APOPTOZİS , PROGRAMLANMIŞ HÜCRE ÖLÜMÜ

1. APOPTOZİS, PROGRAMLANMIŞ HÜCRE ÖLÜMÜ Prof. Dr. Süleyman DAŞDAĞ D.Ü. Tıp Fakültesi Biyofizik Anabilim Dalı, Diyarbakır

2. Not: Bu sunum, U.Ü. Tıp Fakültesi Biyokimya Anabilim DalıÖğretim üyesi Doç. Dr. Engin Ulukaya’ nın APOPTOZİS DERS NOTLARI ve bu sunumda belirtilen kaynaklardan yararlanılarak hazırlanmıştır.

3. Apoptozis terimi, ilk kez İskoçyalı araştırmacılar olan Kerr, Wyllie ve Currie tarafından 1972 yılında kullanılmıştır.

4. Ökaryotik organizmadaki hücreler doğarlar, belirli bir süre yaşarlar ve sonra ölürler. (Bowen, 1998) Ökaryotik hücre: nükleusu bir membran ile çevrili olan hücreler

5. Yaşam süresi, hücre tipine göre değişmektedir.

6. Örneğin, barsak hücreleri 3-5 günlük, derinin epidermal hücreleri 20-25 günlük bir yaşam süresi sonunda ölmektedirler.

7. Miyokard kası hücreleri veya nöronlar ömür boyu yaşarlar. Fakat buna rağmen, miyositlerimizin veya nöronlarımızın kabaca %10-15’ini ömrümüzün sonuna doğru kaybetmekteyiz.

8. Nöronların çok sayıda ölmesi, ancak sinapsların tam olarak oluşmadığı dönemden önce olur. Bu dönemde, doğumda aşırı sayıda olan nöronların sayısı uygun sinaptik ağın sağlanabilmesi için azalır.

9. Optimum sayıda nöronun, optimum sayıda sinaptik bağlantı içinde olabilmesi için, nöron kayıpları gereklidir.

10. Bahsedilen bu hücre ölümleri apoptozisle gerçekleşir.

11. Zamanı gelince ölen hücreler, daha önceden programlanmış bir şekilde ölürler (programmed cell death). Programlanmış ölüm

12. Tüm bu ölümler, fizyolojik şartlarda meydana geldiği için, bu ölüm şekli fizyolojik hücre ölümü (“physiological cell death”) olarak da adlandırılır.

13. Çevresel faktörler Organizmanın zarar DNA Virüs DNA görmemesi için Hücre İntihar eder

14. Doku homeostazisi için, hücreler ortamdan ölerek kaybolurlar. (cell deletion)

15. Apoptozisle eş anlamlı olarak kullanılabilen tanımlar • Programlanmış hücre ölümü, • Fizyolojik hücre ölümü, • Hücre intiharı, • Hücre kaybı

16. Apoptotik hücreler, organizmanın bazı dokularında ve hücrelerinde sürekli oluşur ve bu oluşum ömür boyu devam eder.

17. Ölüm (apoptozis) ve yeniden yapım (mitozis) dokularda doku homeostazisini oluşturmak üzere dinamik bir denge halinde sürer.

18. http://www.med.yale.edu/obgyn/reproimmuno/presentations/FasLsystem/ppframe.htmhttp://www.med.yale.edu/obgyn/reproimmuno/presentations/FasLsystem/ppframe.htm

19. Normal apoptotik hücre ölümü ve yerine yeni hücre yapımının (tissue remodelling) günde yaklaşık 1x1011 hücreyi bulduğu hesaplanmaktadır.

20. Hücre ölümü ve yeniden yapımı, yetişkin bir insanın vücut ağırlığının her 18-24 ayda bir yeniden yapım ve yıkımı anlamına gelmektedir.

21. DNA hasarı oluşmuş hücreler, sıklıkla apoptozisle kendilerini öldürürler.

22. Apoptozise gidemeyen ve genetik olarak değişmiş hücreler, ileride kanser gelişimine neden olabilirler.

23. http://www.med.yale.edu/obgyn/reproimmuno/presentations/FasLsystem/ppframe.htmhttp://www.med.yale.edu/obgyn/reproimmuno/presentations/FasLsystem/ppframe.htm

24. http://www.med.yale.edu/obgyn/reproimmuno/presentations/FasLsystem/ppframe.htmhttp://www.med.yale.edu/obgyn/reproimmuno/presentations/FasLsystem/ppframe.htm

25. İnsan embriyosunun el parmakları arasında bulunan perdelerin, buradaki hücrelerin apoptozisle ölmesi sonucu kaybolduğu düşünülmektedir.

