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PRODUCCIÓN EN MENOR ESCALA . LAS ESPECIES QUÍMICAS SON ESTRUCTURALMENTE MÁS COMPLEJAS .

LA HIDROGENACIÓN ASIMÉTRICA: UNA VIA SINTÉTICA PARA LA PREPARACIÓN EFICIENTE DE PRODUCTOS QUÍMICOS Prof. ANTONIO OTERO MONTERO CURSOS DE VERANO . UCLM. PUERTOLLANO. JULIO 2005. PRODUCCIÓN EN MENOR ESCALA . LAS ESPECIES QUÍMICAS SON ESTRUCTURALMENTE MÁS COMPLEJAS .

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PRODUCCIÓN EN MENOR ESCALA . LAS ESPECIES QUÍMICAS SON ESTRUCTURALMENTE MÁS COMPLEJAS .

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  1. LA HIDROGENACIÓN ASIMÉTRICA:UNA VIA SINTÉTICA PARA LA PREPARACIÓN EFICIENTE DE PRODUCTOS QUÍMICOSProf. ANTONIO OTERO MONTEROCURSOS DE VERANO . UCLM.PUERTOLLANO. JULIO 2005

  2. PRODUCCIÓN EN MENOR ESCALA . • LAS ESPECIES QUÍMICAS SON ESTRUCTURALMENTE MÁS COMPLEJAS . • MUCHOS SE OBTIENEN EN PROCESOS DISCONTINUOS (BATCH) CON CATALIZADORES • HOMOGÉNEOS. • SE EMPLEAN EN LAS INDUSTRIAS DE : COLORANTES, AGROQUÍMICA, COSMÉTICA, • AROMAS Y FRAGANCIAS, ADITIVOS ALIMENTARIOS, FOTOGRAFIA, ADITIVOS PARA • POLIMEROS, ETC . • ELEVADO VALOR AÑADIDO. • GENERAN MAYOR CANTIDAD DE RESIDUOS. FINE CHEMICALS (PRODUCTOS DE ALTO VALOR AÑADIDO) • SUBSECTOR DE LA QUÍMICA FINA (PRODUCCIÓN MENOR) . • ENORME VALOR AÑADIDO. • GRAN COMPLEJIDAD ESTRUCTURAL DE LAS ESPECIES QUÍMICAS. • PROCESOS SÍNTETICOS MUY ELABORADOS . • PROCESOS DISCUNTINUOS, FACILES DE COMPATIBILIZAR EN EL EMPLEO DE • CATALIZADORES HOMOGÉNEOS. • GRAN CANTIDAD DE RESIDUOS PRODUCIDOS. PRODUCTOS FARMACEUTICOS LA CATÁLISIS ENANTIOSELECTIVA INCIDE EN LOS PROCESOS DE PRODUCCIÓN DE PRODUCTOS DE ALTO VALOR AÑADIDO

  3. [R] – [S] ee = [R] + [S] ee =0 MEZCLA RACÉMICA; ee = 100 PRODUCTO HOMOQUIRAL ENANTIÓMEROS, CARAS DIASTEREOTÓPICAS Y ENANTIOTÓPICAS

  4. APROXIMACIÓN DEL CATALIZADOR

  5. QUIRALIDAD Y FINE CHEMICALS • FÁRMACOS: R-Naproxen toxina hepática S-Naproxen > 2 tm/año • INSECTICIDAS: ácido permetrínico insecticida Isómero óptico inactivo

  6. QUIRALIDAD Y FINE CHEMICALS • HERBICIDAS: S-metolachlor activo R-metolachlor inactivo

  7. 100 fármacos más vendidos (1994): • enantiómero puro 20% • mezcla racémica 21% • no quiral 33% • biológico 26% • Fármacos aprobados en 1997: • enantiómero puro 30% • mezcla racémica 9% • no quiral 57% • mezcla diastereoisómeros 4% QUIRALIDAD Y FÁRMACOS • Ventas anuales de fármacos homoquirales: 50·109 euros!!

  8. QUIRALIDAD Y FARMACOS

  9. + * * Funcionalización + * * * Síntesis diastereoselectiva ¿ CÓMO PREPARAR PRODUCTOS HOMOQUIRALES ?

  10. + * * Síntesis asimétrica ¿ CÓMO PREPARAR PRODUCTOS HOMOQUIRALES ?

  11. + racémico * * * * * * * Resolución de un racémico + * * * * Catálisis asimétrica (enantioselectiva) Multiplicación de la quiralidad ¿ CÓMO PREPARAR PRODUCTOS HOMOQUIRALES ?

  12. ASPECTO CINÉTICO DEL PROCESO ASIMÉTRICO *EN UN PROCESO CATALÍTICO ASIMÉTRICO SE FORMAN INTERMEDIOS DE REACCIÓN Y ESTADOS DE TRANSICIÓN DIASTEREOISOMÉRICOS POR REACCIÓN DEL CATALIZADOR QUIRAL CON EL SUSTRATO PROQUIRAL (CON CARAS ENANTIOTÓPICAS).

