Download
1 / 237
E N D
1. Lkov formy Pomucky cst 2
2. Lky jako aplikacn systmy
3. Hlavnm duvodem formulace lcivch prpravku z lcivch a pomocnch ltek je umonen jejich podn. Podle msta aplikace a celu lcivho prpravku rozdelujeme lky na gastrointestinln, parenterln a topick.
4. Lkov formy Cst 5 -Lciva pro GIT
5. 5. Lciva - GIT Pro pacienta je nejpohodlnej podn lciva do zavacho traktu. Ruzn rozdelen: podle zpusobu podn, podle msta vstrebn a podle fyziklnho typu lkov formy.
Gastrointestinlia se podvaj orlne a perorlne.
6. Lciva - GIT Podle msta absorpce: prpravky orln, prpravky vstrebvajc se v aludku, prpravky uvolnujc lciva vstrebvajc se v tenkm strevu a vstrebvajc se v tlustm strevu.
Podle fyziklnho typu: prpravky kapaln, pevn lkov formy.
7. Orln prpravky (Oromucosalia) U orlnho prpravku lciv ltka mue pusobit mstne nebo systmove po absorpci. Absorpce je dobr, rychl nstup cinku a vyhneme se pusoben aludecn tvy. Rozliujeme:
- kloktadla,
- roztoky pro stn vplachy,
- roztoky na dsne,
- orln roztoky a orln suspenze,
- polotuh orln prpravky (napr. gel na dsne, orln pasta),
8. Orln prpravky (Oromucosalia) - orln kapky, orln spreje, sublingvln spreje,
- pastilky (ruzn druhy),
- sublingvln tablety,
- bukln tablety,
- orln tobolky,
- mukoadhezivn prpravky.
Patr sem i Gummi manducabile medicinale lciv vkac gumy.
9. Perorln prpravky (Peroralia)
Po polknut mue bt lciv ltka vstrebna valudku nebo strevech. Jde vetinou o systmove pusobc lciva, mne casto mstne. Lcivo zGIT se dostv iln krv do jater kde ji podlh metabolizaci (first pass effect). Rozliujeme:
- Capsulae - tobolky (tvrd, mekk, enterosolventn, srzenm uvolnovnm, krobov),
- Granula zrnen prky (umiv obalen, srzenm uvolnovnm, enterosolventn)
10. Perorln prpravky (Peroralia) - Liquida peroralia perorln tekutiny (roztoky, emulze, suspenze, prky a zrnen prky pro perorln roztoky a suspenze, perorln kapky, prky pro perorln kapky, sirupy, prky a zrnen prky pro sirupy),
- Pulveres perorales perorln prky (normln a umiv),
- Tabulettae tablety (perorln neobalen, obalen, umiv, pro prpravu roztoku, pro prpravu disperze, dispergovateln vstech, srzenm uvolnovnm, enterosolventn).
Zveterinari sem patr napr. Inserta intraruminlia a Praedmixta ad alimenta meticata.
11. Dal daje u jednotlivch typu lkovch forem.
12. 5.1. Kapaln lky pro orln a perorln uit
13. 5.1 Kapaln lky Patr sem:
-lciv roztoky, kapky, kloktadla,
-aromatick vody a lihy,
-sirupy,
-vluhy z cerstvch rostlin a rostlinnch drog.
I zde rozliujeme lciv prpravky perorln a orln.
14. 5.1.1. Lciv roztoky a kapky Liquida peroralia perorln tekutiny uveden v lkopise jsou roztoky, emulze, suspenze, perorln kapky, sirupy a radme sem i predlky- prky a zrnen prky pro perorln roztoky a suspenze, prky pro perorln kapky, prky a zrnen prky pro sirupy.
V lkopise je rada lcivch roztoku, ale jen mal cst predstavuje perorln a orln prpravky.
15. 5.1.1. Lciv roztoky a kapky Solitiones medicate a Guttae jsou dvou a vceslokov homogenn disperze lcivch ltek ve vode, lihu a glycerolu (hydrofiln), nebo v oleji (hydrofobn). Kapky se dvkuj po kapkch, roztoky se podvaj ve vetm objemu.
Hlavn fze vroby navaovn, mchn a filtrace. Nsleduje plnen a adjustace.
U lcivch roztoku se hodnot cirost, barevnost, aroma, chut a rada chemickch i fyziklne-chemickch parametru.
16. 5.1.1. Lciv roztoky a kapky Orlnmi kapalnmi prpravky jsou:
- kloktadla,
- roztoky pro stn vplachy,
- roztoky na dsne,
- orln roztoky a orln suspenze,
- orln kapky, orln spreje a sublingvln spreje.
