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恶性淋巴瘤

恶性淋巴瘤. 同济大学附属同济医院血液科 梁爱斌. 概念. 淋巴瘤 (lymphoma,HDNHL) 发病率 : 男 1.39/10 万 , 女 0.84/10 万 欧美 男 16.6/10 万 , 女 11.2/10 万 死亡率 :1.5/10 万 好发年龄 :20-40 岁 (50%), 3m-82y HD/NHL (8%-11% ) / ( 89%-91%) 国外 HD25%. 病因和发病机制. 不清楚 病毒 : Epstein-Barr, EB; 逆转录病毒 HTLV III 免疫功能.

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恶性淋巴瘤

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  1. 恶性淋巴瘤 同济大学附属同济医院血液科 梁爱斌

  2. 概念 • 淋巴瘤(lymphoma,HD\NHL) • 发病率: 男1.39/10万, 女0.84/10万 欧美 男16.6/10万,女11.2/10万 • 死亡率:1.5/10万 • 好发年龄:20-40岁(50%), 3m-82y • HD/NHL (8%-11% )/ (89%-91%) 国外HD25%

  3. 病因和发病机制 • 不清楚 • 病毒: • Epstein-Barr, EB; • 逆转录病毒HTLV I\II • 免疫功能

  4. 病理与分类 • 淋巴瘤的典型淋巴结病理学特征: ①正常滤泡性结构被大量异常淋巴细胞或 组织细胞所破坏; ②被膜周围组织同样有上述大量细胞浸润; ③被膜及被膜下窦被破坏

  5. 霍奇金病 霍奇金病组织学分型(1965年Rye会议) 里-斯细胞 病理组织学特点 临床特点 1.淋巴细胞 极少见,淋巴和组 结节性浸润,主要为中小淋巴 诊断时病变常局限 为主型 织细胞性变异型 细胞 预后相对较好 2.结节硬化 明显可见,呈腔隙 交织的胶原纤维索,将浸润细 年轻发病,诊断时多 型 型 胞分割成明显结节 I/II期,预后相对较好 3.混合细胞 大量存在,较为典 纤维化伴局限坏死,浸润细胞 有播散倾向,预后相 型 型 明显多形性,伴血管增生和纤 对较差 维化 4.淋巴细胞 数量不等,多形性 主要为组织细胞浸润,弥漫性 多为老年,诊断时病 5.耗竭型 纤维化及坏死 变已III/Iv期,预后极差

  6. 非霍杰金淋巴瘤 • 1966年Rappaport将NHL分为结节型(或滤泡型)和弥漫型两大类. 在我国： 弥漫型95%, 结节型5%.

  7. 淋巴瘤分类 1893年Dreschfeld和Kundrat分类； 1942年Gall和Mallory分类； 1949年Jackson和Parker分类； 1966年Rappaport分类； 1974年Dorfman分类； 1998年、2001年WHO分类 1974年英国Bennet分类； 1974—1992年Kiel分类； 1975、1976年Lukes和Collins分类； 1976年WHO分类； 1978年英国淋巴瘤分类； 1979年日本淋巴瘤分类； 1982年工作方案（WF）； 1994年修订的欧美分类（REAL） 恶性淋巴瘤的分类

  8. NHL的国际工作分类(国际专家组,1982) • 低度恶性1.小淋巴细胞性 2.滤泡型小裂细胞为主性 3.滤泡型小裂与大细胞为主性 • 中度恶性4.滤泡型大细胞为主性 5.弥漫型小裂细胞性 6.弥漫型大小细胞混合性 7.弥漫型大细胞性 • 高度恶性8.原免疫细胞性 9.原淋巴细胞、扭曲细胞与非扭曲细胞性 10.小无裂细胞性(Burkitt) • 杂 类 组合性、 样肉芽肿、组织细胞性、骨髓外 浆细胞瘤、不能分类及其它

  9. WHO 2001分类 • 2001年WHO淋巴瘤分类具有以下特点： 1、独立疾病，每一个独立的淋巴瘤都有其独自的定义，具有独特的病理、免疫、遗传和临床特征。 2、病理特点、免疫表型、遗传学特征、临床特点的综合 3、包括NHL、HL和淋巴细胞性白血病。 4、细胞起源: B细胞,T细胞和NK（自然杀伤）细胞。 5、分化阶段：发生于前驱细胞的淋巴瘤和发生于成熟(周围)细胞的淋巴瘤。 6、发病机制和相关因素