26. Apoptozisin bozulduğu hastalıklar • Viral infeksiyonlar • Nörodejeneratif hastalıklar • Organ transplantasyonları • İnsüline bağımlı tip diabet • AIDS • Malign hastalıklar

27. Bcl-2 bir apoptozis inhibitörüdür İnhibitör: yavaşlatıcı

28. p53 güçlü bir apoptozis indükleyicidir. İndüklemek: Başlatmak, Teşvik etmek

29. Vücudun immün sistemi, viral enfeksiyonlarla savaşır. virüsle enfekte olmuş Hücre ölür Sitotoksik “killer” T lenfositleri apoptozisi indükler

30. Nöronlar, sinaptik bağlantılar uygun şekilde kurulduktan sonra, bir daha bölünemeyen yani çoğalamayan hücrelerdir. Kalp kası gibi.

31. Nöronlar, yenilenemediklerinden ömür boyunca yaşarlar. Son yıllarda ise, Alzheimer, Parkinson, Hutchinson gibi hastalıklarda, nedeni henüz bilinmeyen bir şekilde, apoptozisin indüklenerek nöronların öldüğü düşünülmektedir.

32. apoptozise gidemezse normal zamanda Hücre Daha uzun süre yaşar genomlarda mutasyon birikimi Potansiyel malin hücre

33. Her saniyede, yaklaşık bir milyon hücremiz apoptozisle vücudumuzdan uzaklaştırılmaktadır. Bunların yerine yenileri yapılmaktadır.

34. Yapım (mitozis) ile yıkım (apoptozis) arasında kontrollu bir denge vardır. Terazi Resimleri:http://www.hukuki.net/simge/resim/folderview.asp?folder=terazi

35. Dengenin apoptozisin lehine veya aleyhine bozulması birçok önemli hastalığın patogenezine katkıda bulunur. Terazi Resimleri:http://www.hukuki.net/simge/resim/folderview.asp?folder=terazi

36. Apoptozis, organizmada doğru bir şekilde işlemelidir. Hızlanmış apoptozis Yavaşlamış apoptozis Olmaması gerekirken gerçekleşen apoptozis Organizma için tehlikelidir

37. AIDS Nörodejeneratif hastalıklar İnsüline bağımlı tip diyabet Hepatit C infeksiyonu Miyokard enfarktüsü Ateroskleroz Olmaması gerekirken gerçekleşen apoptozis Hızlanmış apoptozis

38. Yavaşlamış apoptozis Otoimmün hastalıklar Kanser

39. Apoptozis ≠ Nekrozis Nekrozis, klasik hücre ölüm şekli olarak bilinir

40. Nekrozis, fizyolojik bir ölüm şekli değildir Apoptozis, hem fizyolojik hem de patolojik şartlar altında meydana gelebilir.

41. Nekrotik hücrenin plazma membranı bütünlüğünü kaybeder ve hücre içinden dışına hücre içi materyallerinin çıkışı gerçekleşir. Apoptotik hücre membranı intaktır ve üzerinde küçük cepcikler “membrane blebs” oluşur.

42. Apoptotik hücre küçük cisimciklere (apoptotik bodies) parçalanır. Nekrotik hücre lizise uğrar. Apoptotik cisimcikler membranla kaplıdır ve değişen miktarlarda nukleus, veya diğer hücre içi yapılar içerirler.

43. Nekroziste, hücre içeriğinin dış ortama salıverilmesi sonucu inflamasyon oluşur. Apoptozisde, apoptotik hücre veya cisimcikler plazma membranları zarar görmeden, komşu hücreler veya makrofajlar tarafından fagosite edildiklerinden inflamasyon oluşmaz.

44. Apoptozis çok sayıda ve çeşitte mediatör tarafından düzenlenir. Bunlar; Bazı iyonlar (kalsiyum), Moleküller (seramid), Genler (c-myc), Proteinler (p53), Organeller (mitokondri) dir.

45. Apoptotik süreç boyunca, hücre içine sürekli kalsiyum girişi olur. Ca Ca Ca Ca Ca Ca Ca Ca Ca Apoptotik süreçteki hücre Ca Ca Ca Ca Ca Ca Ca Ca Ca Ca Ca Ca Ca Ca Ca Ca Ca Ca Ca Ca Ca Ca

46. Bcl-2 ailesi Apoptozis inhibe eden Bcl-2, Bcl-Xl Apoptozisi indükleyen Bax, Bad, Bid, Bcl-Xs

47. Bcl-2 ailesinin görev dağılımı Pro-apoptotik Anti-apoptotik Mitokondriyi etkilerler Sitokrom c sitoplazmaya salıverilir Sitokrom c’nin sitoplazmaya salıverilmesi baskılanır

48. Pro ve anti-apoptotik Bcl-2 üyelerin dengesi, yaşam ile ölüm arasındaki seçeneği belirler. Proapoptotik Bcl-2 Antipoptotik Bcl-2

49. Pro-apoptotik Bcl-2 ailesi üyelerinin en iyi bilinenleri Bax Bcl-Xs Bad Bim Bak Bok Bid

50. Anti-apoptotik Bcl-2 ailesi üyelerinin en iyi bilinenleri bcl-2, bcl-Xl, Mcl-1