  13. WILLIAM S. KNOWLES, 1917 MONSANTO (RETIRADO 1986) RYOJI NOYORI, 1938 1972 Prof. NAGOYA K. BARRY SHARPLESS, 1941 1990 Prof. SCRIPPS INSTITUTE, USA RECONOCIMIENTO DE LA IMPORTANCIA A NIVEL PRÁCTICO DE LA CATÁLISIS ASIMÉTRICA. PREMIOS NOBEL DE QUÍMICA 2001

  14. CATÁLISIS ASIMÉTRICA CON COMPLEJOS DE METALES DE TRANSICIÓN * CUALQUIER PROCESO CATALÍTICO ASIMÉTRICO IMPLICA EL DISEÑO DE UN CATALIZADOR QUIRAL * LOS PROCESOS CATALÍTICOS ASIMÉTRICOS ESTÁN BASADOS EN EL EMPLEO DE LIGANDOS QUIRALES QUE CONFIEREN EL CARÁCTER QUIRAL AL CATALIZADOR TIPOS DE LIGANDOS QUIRALES

  15. DESARROLLO DE NUMEROSOS TIPOS DE PROCESOS CATALÍTICOS ENANTIOSELECTIVOS EN LOS AMBITOS ACADÉMICOS E INDUSTRIAL. “ESTADO DEL ARTE” Y LA VALORACIÓN DE ALGUNAS TRANSFORMACIONES CATALÍTICAS DE IMPORTANCIA. (DATOS 2002). UN REDUCIDO NÚMERO DE PROCESOS CATALÍTICOS ENANTIOSELECTIVOS SE EMPLEAN A ESCALA INDUSTRIAL DATOS ESTADISTICOS DE LOS DIFERENTES TIPOS DE PROCESOS INDUSTRIALES (DATOS DEL 2001). Chem. Commun., 2003, 293 suitable suitable substrate and optimal catalyst. substrate and optimal catalyst. suitable suitable substrate and optimal catalyst. substrate and optimal catalyst.

  16. PROCESOS CATALÍTICOS ASIMÉTRICOS DE INTERÉS INDUSTRIAL *HIDROGENACIÓN DE SUSTRATOS INSATURADOS (OLEFINAS, CETONAS, IMINAS). *CICLOPROPANACIÓN DE OLEFINAS. *EPOXIDACIÓN DE OLEFINAS. UN EJEMPLO: HIDROGENACIÓN DE OLEFINAS.

  17. d - d - M H2 d - M + H+ HIDROGENACIÓN HOMOGÉNEA • FUNCIONES DEL CATALIZADOR: • Activar la molécula de hidrógeno • Activar la insaturación • Coordinar el hidruro y la insaturación, actuando como plantilla para favorecer la transferencia intramolecular de hidrógeno al substrato d+ X= CH2, O, NR d+ d- d+

  18. VISUALIZACIÓN DE LA APROXIMACIÓN DE LA OLEFINA AL CATALIZADOR

  19. Substratos amidoacrílicos: Ligando 1 2 3 (R,R)-DIOP 73 (R) 85 (R) 84 (R) (R,R)-DIPAMP 90 (S) 96 (S) 94 (S) (S,S)-NORPHOS 95 (R) 95 (R) 94 (R) (S,S)-BPPM 99 (R)91 (R) 86 (R) (S)-BINAP 98 (R) 100 (R) 79 (R) (S,R)-BPPFA 76 (S) 93 (S) 86 (S) HIDROGENACIÓN ASIMÉTRICA DE AMIDOACRILATOS

  20. HIDROGENACIÓN ASIMÉTRICA DE AMIDOACRILATOS EJEMPLOS:

  21. HIDROGENACIÓN ASIMÉTRICA DE AMIDOACRILATOS EJEMPLOS: alilglicina intermedio en la síntesis de aminoácidos Rh(Et-duphos): no hidrogena alquenos aislados, ni carbonilos o iminas

  22. HIDROGENACIÓN DE ALQUENOS HIDROGENACIÓN ENANTIOSELECTIVA DE ALQUENOS: • EL SUEÑO: • Catalizadores con estereoselectividad igual al de las enzimas • LA REALIDAD: • La síntesis de la Levodopa, producida por Monsanto desde 1974 • EL CONTEXTO: • Desarrollo de catalizadores homógeneos para hidrogenación, modificables en el ligandos • Síntesis de fosfinas homoquirales • Necesidad de producir fármacos homoquirales William S. Knowles Premio Nobel 2001