  10. NHL各型的细胞来源 淋巴结 骨髓 边缘区/套区 生发中心 B细胞 前B细胞 DLBCL SLL MZL MCL FL 结外组织 前T细胞 外周T细胞淋巴瘤 T细胞 淋巴结 SLL：小淋巴细胞淋巴瘤 MZL：边缘区（MALT）淋巴瘤（后生发中心） MCL：套细胞淋巴瘤（前生发中心） FL：滤泡型淋巴瘤 DLBCL：弥漫大B细胞淋巴瘤 ALCL：间变性大细胞淋巴瘤 胸腺 生发中心 ALCL

  11. 2001年WHO淋巴瘤分类 B细胞淋巴瘤1、前驱B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（ALL/LBL） 2、B-慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL) 3、B-前淋巴细胞白血病（B-PLL） 4、淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL） 5、脾边缘区B细胞淋巴瘤，+/-绒毛状淋巴细胞（SMZL） 6、毛细胞白血病（HCL） 7、浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤（PCM/PCL） 8、MALT型节外边缘区B细胞淋巴瘤（MALT-MZL） 9、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤，+/-单核细胞样B细胞（MZL）10、滤泡淋巴瘤（FL）11、套细胞淋巴瘤（MCL） 12、弥漫性大细胞淋巴瘤（DLBCL） 13、伯基特淋巴瘤（BL）

  12. T/NK细胞淋巴瘤1、前驱T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（T-ALL/T-LBL）2、母细胞性NK细胞淋巴瘤3、慢性前淋巴细胞白血病/淋巴瘤（T-CLL/T-PLL）4、颗粒淋巴细胞白血病（T-LGL）5、侵袭性NK细胞白血病（ANKCL）6、成人T细胞淋巴瘤/白血病（ATCL/L）7、节外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型（NK/TCL）8、肠病型T细胞淋巴瘤（ITCL）9、肝脾γδT细胞淋巴瘤10、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤11、菌样霉菌病/赛塞里(Sezary)综合征(MF/SS)12、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL),T和非T非B细胞,原发性皮肤型13、周围T细胞淋巴瘤(PTL)14、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(AITCL)15、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL),T和非T非B细胞,原发性全身型T/NK细胞淋巴瘤1、前驱T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（T-ALL/T-LBL）2、母细胞性NK细胞淋巴瘤3、慢性前淋巴细胞白血病/淋巴瘤（T-CLL/T-PLL）4、颗粒淋巴细胞白血病（T-LGL）5、侵袭性NK细胞白血病（ANKCL）6、成人T细胞淋巴瘤/白血病（ATCL/L）7、节外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型（NK/TCL）8、肠病型T细胞淋巴瘤（ITCL）9、肝脾γδT细胞淋巴瘤10、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤11、菌样霉菌病/赛塞里(Sezary)综合征(MF/SS)12、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL),T和非T非B细胞,原发性皮肤型13、周围T细胞淋巴瘤(PTL)14、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(AITCL)15、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL),T和非T非B细胞,原发性全身型

  13. 临床表现 霍奇金病 青年多见 儿童少见 首见症状:无痛性颈部或锁骨上淋巴结肿大 (60%-80%),左多于右. 其次,腋下淋 巴结肿大. 压迫症状:疼痛、纵隔压迫、咳嗽、胸闷、 气急、上腔静脉压迫症等 全身症状:发热、乏力、全身瘙痒等 浸润症状:肺、胸腔集液、胸腰椎骨质破坏等

  14. 非霍奇金淋巴瘤 • 可见于各年龄组，男>女 • 发展迅速,易于播散；节外倾向 • 首见表现: 颈和锁骨上淋巴结肿大(无痛性) • 咽淋巴环(10%-15%): 咽困难、鼻塞等 • 全身表现 • 节外器官受累: 胃肠道、骨髓（1/3～2/3）、中枢神经系统: 10% , 脑膜\脊髓、 • 骨(溶骨性): 胸腰椎最多,次股骨、肋骨、骨盆、颅骨 肾脏 33.5% 皮肤: 肿块\皮下结节\溃疡 肺门\纵隔

