INFIAMMAZIONE

1. INFIAMMAZIONE Infiammazionee’ una parola che proviene dal latino: “inflammatio” che significa incendio .  Risposta protettiva localizzata determinata da una lesione del tessuto mirata a distruggere l'agente dannoso e il tessuto danneggiato; L'infiammazione o flogosi è un meccanismo di difesa non specifico innato, nonché una risposta protettiva, seguente all'azione dannosa di agenti fisici, chimici e biologici (microrganismi), il cui obiettivo finale è l'eliminazione della causa iniziale di danno cellulare o tissutale. RISPOSTA DIFENSIVA LOCALE di un TESSUTO VASCOLARIZZATO ad un DANNO, MEDIATA e CONTROLLATA da MEDIATORI BIOCHIMICI

2. INFIAMMAZIONE • EFFETTI LOCALI: • Rubor • Calor • Tumor • Dolor • Functio laesa • EFFETTI SISTEMICI • Febbre, debolezza • alterazioni equilibrio idrico e acido-base • perdita di minerali • leucocitosi • modificazioni biochimico-cliniche di fase acuta

3. INFIAMMAZIONE • EFFETTI LOCALI • Segni cardini dell'infiammazione sono: RUBOR, TUMOR, CALOR, DOLOR e FUNCTIO LESA: • RUBOR: ARROSSAMENTO (iperemia cioe’ aumento di sangue nella zona) • TUMOR : TUMEFAZIONE (AUMENTATA PERMEABILITA’, EDEMA) • CALOR: Calore (INCREMENTATO AFFLUSSO DI SANGUE ASSOCIATO AD AUMENTO DEL METABOLISMO CELLULLARE) • DOLOR: Dolore (ALTERAZIONI BIOCHIMICHE AVVERTITE DALLE TERMINAZIONI NERVOSE) • FUNCTIO LESA: Alterazione funzionale. È possibile distinguere l'infiammazione in: INFIAMMAZIONE ACUTA, INFIAMMAZIONE CRONICA, INFIAMMAZIONE GRANULOMATOSA.

4. INFIAMMAZIONE • EVOLUZIONE DELLA FLOGOSI • Eliminazione dell’agente causale • perpetuazione o cronicizzazione • persistenza del danno • eccesso di fenomeni riparativi connettivali (fibrosi) • riduzione e perdita di funzionalità del tessuto o organo • MALATTIA AUTOIMMUNE

5. INFIAMMAZIONE INFIAMMAZIONE ACUTA : ANGIOFLOGOSI: prevalgono i fenomeni vascolari ed essudativi; infiltrazioni di neutrofili e macrofagi INFIAMMAZIONE CRONICA: ISTOFLOGOSI: prevalgono i fenomeni di infiltrazione e proliferazione cellulare (macrofagi, linfociti, fibroblasti) • CAUSE : • FISICHE: Radiazioni, calore, freddo, correnti elettriche, traumi. • CHIMICHE: Metalli, acidi, basi, veleni, farmaci • BIOLOGICHE : protozoi, batteri, virus. • Organo e tessuto coinvolto: organo + suffisso -ite (dermatite, stomatite, polmonite).

6. INFIAMMAZIONE CLASSIFICAZIONE: INFIAMMAZIONE ACUTA: SIEROSA • FIBRINOSA • PURULENTA • CATARRALE • NECROTICO- EMORRAGICA • INFIAMMAZIONE CRONICA: • Infiammazione cronica essudativa • Infiammazione cronica: -interstiziale • circoscritta granulomatosa

7. INFIAMMAZIONE ACUTA L'infiammazione acuta è una risposta immediata e precoce a uno stimolo lesivo. È una reazione vascolare e cellulare al danno tissutale. Si caratterizza per: • modificazioni vascolari; • passaggio dei leucociti dal letto capillare al tessuto leso; • migrazione dei leucociti all'interno del tessuto soggetto al processo flogistico. • Queste fasi portano alla formazione di un essudato, ricco di sostanze proteiche, con la finalità di contrastare, nell’area lesa, l’agente lesivo.

