第五章 药物代谢

1. 第五章 药物代谢

2. 第一节 概述 • 代谢(drug metabolism) 指药物在体内被吸收，分布的同时，伴随着药物在化学上的转化。药物代谢又称为生物转化(biotransform) • 机体摄取的药物或因某种原因在机体内生成异常成分时，必须转变成容易排泄的形式，亦即降低脂溶性，变成极性大的物质便于排泄，这就是代谢的过程。

3. 药物代谢通常使药物失去活性，也可以产生有活性的代谢物或使无活性药物活化。药物代谢通常使药物失去活性，也可以产生有活性的代谢物或使无活性药物活化。 • 代谢对药物活性的影响 • 代谢使药理作用激活 • 代谢产生毒性代谢物 • 药物代谢会影响到药效的强弱和持续时间的长短，还会影响药物治疗的安全性。

4. 第二节 药物代谢酶和代谢部位 一、 药物代谢酶系统 • 绝大多数药物在体内的代谢均是在细胞内特异酶的催化作用下进行 • 药物代谢酶　通常分为微粒体酶系和非微粒体酶系，前者主要存在于肝脏，后者主要存在于肝、血液及其他组织中。

5. （一） 肝微粒体药物代谢酶 • 肝微粒体是由内质网形成的细胞状结构。内质网结构有两种，一种为粗面内质网状结构，对蛋白质合成起重要作用；另一种为滑面内质网状结果，其代谢活性高。 • 哺乳动物肝微粒体中存在一类氧化反应类型极为广泛的氧化酶系，称为肝微粒体混合功能氧化酶系统或称单加氧酶，是一族最重要的氧化酶。 • 在药物代谢中P450是最重要的酶系。是肝脏微粒体中存在的一种色素（P)，在还原状态下与CO结合，在450 nm处有明显的吸收，故得名。

6. P450循环

7. （二） 非微粒体酶 • 非微粒体酶在肝、血浆、胎盘、肾、肠黏膜等组织中均存在，少数药物是由非微粒体酶代谢的。 • 除与葡萄糖醛酸结合外的其它缩合，以及某些氧化、还原及水解反应均为非微粒体酶系所催化，如常用的阿司匹林及磺胺类药物都是通过这些酶的作用而代谢的。 • 凡结构类似于体内正常物质、脂溶性较小、水溶性较大的药物都是由这组酶系代谢。

8. 非微粒体酶主要类型 • 细胞浆可溶部分的酶系：这类酶系包括醇脱氢酶、醛脱氢酶、黄嘌呤氧化酶、硫氧化物和氮氧化物的还原酶等。 • 线粒体中的酶系：包括单胺氧化酶、脂环族芳香化酶等。 • 血浆中酶系：酰胺酶、磷酸酶和胆碱酯酶等。 • 消化道和消化道菌丛产生的酶：前者以结合酶为主，后者以还原酶为主。

9. 二、 代谢部位 （一） 肝——体内最重要的代谢部位，肝细胞微粒体中有一些代谢酶，对药物体内代谢起催化作用。 （二） 消化道——胃肠中有酶，微生物，胃肠pH.有些药物的代谢物经胆汁排入肠中，经肠道菌丛转变为原形后又被吸收进入肠肝循环，使作用时间延长，同时也增加了肝内药酶负担。

10. （三）药物代谢酶及存在部位 • 混合功能酶系 • 葡萄糖醛酸转移酶 • 醇脱氢酶 • 单胺氧化酶 • 羧酸酯酶和酰胺酶 • 各种功能基的转移酶

11. 三、 首过效应和肝提取率 • 首过效应（first pass effect) 在吸收过程中，药物在消化道和肝脏中发生的生物转化作用，使部分药物被代谢，最终进入体循环的原形药物量减少的现象。 • 首过效应使得药物的生物利用度明显降低，大部分或几乎全部被代谢，口服基本无效。 • 避免方法：舌下给药、直肠下部给药、经皮给药、鼻腔给药等

12. 肝提取率（extraction ratio, ER) • 由于首过效应导致进入体循环的药物明显减少，其减少的比例由肝提取率来描述 ER=(CA-CV)/ CA • 肝提取率：药物在肝脏被代谢的药物浓度与进入肝脏时的药物浓度之间的比值。取值介于0~1之间。

13. 肝提取率受到药物与血细胞、血浆蛋白结合、未结合药物进入肝细胞、肝细胞内未结合药物进入胆汁或被药酶代谢等因素的影响。肝提取率受到药物与血细胞、血浆蛋白结合、未结合药物进入肝细胞、肝细胞内未结合药物进入胆汁或被药酶代谢等因素的影响。 ER 高：肝血流量影响较大 ER 低：血浆蛋白影响较大 ER中等：血流量和蛋白结合率均有影响

14. 肝脏对药物的清除能力可进一步用肝清除率（Clh）来表示，指单位时间内有多少体积血浆中所含的药物被肝脏清除掉，即单位时间肝脏清除药物的总量与当时血浆浓度(C)的比值。肝脏对药物的清除能力可进一步用肝清除率（Clh）来表示，指单位时间内有多少体积血浆中所含的药物被肝脏清除掉，即单位时间肝脏清除药物的总量与当时血浆浓度(C)的比值。 • Clh=(dX/dt)/C 单位：ml/min;L/h • 影响因素：肝血流量、肝内在清除率和蛋白结合。

