Biossíntese de Lipídeos de membranas e Esteróides

1. Biossíntese de Lipídeos de membranas e Esteróides Profa. Márcia Vanusa Recife, 07 de março de 2007.

2.  Biossíntese de três componentes importantes das membranas biológicas: - Fosfolipídeos; - Esfingolipídeos; - Colesterol;

3. Fosfatidatos:São intermediários comuns às sínteses de fosfolipídeos e triacilgliceróis. • Células mamíferos: São sintetizados no retículo endoplasmático e na membrana mitocondrial externa. • São formados pela adição de dois ácidos graxos ao glicerol 3-fosfato. • Glicerol 3-fosfato é acilado por uma acil CoA formando um lisofosfatidato, que é novamente acilado por uma acil CoA gerando fosfatidato. • Glicerol fosfato aciltransferase: Enzima que catalisa a reação.

4. 2 1 -sínteses de fosfolipídeos e triacilgliceróis: As vias divergem a partir do fosfatidato. triacilgliceróis Complexo de triacilglicerol sintetase: Formado pela enzima 1 fosfatase específicae pela enzima 2 diglicerídeo aciltransferase. Fígado: É o local primário de síntese de triacilgliceróis.

5.  Síntese de fosfolipídeos: Necessita de um intermediário ativado. Fosfatidato com citidina trifosfato (CTP) formando citidina difosfo-diacilglicerol (CDP-diacilglicerol).

6. Fosfatidila ativada reage com a hidroxila de um álcool, formando uma ligação fofodiéster. Se o álcool for serina, forma-se fosfatidil serina e citidina monofosfato (CMP) • Os ácidos graxoscomponentes de um fosfolipídeos podem variar.

7. - Em bactérias, a descarboxilação da fosfatidil serina produz fosfatidil etanolamina, que é metilada três vezes formando fosfatidil colina.

8. Fosfolipídeos com éteres de glicerila: São sintetizados a partir de di-hidroxiacetona fosfato em vez do glicerol 3-fosfato.

10.  Esfingolipídeos: São sintetizados a partir da ceramida. Palmitil-CoA e serina se condensam formando desidro esfingosina, que é então transformada em esfingosina.

11. Acil-CoA de cadeia longa reage com a esfingosina formando a ceramida. • A hidroxila terminal é substituída fosfatidil colina esfingomielina • glicose cerebrosídeo

12.  Glangliosídeo: Um oligosídeo é ligado à hidroxila terminal da ceramida, através de uma unidade de glicose.

13. Esfingolipídeos: -Conferem diversidade à estrutura e à função dos lipídeos; - Fonte de mensageiros secundários.  Distúrbios do metabolismo de Lipídeos: • Síndrome de angústia respiratória:Condição patológica resultante de uma falha na via de biossíntese de dipalmitil fosfatidil colina, que evita o colapso do pulmão no final da fase expiratória da respiração. • - Doença de Tay-Sachs: Causada por um defeito de degradação lipídica: uma incapacidade de degradar gangliosídeos. Um recém nascido afetado apresenta fraqueza e retardamento psicomotor antes de 1 ano e geralmente morre antes dos três.

14. Esteróides • Fluidez das membranas das células animais; • Precursores de hormônios esteróides, tais como progesterona, testosterona, estradiol e cortisol. • Todos os 27 átomos de carbono do colesterol são derivados de acetil CoA em um processo de síntese com três estágios: • Estágio 1: Síntese de isopentenil pirofosfato, uma isoprenóide ativada que é o principal bloco de construção do colesterol; • Estágio 2: Condensação de seis moléculas de isopentenil pirofosfato, formando esqualeno; • Estágio 3: Esqualeno é ciclizado em uma reação, e o produto cíclico é depois transformado em colesterol.

15. Síntese de Mevalonato, ativado para isopentenil pirofosfato, inicia a síntese do colesterol: Mevalonato é formado a partir de 3-hidroxi 3-metil glutaril CoA (derivado de acetil CoA e aceto acetil Coa). 3-Hidroxi 3-metil glutaril CoA redutase (HMG-CoA-Redutase): enzima que catalisa a reação. Síntese de mevalonato: É a etapa reguladora da formação de colesterol.

16. O mevalonato é transformado em isopentenil pirofosfato (C5). Isopentenil pirofosfato (C5) se condensa com seu isômero, o dimetilacil pirofosfato (C5) formando geranil pirofosfato (C10).

17. Adição de uma segunda molécula de isopentenil pirofosfato produz farnesil pirofosfato (C15). Duas moléculas deste se condensam formando o esqualeno (C30).

18. Este intermediário se cicliza a lanesterol.

19. Lanosterol é modificado gerando colesterol (C27).

20. Colesterol: Pode ser obtido da dieta ou pode ser totalmente sintetizado no organismo. • Fígado: É o principal local de síntese em mamíferos. Complexa regulação da biossíntese do colesterol ocorre em vários níveis: Alterações na quantidade e na atividade da 3-hidro 3- metil glutaril CoA redutase (HMG-CoA redutase): síntese do mevalonato. - Transcrição do gene; - Tradução do mRNA; - Degradação da enzima; - Fosforilação diminui a atividade da redutase.

21. triacilgliceróides: Exportados do intestino carregados por quilomícrons e então hidrolisados por lipases. • Colesterol e outros lipídeos em excesso: São exportados do fígado por:-lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL, de very low density lipoproteins); • lipoproteínas de densidade intermediária (IDL, de intermediate-density lipoproteins); • lipoproteínas de densidade baixa (LDL, de low-density lipoproteins). • lipoproteínas de densidade alta (HDL, de high-density lipoproteins). • IDL e LDL: transportam ésteres de colesterila. • Ausência do receptor LDL: - Forma homozigota (hipercolesterolemia familiar): Leva a um nível elevado de colesterol ligado a LDL no plasma, à deposição de colesterol nas paredes de vasos sanguíneos e a ataques cardíacos na infância.

23. Derivados importantes do colesterol: Sais biliares e hormônios esteróides. • Sais biliares: Facilitam a digestão de lipídeos. • progestagênios • glicocorticóides • mineralocorticóides • androgênios • estrogênios Cinco classes de hormônios

24. Pregnenolona: Precursora de muitos outros esteróides. É formada a partir do colesterol por clivagem de sua cadeia lateral.

25. Pregnenolona (C21) é um intermediário essencial na síntese de esteróides. A progesterona (C21) sintetizada a partir da pregnenolona, é o precursor do cortisol e da aldosterona.

26. A hidroxilação da progesterona e a clivagem de sua cadeia longa lateral gera androstenodiona (C19).

27. Os estrogênios (C18): São sintetizados a partir dos androgênios pela perda de uma metila angular e pela formação do anel A aromático. A vitamina D, importante no controle do metabolismo da cálcio e fósforo, é formada de um derivado do colesterol pela ação da luz.