8. INFIAMMAZIONE • FASI DELL’INFIAMMAZIONE ACUTA • FASE DEL RICONOSCIMENTO DEL DANNO FENOMENI VASCOLARI: 1) Fase iniziale fugace vasocostrizione 2) fase di vasodilatazione o iperemia attiva 3) aumento della permeabilità vascolare 4) essudazione liquida 5) rallentamento del flusso (iperemia passiva e stasi) FENOMENI CELLULARI: 1) RECLUTAMENTO DI CELLULE INFIAMMATORIE (DIAPEDESI) 2) ATTIVAZIONE CELLULARE E RIMOZIONE DELLA CAUSA DI DANNO

9. INFIAMMAZIONE • MICROCIRCOLO • Per microcircolo si intende una fitta rete di piccoli vasi sanguigni che si estende nel nostro corpo in modo ubiquitario. Tutti gli organi, infatti, possiedono sia una circolazione arteriosa che venosa, ma il sistema che permette gli scambi nutritivi più "fini" (cioè la liberazione di ossigeno), è rappresentato unicamente da un fitto reticolo di piccolissimi vasi in grado non solo di cedere ossigeno ma anche di regolare il flusso nei distretti più periferici

10. INFIAMMAZIONE ACUTA

11. INFIAMMAZIONE ACUTA • Fasi principali dell’infiammazione acuta • 1.VASOCOSTRIZIONE (FASE INIZIALE) Transitoria, incostante, dura pochi secondi fino a qualche minuto (non sempre presente). Interessa arteriole pre-capillari nelle immediate vicinanze della zona colpita. Dipende dalla liberazione di sostanze di tipo catecolaminico (adrenalina, noradrenalina). • 2. VASODILATAZIONE Inizia dalle arteriole: si traduce in una apertura di nuovi letti capillari. La dilatazione avviene per rilascio degli sfinteri. È associata a un aumento della permeabilità dei vasi: aumenta la quantità di sangue presente nel tessuto e si ha iperemia (calor, aumento della temperatura, rubor, arrossamento) attiva, perché richiede l’intervento della muscolatura dei vasi.

12. INFIAMMAZIONE ACUTA

13. INFIAMMAZIONE ACUTA • 3. IPEREMIA ATTIVA L’aumento di flusso a livello delle arteriole terminali e delle metarteriole determina allargamento degli sfinteri capillari che si riempiono di sangue, per azione di mediatori chimici: istamina, bradichinina, prostaglandine, ossido nitrico NO (calor e rubor).

14. INFIAMMAZIONE ACUTAMEDIATORI CHIMICI DELL’INFIAMMAZIONE • OSSIDO NITRICO • Ossido di azoto: NO Gas solubile prodotto dalle cellule endoteliali, monociti/macrofagi, neuroni, astrociti a partire dall’aminoacido L-arginina per opera della NO sintetasi. Ha emivita breve e azione locale; provoca vasodilatazione, inibizione dell’aggregazione piastrinica, lisi dei microrganismi.

15. INFIAMMAZIONE ACUTA • 1. VASOCOSTRIZIONE (FASE INIZIALE) • 2. VASODILATAZIONE • 3. IPEREMIA ATTIVA • 4. IPEREMIA PASSIVA

16. INFIAMMAZIONE ACUTA • 4. IPEREMIA PASSIVA • Indotta dal rallentamento della velocità del sangue nel microcircolo a causa di : a) aumento della viscosità del sangue dovuta all’aggregazione dei globuli rossi ed in parte per la fuoriuscita attraverso l’endotelio della parte liquida del sangue e delle globuline in essa disciolte con conseguente emoconcentrazione. • Marginazione dei leucociti, cioè aderenza di questi alle cellule endoteliali • Aumento della superficie del letto circolatorio conseguente al cedimento degli sfinteri precapillari.

17. 5. ESSUDAZIONE • AUMENTO DELLA PERMEABILITA’ VASALE • VASODILATAZIONE : ESSUDAZIONE LIQUIDA

18. INFIAMMAZIONE ACUTA • 5. ESSUDAZIONE Aumento della permeabilità capillare e fuoriuscita dai vasi di liquido (passaggio di liquidi, proteine, cellule, dai vasi ai tessuti o alle cavità sierose). Questo provoca edema infiammatorio (tumor, segno distintivo dell’infiammazione acuta). L'aumento della permeabilità è contemporaneo alla vasodilatazione che porta ad un aumento della massa di sangue presente e la pressione che esso esercita sulle pareti con aumento della permeabilità.