15. 第三节 代谢反应 第一相反应——引入官能团，大多脂溶性药物经氧化还原，水解生成极性基团。 • 第二相反应——结合反应，化合物的极性基团或由于第一相反应生成极性基团与机体成分结合。（第一相反应生成物可能直接排泄出去，或经结合反应以结合物形式排泄）。

16. 第一相反应 • 氧化反应 • 还原反应 脂溶性药物通过反应生成极性基团 • 水解反应

17. 一、 氧化反应 （一） 微粒体酶系的药物氧化 • 侧链烷基的氧化 • O、N、S-烷基的氧化 • 芳环、非芳环的羟化 • N-氧化、S-氧化 • 脱氨基化 • 脱硫作用

18. 1.侧链烷基的氧化甲基被氧化成CH2OH后进一步氧化生物醛或酸1.侧链烷基的氧化甲基被氧化成CH2OH后进一步氧化生物醛或酸

19. O、N、S-烷基的氧化

20. 芳环、非芳环的羟化（对羟基化）

21. N-氧化、 S-氧化可导入氮氧键或硫氧键

22. 脱硫作用（硫被氧取代）

23. 一、 氧化反应 （二） 非微粒体酶系的药物氧化 • 醇醛的氧化 • 嘌呤类的氧化作用 • 胺的氧化作用

24. 1.醇醛的氧化（肌肉松弛药---麦酚生,醇被氧化成羧酸）1.醇醛的氧化（肌肉松弛药---麦酚生,醇被氧化成羧酸）

25. 2.嘌呤类的氧化作用黄嘌呤氧化酶参与下进行

26. 3.胺的氧化作用 单胺氧化酶和二胺氧化酶作用下氧化脱胺， 并进一步氧化成羧酸

27. 二、 还原反应 • 羰基的还原（由非微粒体酶催化） • 硝基的还原（由微粒体酶催化） • 偶氮化合物的还原（由微粒体酶催化）

28. 羰基的还原 由非微粒体酶催化,醛酮化合物可被醛酮还原酶所催化， 分别还原成伯醇和仲醇。

29. 硝基的还原 偶氮化合物的还原

30. 三、 水解反应 • 酯的水解 • 酰胺的水解 • 酰肼的水解

31. 酯的水解

32. 酰胺的水解

33. 四、 第二相反应 与机体的内源性成分发生结合反应 • 葡萄糖醛酸结合。 • 硫酸结合。 • 氨基酸结合。 • 醋酸结合。 • 甲基结合。

34. （一）葡萄糖醛酸结合 与含有-OH, -COOH,-NH, - SH基团的化合物结合

35. 酯型葡萄糖醛酸苷

36. 醚型葡萄糖醛酸苷

37. （二）硫酸结合 硫酸结合的基团主要是羟基和氨基，结合后， 前者称为硫酸酯，后者称为氨基磺酸酯。

38. （三）甘氨酸结合 主要与羧酸结合，易产生饱和现象

39. （四）乙酰化 乙酰化过程，其中主要是将乙酰基转移至伯胺上， 尤其是芳香胺类

40. ㈤ 甲基结合（甲基来源于蛋氨酸，催化该反应为甲基转移酶，其代谢物极性降低）

41. 第四节 影响药物代谢的因素 • 给药途径 • 给药剂量和剂型 • 药物的光学异构特性 • 酶抑制和诱导作用 • 生理因素

42. 一、 给药途径的影响 • 血管内无肝脏首过作用 • 口服首过作用最强 • 肺部、口腔、鼻粘膜、皮肤给药时首过作用较少。 • 同一药物，给药途径不同，可影响药物的代谢过程，使药理效应受到影响，主要与药物代谢酶在体内的分布以及局部器官和组织的血流量有关。

43. 例： • 特布他林iv 原形药占尿中排泄70~90%其余为硫酸结合物；口服，硫酸结合物占70%（肠黏膜吸收形成） • 普萘诺尔的代谢产物4-羟基普萘诺尔具有同样的药理作用，静脉给药中无此反应，口服中由于首过效应而产生4-羟基普萘诺尔，使药理作用增强。

44. 首过效应的影响

45. 二、 给药剂量和剂型对药物代谢的影响 • 剂量对代谢的影响 • 通常药物代谢的速度和体内的药量成正比，当药物量不断增加到一定程度，药物代谢酶达最大代谢能力时，代谢反应就出现饱和现象，体内血药浓度异常升高，引起中毒反应。

47. 剂型的影响 • 人口服不同剂型水杨酸酰胺：尿中硫酸酯量，溶液29.7％，混悬剂31.8％，颗粒剂73.0%。 • 由于颗粒剂吸收前要崩解、溶出，吸收较慢，避免饱和。

48. 药物的光学异构对代谢的影响 • 研究表明，不同的异构体具有不同的药理活性和副作用，因为体内的酶具有立体选择性。（P132 例）

49. 四、酶抑制和诱导作用对药物代谢的影响 1 促进药物代谢（酶促作用）。 给予某种化合物使药物代谢酶活性增强，因此促进药物代谢称酶诱导。引起诱导的化合物称诱导剂。 2 抑制药物代谢（酶抑作用） 某些药物可抑制肝微粒体中酶的作用而抑制另一些药物的代谢，导致后者的药理活性及毒副作用增强，这种药物称为抑制剂。

50. 酶抑制作用 • 不可逆抑制剂 代表：乙炔雌二醇、炔诺酮等 • 可逆抑制剂 代表：β-二乙氨乙基二苯丙乙酸酯(简称SKF-525A)