17. Lciv roztoky a kapky Klotadlo (Gargarisma)- je orln prpravek (kloktn a proplachovn stn dutiny). Obvykle se jedn o dezinfekci pri znetlivch a infekcnch onemocnench.
18. Aromatick vody a lihy Aromatick vody (Aquae aromaticae) nasycen vodn roztoky silic vetinou s malou prsadou ethanolu.
Maj jen omezen terapeutick vznam. Pouvaj se jako karminativa nebo prjemn korigencia chuti a vune.
Krtk doba pouitelnosti.
19. Aromatick vody a lihy Aromatick lihy (Spiritus aromatici) lihov roztok silic nebo tekavch ltek.
Prprava: silice se rozpust v 96% ethanolu, roztok se cstecne zred vodou a filtruje.
Pouvaj se jako korigencia chuti a vune, terapeuticky jako karminativa a spasmolytika.
20. Sirupy Jsou to roztoky cukru ve vode, vluzch z drog a v ovocnch tvch.
Cukr zpravidla sacharosa, popr. glukosa, fruktosa, nebo i vcesytn alkoholy (mannitol, sorbitol).
Jsou to chutov korigencia, ale mohou obsahovat i cinn lciv ltky.
Sirupy mus bt tmer cir, nesmej mt ciz zpach a chut.
21. Sirupy Roztoky cukru jsou ivnou pudou pro mikroorganismy. Jen vysoce koncentrovan roztoky se jev jako autosteriln. Proto bvalo zvykem pripravovat roztoky sacharzy o koncentraci nad 65%. Postup: rozpouten cukru za varu v menm objemu vody a po ochlazen doplnit na predepsan objem.
22. Otzka rozpustnosti Pri vvoji kapalnch LF hraje duleitou roli rozpustnost LL a pouitch PL. Kdy pomineme otzku monch srecch reakc pouitch ltek, bv problm v mal rozpustnosti (pod limitem poadovanm farmakology k dosaen cinku).
23. Otzka rozpustnosti (bez teoretickch podkladu byly v jinch oborech) se zamerujeme u vodnch roztoku na:
Vliv pH na rozpustnost (soli, slab kyseliny, slab zsady).
Vytvren komplexu (ltka + solubiliztor, uzverov komplexy).
Hydrotropn efekty (dobre rozpustn soli a polrn neelektrolyty).
Micelrn solubilizace.
Prdavek kosolventu.
24. 5.1.2. Vluhy z cerstvch rostlin a rostlinnch drog Patr do skupiny kapalnch lku pro perorln aplikaci, ale slou i jako lky na kui. Radme je mezi fytofarmaka.
Zskvaj se zpracovnm lcivch materilu rostlinnho puvodu (nate, kvety.). Maj zpravidla podobu roztoku (prav, koloidn, prpadne suspenze).
25. 5.1.2.1. Droga Definice ve farmacii je to suen nebo jinak konzervovan rostlina (nebo jej cst), mikroorganismus, ivocich (nebo jeho orgn), nebo produkty jejich metabolismu (napr. krob, silice), kter slou kvrobe lcivch ltek a prpravku, nebo se prmo pouvaj na lcen a pro technick cle. Droga obsahuje smes chemicky a terapeuticky rozdlnch ltek!!! Vetinou povaujeme drogu za vchoz surovinu pro prpravu lcivch prpravku. Dle uvaujeme jen rostlinn drogy.
26. Droga Drogu lze podvat samotnou, nebo ve smesi, nebo zn zskat lciv podl (vhodn lciv ltky).
Pokud podvme perorlne drogu samotnou, je vhodn ji upravit na urcitou velikost cstic (rezn nebo mlet). Nekdy se aplikuje samotn droga na kui nebo sliznice. Seznam oficinlnch drog najdeme vCL.
27. 5.1.3. Vroba perorlnch a orlnch LP Hlavn fze vroby navaovn, mchn, rozpouten a filtrace. Nsleduje plnen a adjustace.
Pripomenme obvykl vyjdrovn koncentrac farmaceutickch kapalnch prpravku: hmotnostn procenta pm (%m/m), objemov procenta pv (%v/v), hmotnostn koncentrace cm (m/V).
Molarita, molalita a molrn zlomky se prakticky nepouvaj.
28. Navaovn lcivch a pomocnch ltek se uskutecnuje podle SOP - podnikovch predpisu v cistch prostorch. Rozpoutedlo se pln do kotle v objemu menm, ne je objem konecn. Podle danho prpravku se pouije jedna kapalina, nebo se priprav smes a uprav se i teplota (prpadne dal parametry).
29. Pak se pridvaj jednotliv sloky v porad dle vrobnho predpisu (napr. napred sloky pufru, duleit pomocn ltky a pak lciv ltka).