19. INFIAMMAZIONE ACUTA • 5. ESSUDAZIONE: L'aumento della pressione idrostatica e l’aumento della pressione oncotica o colloido-osmotica determina: - le arteriole si dilatano (aumento del flusso di liquidi verso l’esterno), - apertura del letto capillare, - dilatazione venulare c portano ad un aumento del flusso di liquidi verso l’esterno.

20. INFIAMMAZIONE ACUTA • 6.MIGRAZIONE DEI LEUCOCITI NELLA SEDEDI INFIAMMAZIONE Una funzione fondamentale dell’infiammazione è quella di permettere ai leucociti di giungere nella sede del danno per inglobare agenti lesivi, uccidere i batteri, degradare il tessuto necrotico e gli agenti estranei. Questo processo richiede l'attraversamento dell'endotelio vascolare delle venule post-capillari, che avviene in 4 fasi:

21. INFIAMMAZIONE ACUTA

22. INFIAMMAZIONE ACUTA • MARGINAZIONE: un maggior numero di leucociti si posiziona lungo la parete del vaso (poiché il flusso rallenta); • ROTOLAMENTO: i leucociti prima singolarmente poi in file intere, rotolano lungo l’endotelio aderendovi transitoriamente. L’endotelio viene poi rivestito tramite un processo detto di pavimentazione. • ADESIONE: i leucociti rotolano fino a quando non aderiscono saldamente all’endotelio. • DIAPEDESI: i leucociti inseriscono i loro pseudopodi nelle giunzioni tra le cellule endoteliali (oltrepassano anche la membrana basale). • CHEMIOTASSI: i leucociti si dirigono verso spazi extracellulari, attirati da sostanze chemiotattiche (esogene ed endogene) e una volta giunti nel sito di lesione, svolgono al loro funzione. (vedi lucido 1)

23. INFIAMMAZIONE ACUTA

24. INFIAMMAZIONE ACUTA • 7.FASE DI RALLENTAMENTO DEL CIRCOLO O IPEREMIA PASSIVA • Dopo la fuoriuscita di liquidi [essudazione] e di cellule [diapedesi] la velocità del flusso del sangue che è aumentata nella fase di iperemia attiva tende col tempo a rallentare progressivamente fino alla stasi completa. • Si ha quindi stasi e sangue denso: c’è ancora più sangue della norma [iperemia], ma dovuto al rallentamento del circolo e diminuito ritorno venoso (passiva). • Le cause sono la compressione esercitata da parte dell’edema sulle [venula|venule] che ostacola così il passaggio di sangue e l’aumento della viscosità del sangue.

25. INFIAMMAZIONE • RISPOSTE DI FASE ACUTA Se l'infiammazione è particolarmente intensa o interessa un'area molto estesa di tessuto possono instaurarsi le cosiddette risposte di fase acuta, che comprendono: • Febbre • Sintesi epatica delle proteine di fase acuta (es. PCR: proteina C reattiva) • Alterazioni metaboliche

26. INFIAMMAZIONE • FENOMENI PRODUTTIVI E RIPARATIVI Si tratta di processi stimolati dai mediatori infiammatori che portano alla completa 'restitutio ad integrum' del tessuto danneggiato qualora quest'ultimo sia capace di rigenerarsi o alla deposizione di una cicatrice di fibrina e tessuto connettivo qualora il danno sia a carico di un tessuto nobile. In tutti i casi si osservano fenomeni di neoangiogenesi

27. INFIAMMAZIONE • MEDIATORI DELL’INFIAMMAZIONE: • MEDIATORI DI ORIGINE PLASMATICA • MEDIATORI DI ORIGINE CELLULARE

28. INFIAMMAZIONE ACUTAMEDIATORI CHIMICI DELL’INFIAMMAZIONE • MEDIATORI DI ORIGINE PLASMATICA: Sono prodotti dal fegato, che li mette in circolo, sono in forma inattiva e vengono attivati quando serve. • Sono rappresentati da due sistemi: sistema delle chinine e sistema del complemento (sistema a cascata). • SISTEMA DELLE CHININE, appartenente ai sistemi enzimatici plasmatici, sono dei peptidi che si trovano nel plasma in forma inattiva e producono vasodilatazione e contrazione della muscolatura liscia. I precursori sono i chininogeniche vengono idrolizzati dalla plasmina e dalla callicreina. Dalla loro attivazione si producono bradichinine, potenti vasodilatatori. Sono sintetizzate partendo dal fattore di Hangemann (proteina plasmatica fattore della coagulazione) causano vasodilatazione ed aumentano la permeabilitàvascolare