  23. ETAPAS DEL PROCESO CATALÍTICO DE FORMACIÓN DE L-DOPA

  24. MECANISMO PROPUESTO PARA EL PROCESO DE HIDROGENACIÓN

  25. diastereoisómero mayoritario reacción con H2 lenta diastereoisómero minoritario reacción con H2 rápida HIDROGENACIÓN ASIMETRICA AMIDOACRILATOS El diastereoisómero minoritario (  5 %) está en equilibrio con el mayoritario ( 95 %). El primero reacciona 1000 veces más rápido con H2 que el segundo. Por tanto, se obtiene el enantiómero derivado del intermedio diastereoisómerico minoritario

  26. HIDROGENACIÓN ASIMÉTRICA. CATALIZADORES DE Ru CATALIZADORES: Ryoji Noyori Premio Nobel 2001

  27. Comparación catalizadores de Rh y Ru alcoholes alílicos enamidas cíclicas • Los catalizadores de Ru sólo son eficientes con ligandos tipo binap, mientras que los de Rh son efectivos con diferentes tipos de ligandos. • Los catalizadores Ru-binap son aplicable a más tipos de substratos que los de Rh, pero también requiren un átomo de O próximo a la olefina para formar quelato olefina-O. HIDROGENACIÓN ASIMÉTRICA. CATALIZADORES DE Ru CATALIZADORES:

  28. HIDROGENACIÓN ASIMÉTRICA. CATALIZADORES DE Ru APLICACIONES:

  29. HIDROGENACIÓN ASIMÉTRICA. CATALIZADORES DE Ru MECANISMO DE HIDROGENACIÓN DE ÁCIDOS ACRÍLICOS:

  30. Hidrogenación simple O O O H O H 1 0 0 b a r 2 O M e O M e R u - B I N A P o 3 0 C ee = 99.5% H O H Hidrogenación enantio y diastereoselectiva + ( R,R ) O O O H O H ( R,S ) O H 6 0 b a r meso 2 99% 1% R u - B I N A P ee= 100% o 4 0 C Hidrogenación con resolución cinética O H O H O H H 2 + R u - B I N A P O H O O r a c é m i c o rendimiento 50% rendimiento 50% ee = 92% ee = 92% HIDROGENACIÓN ASIMÉTRICA DE CETONAS FUNCIONALIZADAS

  31. R catalizador condiciones ee(%); tof H [Rh2Cl2(nbd) 2] + BDPP+ NEt3 MeOH, 0oC 83 OMe [Rh2Cl2(nbd) 2] + CYPHOS + KI PhH/MeOH, -25o 69; 15 h-1 HIDROGENACIÓN ASIMÉTRICA DE IMINAS Catalizadores Rh e Ir y ligandos difosfinas Promotores (co-catalizadores) como ácido, KI o aminas Disolventes próticos (MeOH, H2O) • Catalizadores de Rh (1985)

  32. Catalizadores de Ir / BDPP/ I- (1986) Problemas: tof y ton bajos (desactivación del catalizador)) HIDROGENACIÓN ASIMÉTRICA DE IMINAS

  33. HIDROGENACIÓN ASIMÉTRICA DE IMINAS

  34. EPOXIDACIÓN ASIMÉTRICA DE OLEFINAS. *LOS EPÓXIDOS SON INTERMEDIOS IMPORTANTES EN LA INDUSTRIA QUÍMICA (PRODUCCIÓN DE POLIESTERES Y POLIURETANOS). *UNA DE LAS MEJORES VIAS ACTUALMENTE EN USO INDUSTRIAL: *PRODUCCIÓN INDUSTRIAL DE ÓXIDO DE PROPILENO (HALCON/ARCO)

  35. *UNA EXTENSIÓN IMPORTANTE LA CONSTITUYE EL DESCUBRIMIENTO DE CATALIZADORES CAPACES DE REALIZAR EL PROCESO CON ALTA ENANTIOSELECTIVIDAD. *OTSUKA (1979) ( MODIFICACIÓN DEL SISTEMA HALCON / ARCO PARA LA EPOXIDACIÓN ASIMÉTRICA). *DOS TIPOS DE SISTEMAS CATALÍTICOS PARA LA EPOXIDACIÓN ASIMÉTRICA: - COMPLEJOS DE TITANIO CON ESTERES TARTRATO (REACCION DE SHARPLESS) - COMPLEJOS DE METALES CON LIGANDOS PORFIRINA; COMPLEJOS DE Mn CON LIGANDOS TIPO SALEN

  36. *EPOXIDACIÓN ASIMÉTRICA DE ALCOHOLES ALÍLICOS CON CATALIZADORES DE SHARPLESS CATALIZADOR DE SHARPLESS CICLO CATALÍTICO PARA LA EPOXIDACIÓN ASIMÉTRICA DE ALCOHOLES ALÍLICOS

  37. *EPOXIDACIÓN ASIMÉTRICA DE OLEFINAS SENCILLAS CON CATALIZADORES DE JACOBSEN CATALIZADOR DE JACOBSEN CICLO CATALITICO PARA LA EPOXIDACION DE OLEFINAS SENCILLAS

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