Za mchn (a dalch podmnek napr. zabrnen prstupu svetlu, kyslku apod.) se substance postupne rozpoutej. Po prpadnm ochlazen se dopln objem rozpoutedla na poadovanou hodnotu (a odebere se vzorek na mezioperacn kontrolu).
30. Kapaliny pred plnenm obvykle filtrujeme
31. Plnen roztoku po MOK do vhodnch obalu se uskutecnuje casto pod laminrnm stropem, nebo v jinak zajitenm prostred poadovan cistoty. Pri plnen se kontroluj objemy.
Nsleduj analytick a jin kontroly a dal csti adjustace.
32. Rozpouten Teorii rozpouten pevnch ltek mte popsnu v jinch prednkch (napr. Noyesova-Whitneyova rovnice, rozpouten v uzavrenm systmu, rozpouten za sink podmnek atd.).
Zde jen uvdme jak rozpouten substanc (rychlost) lze kontrolovat pomoc lkopisnch metod: Disoluce prav a Disoluce zdnliv.
33. Prav disoluce 2.9.29 Prav disoluce (nov vcetne prstroje)
Pro samotn ltky (lciv i pomocn) v pevnm stavu.
Rychlost rozpouten po kompaktaci (vlisek) za podmnek konstantn plochy povrchu ve styku s mediem.
Exp.podmnky pro kadou ltku teplota, medium, iontov sla, pH, rychlost mchn.
34. Prav disoluce pevnch substanc Prstroj s pdlem , do ndoby se na dno d pevn vlisek (jako tableta) upevnen v drku s jednm otvorem. Pevn vlisek je smcen jen s jedn strany disolucnm mediem.
35. Zdnliv disoluce Zkouka 2.9.43 Zdnliv disoluce.
Zkou se substance, prky (smes) i zrnen prky prutokovou disolucn metodou. Exp.podmnky pro kadou ltku napr. teplota, medium, iontov sla, pH, rychlost prutoku, casy odebrn vzorku atd..
38. 5.2. Tuh (pevn) lciv prpravky pro orln a perorln uit Cst prky, zrnen prky, lkov mikroformy
39. 5.2. Do tto kapitoly patr: Prky jako surovina i jako lkov forma.
Granulty (zrnen prky) jako surovina i jako lkov forma.
Lkov mikroformy.
Perorln elatinov tobolky (tvrd i mekk).
Perorln a orln tablety.
Obalen tablety a tablety s rzenm uvolnovnm.
Pastilky tvrd, mekk a lisovan.
40. Tuh orln a perorln lky jsou hrub disperzn systmy tuh fze ve fzi plynn. V omezenm mnostv v nich mue bt i fze kapaln.
Tablety a tobolky se podvaj i dalmi cestami nejen sty, a tobolky mohou obsahovat nejen tuh cstice ale i lciva polotuh a tuh. Prky jsou i dermln (zsypy), ale u vech techto LF bude se probrat zkladn farmaceutick technologie ji v tto kapitole.
41. Tuhm perorlnm lkem byly i pilulky a ve veterinrnm lkarstv velk pilule - boly. Zkladem u nich bval plavunov prek.
42. 5.2.1. Prky jako vchoz substance Tuh dispergovan fze (v plynn fzi) nen kontinuln. Prachov cstice se jen vzjemne dotkaj. Prachov cstice zrno- jsou krystal, lomek krystalu, aglomert mench cstic.
Sleduj se fyzikln vlastnosti prku: velikost cstic, tvar cstic, sypnost, teplota tn, msitelnost, obsah vody, hustota prku a jejich specifick povrch.
43. Prky jako vchoz substance Velikost cstic. -Prumer(Feretuv,Martinuv), stredn prumer, rozdelen cstic dle velikosti (distribuce rozdelen do trd). -Merc metody: optickm mikroskopem, laserovou technikou, Coulter Counter, sedimentacn analza, stov analza.
45. Prky jako vchoz substance Tvar cstic podle CL optickou mikroskopi. Habitus tvaru krystalu slovn vyjdren (napr. izometrick stejnomern). Nekdy se poct povrch ci objem cstic. Polymorfie krystalu.
46. Zkouka 2.9.37 Optick mikroskopie Dopl.CL 2006 str. 3364-3367 ltky lze pozorovat i fotit
Charakterizace
krystalinity,
velikosti cstic,
tvaru cstic (jehlicovit, sloupcovit, upinovit, destickovit, litov, stejnomern),
otzky shlukovn (stupen popsn termny: lamely, agregty, aglomerty, konglomerty, sfrolity, druzy),
vlastnosti cstic a povrchov charakteristiky.
