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TZD. Peroxisome-proliferator-activated-receptors (PPARs) son una subfamilia de una superfamilia de 48 miembros de receptores nucleares que regulan la expesión génica en respuesta a proteínas ligando. PPAR α , PPAR δ ( β ), PPAR γ. PPAR .

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Presentation Transcript

  1. TZD

  2. Peroxisome-proliferator-activated-receptors (PPARs) son una subfamilia de una superfamilia de 48 miembros de receptores nucleares que regulan la expesión génica en respuesta a proteínas ligando. • PPAR α, PPARδ (β), PPARγ

  3. PPAR PPAR alpha: “fatty acids - sensor, regulator of oxidation” L Ligands Natural: long chain FA linolenic acid eicosanoids Synthetic: fibric acids fenofibrate gemfibrozil WY 14643 Tissues Liver... Examples: FA binding protein FA beta oxidation acyl co-A oxidase Target genes

  4. PPAR gamma: “master switch in adipogenesis; lipid metabolism, glucose control” Natural: 15d-PGJ2 9,13 HODE (ox. linoleic acid) Synthetic: Thiazolidinediones • rosiglitazone • pioglitazone L Ligands Tissues PPAR fat liver adipocyte FABP (aP2) lipoprotein lipase leptin GLUT4 Target genes

  5. Mecanismos de acción: Insulinosensibilidad y secreción: TZD disminuyen glucemia de ayuno y postprandial, y AGL; también insulinemia. • Aumentan captación de glucosa estimulada por insulina en tejidos periféricos • Aumentan sensibilidad hepática a la insulina • Aumentan insulinosensibilidad en tejido adiposo. • Aumento de peso y de la masa adiposa subcutánea.

  6. Eficacia clínica de las TZD • Aprobadas para el tto DBT 2 solas, asociadas a MTF o sulfonilureas; también a insulina. • Efectos hipoglucemiantes: Disminuyen HbA1c 1-1.5 • Efectos sobre lípidos: aumento LDL 8-16% con rosiglitazona; aumento HDL 10% con ambas; disminución de TG, más con pioglitazona

  7. Trigliceridos HDL FFA TA Glucemia LDL PAI-1 MMP9  PCR ICAM Migración y prolif. de VSMC Efectos de Glitazonas sobre los F. R. Cardiovascular y ateroesclerosis  Stres oxidativo FNT  Tiazolidindionas Migración subendotelial del monocito

  8. Seguridad y Tolerabilidad • Ganancia de peso • Retención de fluidos: edema periférico (4-6%) • Fallo cardíaco; en combinación con insulina es 2.5 veces mayor • Disminución leve de Hb y Hcrto • Hepatotoxicidad: tipo idiosincrática con troglitazona. No es efecto de clase.

  9. METFORMINA

  10. SITIOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS ORALES Retardan la absorción de los carbohidratos INSULINOSENSIBILIZADORES Reducen la excesiva producción de glucosa hepática Estimulan la secreción defectuosa de insulina Acarbosa Miglitol Glitazonas Sulfonilureas Reduce Hiperglucemia Metformina Repaglinida Nateglinida Metformina Glitazonas Reducen la resistencia periférica a la insulina DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:283-303

  11. Mecanismo de acción • METFORMINA DISMINUYE LA PRODUCCIÓN HEPATICA DE GLUCOSA • Disminución de la gluconeogénesis • Disminución de la glucogenolisis • MEJORA LA SENSIBILIDAD PERIFERICA A LA INSULINA • DISMINUYE LA ABSORCION DE GLUCOSA INTESTINAL • MEJORA LA LA RESPUESTA DE LA CELULA BETA POR DISMINUCIÓN DE GLUCO Y LIPOTOXICIDAD

  12. METFORMINA EN EL TRATAMIENTO • Dosis: 1500 a 3000 mg/día • Descenso de 50 a 70 mg % de glucemia y 1 a 2% de HbA1c. • No produce aumento de peso. Reduce la grasa total y visceral. Disminuye el apetito. • Disminución de la insulina circulante. • Acidos grasos libres: reducción del 30% Drugs 2003,63 (18)

  13. Metformina:Tolerancia y efectos adversos • Gastrointestinales: (60%) náuseas diarreas, dolor abdominal. • Mala absorción de B12: (30%) poco relevante. • Acidosis Láctica: 0,03 casos c/1000 p/año. Mortalidad 30-50%. No depende de la dosis, sino de la condición de base del paciente. Drugs 2003,63 (18)

  14. METFORMINA Contraindicaciones: • Insuficiencia Renal* • Embarazo • Lactancia • Insuficiencia hepática • ICC • Estados hipoxémicos • Úlcera gastroduodenal activa • Alcoholismo. Drugs 2003,63 (18)

  15. La FG estimada corresponde a una Creatinina serica con valores de: 1.3 mg/dl (linea completa) 1.5 mg/ dl (linea punteada) Hombres (negrita) y mujeres (sin remarcar) *

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