29. INFIAMMAZIONE ACUTAMEDIATORI CHIMICI DELL’INFIAMMAZIONE • SISTEMA DEL COMPLEMENTO • IL SISTEMA DEL COMPLEMENTO, insieme con gli anticorpi, rappresenta l'elemento essenziale dei meccanismi di difesa umorali contro gli agenti infettivi. Esso è costituito da una ventina di proteine circolanti e di membrana, capaci di interagire reciprocamente e con le membrane cellulari. L'attivazione a cascata delle sue proteine solubili, che convenzionalmente vengono chiamate componenti, è alla base di attività biologiche varie come la lisi cellulare, batterica o virale. Durante l'attivazione del complemento si ha inoltre il reclutamento di varie cellule immunocompetenti, quali cellule fagocitarie (monociti, macrofagi, polinucleati), linfociti B e linfociti T.

30. INFIAMMAZIONE ACUTAMEDIATORI CHIMICI DELL’INFIAMMAZIONE • Presente nel sangue in forma inattiva che si differenzia in 7 sottoclassi: C-3a e C-5a (inducono degranulazione dei mastociti e basofili con conseguente rilascio di istamina, opsonizzano il materiale da fagocitare); C-3b (opsonizza batteri, virus e cellule infettate depositandosi sulle loro superfici); C-5b (potenzia l’azione del C-3b e agisce come fattore chemiotattici per i fagociti); C-5, C-6 e C-7 (favoriscono la chemiotassi dei fagociti).

31. COMPLEMENTO • Il sistema del complemento è l'elemento più importante del sistema di difesa umorale aspecifico o innato. Esso è costituito da una serie di proteine (C1-C11 più altre 10 di controllo) e viene attivato sia attraverso il legame di anticorpi specifici legati a un agente patogeno estraneo o ad una cellula dell'organismo infettata da virus (via classica) , sia direttamente dai carboidrati presenti sulla parete cellulare dei batteri (via alternativa). L'attivazione del sistema del complemento innesca una complessa cascata di reazioni enzimatiche che si concludono con la formazione di una serie di fori sulla membrana cellulare dell' "aggressore" formando dei tunnel (MAC complesso di attacco alla membrana) che portano, per osmosi, alla lisi per esplosione e quindi morte della cellula bersaglio. Sempre il sistema del complemento inoltre attiva i mastociti, che rendono permeabili i vasi sanguinei alle proteine e ai granulociti neutrofili, con conseguente comparizione di edema arrossato caldo e dolente (reazione infiammatoria acuta). Il sistema del complemento è normalmente coadiuvato dalle cellule (linfociti) natural killer (NK).

32. SISTEMA IMMUNITARIO

34. COMPLEMENTO • Come accade per altri sistemi operanti nell'organismo, quali quello della coagulazione e quello delle chinine, l'attivazione del complemento avviene con un meccanismo detto a cascata per attivazione sequenziale dei vari componenti complementari che circolano in forma inattiva.

35. COMPLEMENTO • Esistono due vie distinte (c'è anche una terza via, detta via della lectina legante il mannosio, MBL) di attivazione del complemento, la via classica e la via alternativa, che partendo da momenti differenti conducono entrambe alla proteolisi del C3. Da questo evento centrale, la attivazione delle altre componenti procede attraverso una via comune che porta alla formazione del complesso di attacco della membrana (MAC), il quale, legandosi alle membrane cellulari dei microorganismi, ne determina la lisi osmotica.