48. Meren velikosti cstic Distribuce velikosti cstic se rovne stanovuje pomoc laseru. Metody i prstroje popisuje CL. Jin monost je pouit st (napr. Odhad distribuce velikosti cstic analytickm prosvnm). Nov clnek je 2.9.35 Jemnost prku.
49. Prky jako vchoz substance Tokov vlastnosti. Hodnot se jako: sypn hel, index stlacitelnosti a Hausneruv pomer, vytkn otvorem, metody strihov cely.
50. Jsou i dal lkopisn metody popisujc vlastnosti prku nebo pevnch krystalickch ltek. Mezi ne patr nove zarazen zkouky : 2.9.33. Charakterizace krystalickch a cstecne krystalickch pevnch ltek rentgenovou prkovou difrakc (XRPD). 2.9.34 Zdnliv a setresn hustota prku. 2.9.32 Porozita a distribuce velikosti pru pevnch ltek rtutovou porozimetri.
51. Prky jako vchoz substance Teplota tn. Duleit daj pro suen a dle pro tabletovn, kdy pri lisovn ve smesi prachovch ltek se mohou tvorit eutektika.
Msitelnost. Souvis s tokovmi vlastnostmi a(tvarem cstic), pomerem prumeru cstic a s rozdlnou hustotou
52. Prky jako vchoz substance Hustota prku: obecne podl m/V. Hmotnost urcme presne, objem se men podle manipulace s prkem kolik je v celm objemu vzduchu. Proto mluvme o zdnliv hustote.
Sypn hustota volne nasypan prek s nepravidelne uspordanmi csticemi. Ve vlci mueme namerit sypn objem.
Setresn hustota prek po otrsn. Na zarzen uvedenm na obrzku v CL po x otresech se urcuje setresn objem.
53. Prky jako vchoz substance Specifick povrch. Lze merit adsorpc plynu nebo pomoc pruniku vzduchu. Pomerne nrocn metody popisuje platn lkopis.
54. Prky jako vchoz substance Obsah vody. V tuh ltce mue bt voda vzan krystalicky nebo sorpc. Sorbovan voda zhoruje tokov vlastnosti, men kohezivnost, proto se j zbavujeme suenm. Ltky hygroskopick. Sorpcn izoterma.
55. 5.2.2. Prky jako lkov forma Pulveres perorales jsou tvoreny pevnmi sypkmi suchmi csticemi ruznho stupne rozdrobnen.
Obsahuj jednu nebo vce lcivch ltek (s ltkami pomocnmi jako jsou plniva, vcetne korigenci). Obvykle se podvaj rozputen nebo dispergovan ve vode (jin tekutine), mohou se polykat i prmo.
56. Prky jako lkov forma V lkrnch prky jednoduch (Pulveres simplices) s jednou lcivou ltkou, nebo sloen prky (Pulveres compositi) vce lcivch a pomocnch ltek.
Podle dvkovn prky delen (jednodvkov) a nedelen (vcedvkov).
Podle stupne rozdrobnen. Hrub prek (95% projde stem c.14OO a nejve 40% stem 355). Stredne jemn prek (sta 355 a 180). Jemn prek (sta 180 a 125). Velmi jemn prek (sta 125 a 90).
57. Prky jako lkov forma Oleosacharosa v lkrnch smes kapky etherickho oleje se 2 g sacharosy jako korigens.
Triturovan prky smes velmi cinn ltky s laktosou v pomeru 1:9, 1:99 nebo 1:999.
Titrovan prky prkovan velmi cinn droga upraven prsadou laktosy na predepsan obsah cinnch ltek.
58. Prky jako lkov forma umiv prky obsahuj kysel ltky a uhlicitany nebo hydrogenuhlicitany, kter za prtomnsoti vody uvolnuj oxid uhlicit. Jsou urceny k rozputen nebo dispergovn ve vode pred podnm.
Ve veterinrn praxi Premixy pro medikaci krmiv k veterinrnmu pouit. Jsou to smesi lcivch ltek s vhodnm vehikulem. Medikovan krmiva se pak zskaj smchnm premixu se standardnm krmivem.
59. Prky jako lkov forma Okrajove sem patr i cajov smesi Species. Smes drog rozdrobnench na predepsanou velikost (nekdy i s prsadou dalch prkovitch lciv), urcen nejcasteji na prpravku nlevu nebo odvaru.
60. Prky - vroba Zkladn kroky u perorlnch prku jsou:
Prprava substanc z hlediska velikosti cstic (mlet, stovn, mikronizace), navaovn, msen, plnen, adjustace.
Tato vroba bv nrocn na vzduchotechniku (pranost prostred).