  15. Burkitt‘s淋巴瘤 • 52岁男性 • 右下颌肿物

  16. 滤泡性恶性淋巴瘤脾 follicular malignant lymphoma of spleen： • 脾重为340g，切面见大小一致的白色小结节。

  17. 弥漫性恶性淋巴瘤diffuse malignant lymphoma腹股沟淋巴结肿大，切面呈鱼肉样外观。

  18. 辅助检查 • 霍奇金病 • 血液 • 骨髓：多为非特异性；里-斯细胞 • 其它：血清乳酸脱氢酶、血沉等 • 非霍奇金淋巴瘤 • 血液和骨髓 • 其它 • 病理学检查（淋巴结穿刺与活检） • 胸片、B超、CT和ECT等

  19. 实验室检查(HD) 血象 ： • 常有轻、中等贫血． • 少数白细胞轻度或明显增加，伴中性粒细胞增多。约l／5患者嗜酸性粒细胞升高。 • 骨髓被广泛浸润或发生脾功能亢进时、可有全血细胞减少

  20. 骨 髓 • 大多为非特异性,找到R-S细胞对诊断有帮助 • R-S细胞大小不一，多数较大，形态极不规则 • 胞浆嗜双色性，核外形不规则，可呈“镜影”状，也可多叶或多核，偶有单核，核染质粗细不等、核仁可大达核的1/3 • 结节硬化型R-S细胞由于变形、浆浓缩，两细胞核间似有空隙，称为腔隙型R-S细胞 • 骨髓穿刺涂片阳性率仅3％，但活检法可提高至9-22％。

  21. 何杰金氏病 Hodgkins disease结节硬化型，可见典型的R-S细胞或爆米花样R-S细胞

  22. 其他化验 • 疾病活动期有血沉增速， • 血清乳酸脱氢酶活力增高 升高提示预后不良 • 当血清碱性磷酸酶活力或血钙增加．提示骨骼累及。

  23. 实验室检查(NHL) 血液和骨髓 • 白细胞数多正常．伴有淋巴细胞绝对和相 对增多， 晚期并发急性淋巴细胞白血病 其他： • 可并发抗人球蛋白试验阳性的溶血性贫血 • 可有多克隆球蛋白增多，少数可出现单克 隆tgG或IgM • 染色体易位t(14518)和t(8214) 最常见

  24. NHL:淋巴结构紊乱，以形态均一、中等分化的淋巴瘤细胞增生为主。NHL:淋巴结构紊乱，以形态均一、中等分化的淋巴瘤细胞增生为主。

  25. 滤泡型恶性淋巴瘤 ：淋巴结正常结构被滤泡样增生的淋巴瘤细胞代替

  26. 神经母细胞淋巴瘤:片中可见几个细胞胞浆融合在一起。该细胞核较大，染色质致密，边缘不太整齐；浆浅蓝，界限不清核浆上均有空泡。神经母细胞淋巴瘤:片中可见几个细胞胞浆融合在一起。该细胞核较大，染色质致密，边缘不太整齐；浆浅蓝，界限不清核浆上均有空泡。

  27. 诊 断 及 分 期

  28. 临床分期前的必要检查 • 浅表肿大淋巴结分布的确定：体检、B超、放射性核素淋巴显象、淋巴结穿刺细胞学检查 • 纵膈受累的检查：x线、CT • 腹腔、盆腔、淋巴结检查：CT、下肢淋巴造影、B超、 • 肝脾受累的检查：CT、B超、放射性核素扫描、MRI（两种以上影像诊断同时显示实质性占 位） • 剖腹探查：必须为诊断及临床分期提供可靠依据时，同时切除脾并作活检。

  29. 临床分期(Ann Arbor会议,1970） I 期 一个淋巴结区或淋巴结以外单一器官 II期 横膈同一侧2个或更多的淋巴结区，或病 变局限侵犯淋巴结以外器官及横膈同侧 III期 膈上下都有淋巴结病变,可同时伴有脾累 及,或淋巴结以外某一器官受累,加上膈两 侧淋巴结受累。 Ⅳ期 病变侵犯多处淋巴结及淋巴结以外的部 位，如累及肺、肝、骨髓等。

  30. A组：无全身症状 B组：有全身症状 ①发热38Cº以上，连续二天以上，且无感染原 因； ②6个月内体重减轻 10％以上； ③盗汗:即入睡后出汗。

  31. NHL国际预后指数 IPI ------------------------------------------------------------------- 指标 0分 1分 ------------------------------------------------------------------- 年龄 ≤60岁 ＞60岁 体力状态 0或1 2、3、4 Ann Arbor分期 Ⅰ或Ⅱ Ⅲ或Ⅳ 血清LDH 正常 高于正常 结外受累部位数 ＜2个部位 ≥2个部位 -------------------------------------------------------------------