36. SISTEMA IMMUNITARIO

37. INFIAMMZIONE ACUTA MEDIATORI CHIMICI DELL’INFIAMMAZIONE • MEDIATORI DI ORIGINE CELLULARE: Si suddividono in due sottogruppi: a) Mediatori preformati, presenti in granuli di secrezione: istamina (mastociti, basofili, piastrine), serotonina (piastrine), enzimi lisosomiali (neutrofili, macrofagi). b) Mediatori sintetizzati ex novo, al bisogno: prostaglandine, (tutti i leucociti, piastrine, endotelio), derivano dal metabolismo dell’acido arachidonico, trombossano (prodotto dalle piastrine)

38. INFIAMMAZIONE ACUTAMEDIATORI CHIMICI DELL’INFIAMMAZIONE • I MASTOCITI sono presenti nel tessuto connettivo e tendono a concentrarsi in particolar modo lungo i vasi sanguignisuperfici cutanee, mucose e sierose sono inoltre molto abbondanti nel peritoneo. Nel citoplasma sono presenti numerosissimi granuli che contengono istamina ed eparina, e corpi lipidici che contengono acido arachidonico dal quale si formano i leucotrieni. I mastociti intervengono nella genesi delle reazioni allergiche, di ipersensibilità e anafilattiche (shock anafilattico). Quando i mastociti vengono attivati rapidamente secernono il contenuto dei granuli (degranulazione) e in più altre sostanze, quali l'ossido di azoto (NO), un altro vasodilatatore, i leucotrieni, che inducono la contrazione della muscolatura liscia, intervenendo ad esempio nella broncocostrizione, cioè nella crisi asmatica. Inoltre i mastociti liberano interleuchine e altre sostanze chemiotattiche. Lucido 2

39. INFIAMMAZIONE ACUTAMEDIATORI CHIMICI DELL’INFIAMMAZIONE L’istamina immagazzinata nei granuli è rilasciata dai basofili del sangue e dai mastociti presenti nella zona del danno. L’istamina è prodotta per decarbossilazione dell’aminoacido istidina . A livello locale provoca prurito, eritema ed edema. Causa nella fase immediata dell’infiammazione dilatazione delle arteriole, aumento della permeabilità delle venule.

40. ISTAMINA • Effetti • L'istamina provoca: • vasocostrizione delle grandi arterie, per azione sulla muscolatura liscia (ipertensione). • vasodilatazione delle arteriole, per apertura degli sfinteri precapillari, effetto che normalmente viene svolto localmente. Se la vasodilatazione avviene a livello sistemico si ha ipotensione. • aumento della permeabilità dei capillari e delle venule post-capillari, attraverso diverse modificazioni delle cellule endoteliali. Così agendo permette un maggiore afflusso di leucociti nella zona traumatizzata e forse infetta. • broncocostrizione dovuta alla contrazione delle cellule muscolari bronchiali. L'istamina è cronologicamente uno dei primi mediatori che intervengono nello sviluppo dei sintomi di un attacco di asma allergico.

41. ISTAMINA

42. RECETTORI ISTAMINA • Gli effetti dell'istamina sono mediati nei diversi tessuti da recettori specifici. Finora si conoscono quattro tipi di recettori, denominati da H1 a H4. • H1Localizzazione prevalente: Intestino, bronchi, sistema cardiovascolare, SNC. Effetti: Contrazione della muscolatura liscia bronchiale, vasodilatazione, aumento della permeabilità capillare, mantenimento dello stato di veglia. • H2Localizzazione prevalente: Parete gastrica, sistema immunitario, sistema cardiovascolare. Effetti: Aumento della secrezione acida dello stomaco, vasodilatazione. • H3Localizzazione prevalente: nel SNC. Effetti: Sono autorecettoripresinaptici deputati al controllo della biosintesi e del rilascio dell'istamina e di altri neurotrasmettitori. In particolare l'istamina che agisce su questi recettori ha azione di inibizione del rilascio dei neurotrasmettitori associati a quella sinapsi. • H4Localizzazione prevalente: Midollo osseo, milza, eosinofili, mastociti, neutrofili. Effetti: modula l'attivazione della risposta immunitaria. La scoperta di questo sottotipo recettoriale risale al 2001.

43. ANTISTAMINICI • Antistaminici H1 • I primi, agendo sui recettori H1, provocano: • vasodilatazione della muscolatura liscia dei bronchi; • diminuzione della permeabilità capillare e della formazione di edema e pomfi; • depressione del sistema nervoso centrale. • Sono utilizzati nel trattamento di varie reazioni di ipersensibilità di tipo immediato (allergie), come: • rinite; • dermatiti del gruppo dell'orticaria; • congiuntivite.