U umivch prku bv nutn udrovat vhodnou vlhkost prostred a bal se do vzduchotesnch obalu.
61. Lkopisn kontroly Hodnocen jakosti humnnch prku - u delench prku se stanovuje: hmotnostn stejnomernost, obsahov stejnomernost, stejnomernost dvkovch jednotek.
62. 5.2.3. Granulty zrnen prky Jsou tvoren z pevnch, suchch, hrubch agregtu prkovch cstic (zrn).
Jsou bud urcena k perorlnmu podn,nebo jsou poloproduktem pri vrobe tablet.
Duvody granulace pred tabletovnm zlepen tokovch vlastnost tabletoviny a rovnomern rozptlen fixac lcivch ltek na pomocn ltky.
63. Granulty zrnen prky Zvltn druhy granultu: umiv, obalen, enterosolventn a s rzenm uvolnovnm.
umiv granult- obsahuje kyselinu a uhicitan, kter spolu reaguj ve vode a uvolnuj oxid uhlicit. Doba rozpadu do min ve 2OO ml vody 15-25C.
Obalen granult zrna se obaluj jednou nebo vce vrstvami excipientu nanench ve forme roztoku nebo suspenze.
64. Granulty zrnen prky Granulty s rzenm (modifikovanm) uvolnovnm dosahuj vhodnou rychlost, msto nebo cas uvolnovn.
Enterosolventn granult zrna obalen ltkou odolvajc aludecn tve. Lcivo se uvolnuje ve strevn tekutine.
Obalovan, enterosolventn a granulty s rzenm uvolnovnm se pln do tobolek nebo jsou poloproduktem pro perorln tablety s rzenm uvolnovnm lciva zsobnkovho i matricovho typu.
65. Granulty Soudrnost cstic v zrnu se vysvetluje cinkem elektrostatickho nboje, koheznmi interakcemi a vznikem mustku (kapalinovch nebo z tuhch ltek).
Elektrostatick nboj vznik trenm. Pozor zhoruje tokov vlastnosti prku.
Kohezivn interakce umonuje vrstvicka vody vzan sorpc na povrchu primrnch cstic. Such prky nejsou kohezivn.
66. Granulty Pri zven obsahu vody na povrchu cstic vznikaj mezi nimi kapalinov mustky.
Mustky z tuhch ltek vznikaj bud z roztoku pojiv nebo lciv pri suen (granulty slepen nebo krustovit).
Granulacn metody such granulace a vlhk (mokr) granulace.
67. Such granulace Postup pri nem se prechodne vytvor vet shluky (agregty) a ty se pak rozdrobn na granultov zrna.
Je to postup bez rozpoutedla a suen. Vhodn pro lciva nesnejc vlhkost.
Agregty jsou brikety (velk tablety) -jinak tvarovan vlisky (vlcovit).
Stroje na suchou granulaci jsou vlcov kompaktory.
68. Vlhk granulace M ir pouitelnost protoe pridnm kapaln fze do tuhch prku se zlep jejich deformovatelnost a usnadn aglomerace.
Kapaln fze: voda, ethanol, roztoky polymeru, vlhciva (krobov hydrogel, roztok elatiny, povidonu a roztoky celulosovch etheru jako je methylcelulosa a hydroxymethylcelulosa).
69. Vlhk granulace Metody nejcasteji hnetenm a ve fluidn vrstve, dle rozdelovnm vlhk granuloviny (oscilacn granultor), extruder spojen se sferonizerem.
Metoda hneten: msa z nerezu a mchadla. Hlavn mchadlo materil hnete s pridvanou kapalnou fz, druh vysokootckov del materil na granule.
70. Vlhk granulace Pri granulaci rozdelovnm vlhk granuloviny se rozdelen na zrna uskutecn v oscilacnch nebo terbinovch granultorech.
V extruderu se vlhk granulovina protlacuje derovanm kotoucem (stac mne vlhkosti urychlen suen). Zrna maj vlcovit tvar, kter lze zakulatit ve sferonizeru (marumerizeru).
71. Obalovn granul se del v tzv. driamacouterech, nebo ve vznosu. Obalovac vrstvy se nastrikuj za vhodn teploty a pohybu granul.
U rzenho uvolnovn mohou se pout i LL s obalenmi csticemi, pokud pri technologii vroby se nepokod jejich obal.
umiv zrnen prky jsou ve vzduchotesnch obalech.
72. Vcedvkov prpravky perorln granulty plnen napr. vibracne
73. Lkopisn kontroly zrnench prku U jednodvkovch prpravku granul: stejnomernost dvkovch jednotek, obsahov a hmotnostn stejnomernost a hmotnostn stejnomernost jednotlivch dvek ve vcedvkovch balench.
