter tidligere enn forventet • Forespørsler om økte mengder benzodiazepiner i forbindelse med ferier • Stadige bortkomne resepter eller legemidler • Motsetter seg rusmiddelscreening • Rusmiddel screening viser ikke inntak av benzodiazepiner – kan tyde på lekkasje • Pågående rusmiddelproblemer

35. Sug – type 1 • Sug etter benzodiazepiner er en trang etter tidligere opplevde effekter av rusmiddelet • Dette suget kan bli kompulsivt . Man opplever suget gjentatte ganger, noe som utløser angst og stress og som ved inntak av rusmidlet fører til angst og stressreduksjon • Suget øker ved tilstedeværelse av indre og ytre hint knyttet til rusmiddeleksponeringen • Denne type sug kalles betinget positiv belønning eller sug type 1

36. Sug type -2 • Protraherte abstinens symptomer som er tilstede lang tid etter den akutte abstinensen kan forårsake et sug om å innta rusmidlet for å dempe disse ubehagelige symptomene – kalles type 2 sug eller sug betinget til negativ belønning

37. Hva vedlikeholder rusmiddelavhengigheten? • Belønningssuget - knyttet til det opioide og dopaminerge system • Abstinenssuget - knyttet til dysregulering av GABA, NMDA - systemet og det endogene opiatsystem • Suget på grunn av stress • Suget på grunn av affektiv dysreguelring • Suget på grunn tap av eksekutiv kontroll

38. Definisjoner Dyssomni: Her er det forstyrrelser i mengde, kvalitet og tidspunkt for søvn. Parasomni: Avvikende episodiske hendelser som inntreffer under søvn.

39. Effekt av benzodiazepiner ved søvnforstyrrelser Når en pasient har søvnproblemer skjer følgende: • Tar lang tid før de sovner inn • Våkner stadig opp om natten • Våkner tidlig om morgen Benzodiazepiner fører til: • Kortere tid før man sovner inn • Økt antall tid i dyp søvn • Reduserer antall oppvåkninger • Gir mindre REM- søvn • Gir mer stadium-2 søvn

40. Søvnforstyrrelser som responderer på behandling av benzodiazepiner • Psykologisk insomni • Søvnfase forstyrrelser • Mareritt (parasomni) • Søvngjengeri (parasomni) • Medikamentinduserte søvnforstyrrelser utløst av SSRI og steroider Søvnforstyrrelser ved psykiatriske sykdommer • Depresjon • Schizofreni • Mani • Demens • Abstinens

41. De 3 Z’er–de atypiske benzodiazepiner • Zopiklone • Zolpidem • Zaleplon (ikke i Norge) • Zopiklon (1980) - T1/2= 4 – 5 timer • Reduserer ikke REM - søvn eller stadium 4 søvn. • Kan hos enkelte gi hangover neste dag. • Zolpidem (1990) - T1/2 = 2 timer • Ingen hangover – minimalt på psykomotoriske funksjoner neste dag. • Kan gi for dårlig søvnkvalitet på morgensiden. • Liten effekt på REM-søvn og stadium 4 søvn. • Best ved intermitterende bruk. • Zalepon T ½ = 1 time • En rent hypnotikum som forkorter søvnlatensen. • Kan brukes hos de som våkner midt på natten • Alle kognitive effekter over etter 4 timer.

42. Tidsforløpet i forhold til effekt av ulike hypnotika Zolpidem Nitrazepam Zopiclone Hypnotisk effekt 1 2 3 4 5 7 8

43. Grafisk fremstilling av rebound insomnia Rebound inomni Insomni Grad av søvnvansker. Hvor mye våken er du Mulige utganger Hypnoticum Start Normal Slutt

44. Søvn apnea syndrom • Søvn apnea er den mest farligere søvnforstyrrelsen • Den er underdiagnostisert • Fører til stadige oppvåkninger på grunn av hypoxi - søvn fragmentering • Fører til uttalt tretthet på dagtid, konsentrasjonsproblemer, svekket hukommelse og svekket nevrokognitiv funksjon • Søvn apnea kan forverres av benzodiazepiner

45. Parasomni • Avvikende episodiske hendelser under REM søvn - skjer enten tidlig eller sent på natten • Skyldes ofte nevrodegerative sykdommer som Parkinson sykdom og demens ved Lewy-legeme sykdom • Kan induseres akutt av medikamenter som fører til tap av REM-søvn atoni som SSRI, TCA, kolinerge medikamenter • Kan oppstå under abstinens fra alkohol og hypnotika • Kan oppstå etter hjerneslag • Behandling er klonazepam 0,25 til 1 mg ved sengetid

46. Sederende antidepressiva R R R R R R

47. Fordeler og ulemper ved sederende antidepressiva • Ulemper: • Ikke så effektive som benzodiazepiner • Hangover og sedasjon neste dag • Antikolinerge bivirkninger • Kan gi switch til mani og hypomani • Fordeler: • Intet misbrukspotensiale • Kan ha angstdempende virkning • Antidepressiv virkning

48. Aktiverende antidepressiva SSRI Cipralex Citalopram Zoloft Fevarin Fontex Seroxat SNRI Efexor Cymbalta Bupropion Zyban MAOI Nardil Marplan R R R R

49. Benzodiazepiner brukt til behandling av angstlidelser med noe forskningsmessig belegg Generalisert angstlidelse Diazepam Panikkangstlidelse Alprazolam og klonazepam Sosialfobi Klonazepam Tvangslidelser Klonazepam som tillegg Posttraumatisk Muligens i akuttfasen stresslidelse Enkel fobi Diazepam eller lorazepam for å fremme eksponering

50. Medikamentell behandling Generell angstlidelse: Første valg: SSRI SNRI NSA – Mitrazepin/mianserin TCA Buspiron Benzodiazepiner Panikkangstlidelse: Mulige valg: SSRI Benzodiazepiner TCA MAOI Sosialfobi: SSRI Benzodiazepiner MAOI Antiepileptiske medikament