  32. 诊 断 要 点 • 可靠病史 • 临床特点（主要症状和体征） • 辅助检查（特别是病理） • 排除相关疾病

  33. 鉴 别 诊 断 • 淋巴结核 • 淋巴细胞白血病 • 淋巴结转移性肿瘤 • 其它肿瘤 • 长期发热性疾病 • 其它

  34. 治疗 • 一般治疗和支持疗法 • 放射治疗 • 化学治疗 • 骨髓移植 • 手术治疗 • 生物治疗

  35. 放 射 治 疗 1、Ⅰ、Ⅱ期患者常规的治疗放疗联合短期的化疗，如用3个疗程的CHOP方案。 2、有巨大包块者 3、局灶性复发病灶

  36. 放射治疗的方法 • 60Co 直线加速器 • 病变在膈上 斗篷式 锁骨上下、腋下、肺门、纵隔等。 • 病变在膈下 倒“Y”式 膈下淋巴结、腹主动脉旁、盆腔、 腹股沟淋巴结等。

  37. 淋巴瘤照射野示意图 • A 斗篷野 • B 锄形野 • C 盆腔野 • B+C 倒“Y”字野

  38. 化学治疗 • 霍奇金病 MOPP方案 HN2 4mg/m2 IV d1、d8 VCR 1-1.4mg/m2 IV d1、d8 PCB 70mg/m2/d PO d1-14 PDN 40 mg/d PO d1-14 COPP方案（CTX、VCR、PCB、PDN） ABVD方案（ADM、BLM、VCR、HMD）

  39. 非霍奇金淋巴瘤 • CHOP方案(标准方案) CTX 650mg/㎡，IV，d1 ADM 40 mg/㎡，IV，d1 VCR 1.4 mg/㎡，IV，d1、d8 PDN 40mg/㎡，顿服，d1~5 21天为一周期，2-3周期为一疗程。一般用6个周期。 • COP方案（老年、体弱患者，或以米托蒽醌替代 阿霉素） CTX 600mg/㎡，IV，d1、d8 VCR 1.4 mg/㎡，IV，d1、d8 PDN 40mg/㎡，顿服，d1~14 21天为一周期，2-3周期为一疗程

  40. CEOP方案 CTX 600 mg/m2，IV，d1、d8 E-ADM 30 mg/m2，IV，d1、d8 VCR 1mg/m2，IV，d1、d8 PDN 100 mg/m2，顿服，d1~5 • BACOP方案 BLM 15 mg/m2，IV，d1、d5 ADM 50 mg/m2，IV，d1 CTX 750 mg/m2，IV，d1 VCR 2 mg，IV，d1、d5 PDN 100 mg，顿服，d1~5

  41. MACOP-B方案 MTX 100 mg/m2，IV，d8、36、64 CF 15 mg/m2，PO,MTX 滴注后2h开始,q6h,6次 ADM 50 mg/m2，IV，d1、15、29、43、57、71 CTX mg/m2，IV，d1、15、29、43、57、71 VCR 1.4 mg/m2,IV,d8、12、36、50、64、78 PDN 75mg,PO,d1~15 BLM 10 mg/m2,IV,d22、50、78

  42. 大/超剂量化疗 • 常用的方案 BEAM方案（卡氮芥、足叶乙甙、阿糖胞苷、马法兰）——美国最常用 CHOP方案 CBV方案（环磷酰胺、卡氮芥、足叶乙甙）

  43. 干细胞移植的动员方案 • 标准方案 G-CSF 10ug/kg，用药5天开始采集。 • 干细胞数＞2.5×106 CD34+细胞/kg。 • 一般说，大于60岁的老年患者不采用干细胞移植。

  44. 预后 • HD是可治愈的肿瘤之一，预后与组织类型及临床分期紧密相关 ：淋巴细胞为主型预后最好，5年生存率为94.3％；而淋巴细胞消减型最差，5午生存率仅 为27.4％。 • NHL的预后，病理类型较为重要:弥漫性淋巴细胞分化好者，6年生存率为61％， 弥漫性淋巴细胞分化差，6年生存率为42％，淋巴母细胞型淋巴瘤4年生存率仅为 30％。

  45. 影响预后的因素 • 一般状况 • 性别 • 病理类型 • 分期 • 首发部位 • 有无巨大肿块 • 全身症状 • 初次治疗时的年龄 • 首次治疗

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