Zkouka rozpadavosti u umivch zrnench prku.
Disoluce u obalovanch granul a granul s rzenm uvolnovnm.
74. Novou lkopisnou zkoukou je 2.9.41 Oder granul a sfroidu.
75. 5.3. Lkov mikroformy Jsou to pelety, mikrocstice, nanocstice, liposomy, niosomy, farmakosomy a uzverov komplexy cyklodextrinu.
Vznamne se uplatnuj v lcch s rzenm uvolnovnm a clenou distribuc lciv.
Pelety sfrick cstice s vysokou homegenitou, ale mohou mt i jdro a stenu, velikost 0,5-2,0 mm.
76. Lkov mikroformy Mikrocstice velikost jednotky a stovky m. Mohou bt opatren obalem mikrotobolky, nebo bez nej mikrosfry.
Nanocstice velikost 60-300 nm. Jako clen nosice lciva do orgnu i bunek po perorlnm, parenterlnm i loklnm podn. Opet nanotobolky a nanosfry.
77. Lkov mikroformy Liposomy jsou vezikuly (mechrky) lamelrn struktury vznikl z disperze fosfolipidu ve vodnm prostred. Velikost O,6-2,O m s tloutkou membrny 5 nm. Jdro i povrch liposomu je hydrofiln, vnitrek membrny lipofiln (umsten lciv dle typu). Povrch lze upravovat (prodlouen cirkulace v krvi). Aplikace parenterlne a loklne.
78. Lkov mikroformy Niosomy jsou unilamelrn a multilamelrn vezikuly z neiontovch tenzidu analogy fosfolipidovch liposomu.
Farmakosomy jsou vezikuly nebo micely v kterch je lcivo kovalentne vzn. Jejich koloidn disperze prostoup biologickmi membrnami.
79. Lkov mikroformy Uzverov komplexy cyklodextrinu jsou molekulov inkluze kde hostujc molekula nebo cst je vclenena do otvoru cyklodextrinu.
Perorlne se vyuvaj hlavne pelety a mikrocstice. Duleit je omezen drdivosti aludku, rzen liberace lciv i v mste cinku. Nanocstice pak umonuje usmernit lcivo do oblasti jinou LF nedosaiteln.
80. Dal vhody lkovch mikroforem Jdro opatren obalem je chrneno pred atmosfrickmi vlivy.
Prekrv se neprjemn chut nebo aroma.
Sn se tekavost (silice).
Oddel se inkompatibiln LL.
81. Lkov mikroformy- technologie Technologie lkovch mikroforem jsou casto patentove chrnen. Zde je nekolik pojmu: vrstven (na jdra), extruze a sfronizace, rotacn aglomerace, sprejov suen, fzov separace, koacervace, polymerace a polykondenzace.
82. Technologie lkovch mikroforem. Vrstven. Nanen roztoku, suspenze nebo prku LL na neaktivn sfrick jdra.
Sfrick jdra sacharosa, krob, mikrokrystalick celulosa.
Zarzen fluidn (ve vznosu), bubny (coatery).
83. Technologie lkovch mikroforem. Extruze a sfronizace.
Extruze tuhch cstic protlacovn zvlhcen smesi derovanou prepkou. Extrudt tvoren v podobe provazcu se rozdel na cstice, kter se zakulat ve sfronizru (rotac v komore nebo bubnu).
Gravitacn nebo odstrediv extruze formovn mikrocstic s kapalnm jdrem.
84. Technologie lkovch mikroforem. Extruze a sfronizace. Odstrediv extruze: Dve trubice s kapalinami vnej roztok obsahuje ltku, kter bude tvorit stenu mikrocstice. V lzni se chlad a vytvor mikrotobolky. Kvalitnej ne pouh gravitace je pouit rotace rychlost rotace a prutok kapaliny urc velikost mikrotobolek.
Extruze taveniny materil typu plastu vytvor jdra cstic nebo smes s LL vytvor matrice podle vlastnost plastu lze ovlivnit liberaci LL.
85. Technologie lkovch mikroforem. Rotacn aglomerace. Kombinace fluidnho zarzen a sferonizru na vrobu pelet.
86. Technologie lkovch mikroforem. Sprejov suen a chlazen. Vyuije se rozpraovac surna. Rozprauje se tavenina, nebo roztok.
87. Technologie lkovch mikroforem. Fzov separace, koacervace. Prubeh koacervace:
88. Technologie lkovch mikroforem. Fzov separace, koacervace. Koacervace je typ fzov separace. Koacervt = spojen, shluknut.
Dva typy koacervace jednoduch a komplexn.