44. ANTISTAMINICI • Antistaminici H2 • I secondi sono altamente selettivi ed hanno un effetto nullo o minimo sui recettori H1 o su altri tipi di recettori. • Gli effetti indesiderati sono di poca importanza, visto la scarsa funzione dei recettori H2 in organi diversi dallo stomaco, ma anche per la scarsa penetrazione di questi farmaci attraverso la barriera emato-encefalica. • Le più importanti molecole attive come antagoniste dei recettori H2 sono: • la ranitidina; • la cimetidina; • la famotidina.

45. INFIAMMAZIONE ACUTAMEDIATORI CHIMICI DELL’INFIAMMAZIONE • Le piastrine o trombociti. Sono specializzate nei fenomeni di emostasi (impedire la perdita di sangue dopo una lesione). Le piastrine, prodotte nel midollo osseo, sono presenti in un valore numerico di 150.000-450.000 per mm³ hanno una vita media di circa 10 giorni . • Sono prive di nucleo. Morfologicamente nella piastrina sono rilevabili granuli, suddivisi in tre tipi: Granuli alfa: poco opachi e molto numerosi,contenenti fattore quarto piastrinico, e fattori di crescita (ad esempio PDGF) Granuli meno densi: Serotonina, trombossano, ioni Calcio, ADP, ATP.Granuli lambda : contengono idrolasi lisosomiali e perossisomi

46. PIASTRINE

47. INFIAMMAZIONE ACUTAMEDIATORI CHIMICI DELL’INFIAMMAZIONE • SEROTONINA (5-idrossitriptamina, 5-HT) Le più alte concentrazioni di 5-HT si trovano in tre diversi siti corporei: Nella parete intestinale. Le cellule enterocromaffini contengono circa il 90% della quantità totale di 5-HT presente nell'organismo: queste sono cellule derivate dalla cresta neurale, simili a quelle della midollare del surrene, e mescolate alle cellule mucosali, principalmente nello stomaco e nell'intestino tenue. Nel sangue. La 5-HT è presente in elevate concentrazioni nelle piastrine, che la rilasciano in seguito all'aggregazione che si verifica nei siti di danno tissutale. Nel sistema nervoso centrale. La 5-HT è un importante trasmettitore del SNC ed è presente in elevate concentrazioni in specifiche aree del mesencefalo.

48. INFIAMMAZIONE ACUTAMEDIATORI CHIMICI DELL’INFIAMMAZIONE • SEROTONINA • È prodotta dall'organismo per decarbossilazione di un amminoacido essenziale, il triptofano. • Tratto gastrointestinale. La 5-HT determina aumento della motilità intestinale. • Vasi sanguigni. Ha un'azione vasocostrittrice sui grandi vasi, sia arterie sia vene. • Piastrine. La 5-HT causa aggregazione piastrinica • Terminazioni nervose. La 5-HT stimola le terminazioni nervose sensoriali nocicettive, principalmente attraverso i recettori 5 − HT3. Se iniettata a livello cutaneo provoca dolore.

49. SEROTONINA • I recettori 5-HT sono i recettori per la serotonina. Sono sette, si trovano nel sistema nervoso centrale e periferico, sulla membrana cellulare delle cellule nervose e in altri tipi di cellule. I recettori della serotonina influenzano vari processi biologici e neurologici, come l'aggressività, ansia, appetito, conoscenza, apprendimento, memoria, umore, nausea, sonno e termoregolazione. I recettori della serotonina sono il bersaglio di una varietà di farmaci e sostanze stupefacenti, tra cui molti antidepressivi, antipsicotici, anoressizzanti. Farmaci che agiscono sui recettori serotoninergici • Agonisti del recettore 5 − HT1D (sumatriptan). Sono utilizzati per il trattamento dell'emicrania. • Antagonisti del recettore 5 − HT3 (ondasetron). Sono utilizzati come farmaci antiemetici, in particolare per controllare la grave nausea e il vomito provocati da molti tipi di chemioterapia antitumorale. • Antagonisti del recettore 5 − HT2 (metisergide). Bloccano anche altri recettori 5-HT, così come i recettori α-adrenergici e istaminergici. Vengono utilizzati per la profilassi dell'emicrania. • Agonisti del recettore 5 − HT4 (metoclopramide). Stimolano l'attività peristaltica coordinata.