Pri jednoduch fzov separaci se pouv jeden koloid (napr. elatina ve vode), u komplexn jde o interakci dvou koloidu.
Jdro kapaln nebo tuh. Casto se enkapsuluj olejov systmy.
89. Technologie lkovch mikroforem. Fzov separace, koacervace. Tuh jdro nesm bobtnat.
Fzovou separaci mue vyvolat zreden, zmena pH, zmena teploty, ciz rozpoutedlo, elektrolyt.
Fzov separace v nevodnm prostred se pouv pro enkapsulaci silne hydrofilnch a dobre ve vode rozpustnch LL. Stenu casto tvor ethylcelulosa.
90. Technologie lkovch mikroforem. Odparen rozpoutedla. LL se rozpust (disperguje) v roztoku polymeru v organickm rozpoutedle. Tento roztok se emulguje ve vodn fzi s hydrofilnm koloidem (+tenzid) emulze o/v. Snenm tlaku nebo zahrtm se odpar org. rozpoutedlo a tvor se za mchn mikrocstice, kter se pak separuj (filtrace, odstreden).
91. Technologie lkovch mikroforem. Polymerace a polykondenzace. Polymerace z monomeru fyziologicky nezvadn substance. Produkt mus bt vak prost monomeru a katalyztoru.
Typy polykondenzace: mezipovrchov, mezifzov, objemov (blokov), perlov a emulzn.
92. Technologie lkovch mikroforem Lkov mikroformy, jako poloprodukt, se prevedou na konecn tvar LP naplnenm do tvrdch elatinovch tobolek pro p.o. podn, nebo do ampulek pro aplikaci parenterln.
LL v peletch ISDN, pankreatin, diclofenac. LL v depotech tryptorelin, leuprorelin. Liposomy v injekcnch prpravcch s amphotericinem, daunorubicinem atd.
93. Lkov formy cst 6 GIT Tuh pevn perorln a orln prpravky. Tobolky, tablety, orln prpravky
94. 6.1. TOBOLKY Podle materilu tvorcho stenu tobolky rozliuj se tobolky elatinov (tvrd, mekk), krobov a tobolky z derivtu celulosy i jinch materilu.
U elatinovch tobolek se pridv pri vrobe voda, glycerol nebo sorbitol.
Podle msta aplikace pak rozliujeme tobolky orln, perorln a dal dle dutin do nich jsou aplikovny.
Podle velikosti pak tobolky ben a velk, mikrotobolky a nanotobolky.
95. Perorln elatinov tobolky Stena je tvorena elatinou s prsadou glycerolu, nebo sorbitolu a vody. Mohou zde bt i dal pomocn ltky (barviva). Tobolka rozpout se ve vodn fzi, proto je npln tuh fze nebo lipofiln tekutina ci pastovit hmota.
Rozliuj se tobolky tvrd, mekk, enterosolventn a s rzenm uvolnovnm.
96. 6.1.1. Tvrd perorln elatinov tobolky Tvrd tobolky se skldaj z tela a vcka tobolky. Lciva (prky granulty, mikroformy) se pln do tela, vcko tobolka uzavr a vhodne zajituje a tesn.
97. 6.1.2 Perorln elatinov tobolky- dal druhy Mekk tobolky jsou tvary (casto kulovit nebo elipsoidn) kter se vesmes formuj, pln i zavraj v jedn fzi. Mne casto se predem vyrob a a po naplnen v dal fzi uzavraj. Lcivo mue obsahovat i stena tobolky.
Enterosolventn tobolky z mekkch i tvrdch tobolek se vyrob potaenm steny vhodnm, aludecn tve odolvajcm potahem. Prpadne se pln enterosolventnm granultem (csticemi).
98. Perorln elatinov tobolky Tobolky s rzenm uvolnovnm jsou tvrd nebo mekk tobolky jejich stena nebo jdro obsahuj pomocn ltky nebo byly vyrobeny zpusobem kter upravuje rychlost uvolnovn nebo urcuje msto uvolnen lcivch ltek.
Plovouc tobolky maj ni hustotu ne obsah aludku a tak plavou na povrchu tohoto obsahu a dlouhodobe uvolnuj lcivou ltku.
99. 6.1.3. Vroba elatinovch tobolek Pri vrobe tvrdch tobolek se elatina s prsadami rozpust pri 65C v kotli, formy tvaru tycky se namoc a na vzduchu se nechaj uschnout.
Dnes se na tele a vcku tobolky del vstupek nebo prouek souc k pevnmu uzavren.
100. Vroba elatinovch tobolek Plnicky tvrdch elatinovch tobolek jsou krokov a novej kontinuln.
U krokovch se vlo do stroje zavren tobolky, kter si stroj otevre, oddel vcko a telo, napln tobolku, vyrad vadne naplnen, sprvn uzavre a vypust do zsobnku. Pak vycist vzduchem drky cst tobolek a cel cyklus se opakuje.
101. Vroba elatinovch tobolek Kontinuln plnicky (pruben prsun tobolek i nplne) jsou schopn naplnit a 120000 tobolek za hodinu. Modern stroje maj jako samozrejmost vlastn kontrolu, ale casto naplnen tobolky prochzej dalm kontrolnm automatem.
Naplnen tvrd elatinov tobolky se mohou upravovat potiskem, odstranenm prachu a letenm, zapecetenm, pskovnm a vytvorenm odolnosti vuci aludecn tve.
102. Adjustace tobolek
103. Vroba elatinovch tobolek se vem.
104. Vroba elatinovch perel.
105. Klady a zpory elatinovch tobolek S vhodou re nekter stabilitn problmy u citlivch lciv: ochrana pred kyslkem, svetlem, prpadne maskovn zmen.
V aludku se rozpoutej asi za 10 minut a ihned uvoln jemn prky mue bt rychlej nstup cinku ne u tablet.
Mne problmu pri formulaci lcivho prpravku ne u tablet.
Negativa dra LF a pomalej vroba.
106. 6.1.5. Hodnocen elatinovch tobolek Obsahov a hmotnostn stejnomernost, stejnomernost dvky.
Rozpadavost (ben a enterosolventn tobolky).
Disolucn test u prpravku s rzenm uvolnovnm.
107. 6.2. Tablety -Tabulettae , Compressi Mechanicky pevn, tvarove urcit, provit vlisky zprkovitch nebo granulovanch smes lcivch a pomocnch ltek.
Ruzn tvar ploch vlcovit, ctvercov.
Aplikace do GIT, telnch dutin, nebo i jako transplantt, predlk.
Podle msta uvolnen LL v GIT- dutina stn, aludek, tenk strevo.
Forma predlku tbl. rozpustit nebo dispergovat a pak podat jako lcivo.
108. Tablety sbenm a rzenm uvolnovnm. Rzen shlediska mstnho a casovho.
Historie: predchudce jsou pilulky. Prvn lis rucn - vpolovine 19, stol. Na prelomu 19. a 20. stol. prvn vstrednkov lisy spevnm stolem a prvn rotacn lisy spohyblivm stolem. Dnes hlavne vysoce vkonn rotacn lisy sautomatickou kontrolou.
Vdalm se zabvme predevm tabletami pro GIT
109. 6.2.1. Tablety - vlastnosti a vznam Mechanick odolnost duleit pro balen a transport.
Provitost tablety vnik trvicch tekutin do vlisku a jeho rozpad nebo rozputen.
Stlost duleit pro stabilitu dobu pouitelnosti.
Klady: - presnost dvkovn, dnes dokonale zvldnut technologie vroby a adjustace, dospel pacienti je rdi prijmaj, monost rzenho uvolnovn.
Zpory:- ni vyuit obsahu LL ne u injekc, LL je biologicky dostupn a po rozpadu tbl., tedy pomaleji ne u roztoku, nelze podvat pri poruchch zavacch orgnu, obte pri podn malm detem.
110. 6.2.2. Druhy tablet Rozdelen zvce hledisek:
neobalen, obalovan tablety,
tablety do GIT, jin msta aplikace a tablety jako predlk,
tablety sbenm a rzenm uvolnovnm (rychlost, nebo msto),
tablety rozpustn, dispergovateln a umiv,
(v CL mme kontroln metody pro tablety ben velikosti a velk).
111. Vybran druhy tablet delen dle msta aplikace
112. Druhy tablet Ruzn tvar ploch vlcovit, ctvercov, obdlnkov, cockovit (i jako polotovar pro obalovan tablety), tvar oblong a rakvickovit.
Tablety s delcmi rhami a bez nich.
Tablety jednovrstv a dvouvrstv.
Tablety pro humnn lcbu a veterinrn.
113. Tvar tablety urcuj razidla
114. 6.2.3. Tablety pomocn ltky: plniva (laktosa, krob),
rozvolnovadla (krob, derivty krobu, kysel uhlicitan sodn),
pojiva (such mikrokrystalick celulosa), vlhciva pri vlhk granulaci (elatina, krobov hydrogel, ethery celulosy) ,
stabiliztory vlhkosti tabletoviny (krob, glycerol, sorbitol),
adsorbenty adsorbuj urcit kapaln lciva a tm umon vznik tablety (koloidn oxid kremicit),
kluzn ltky sniuj tren (mastek) a brn lepen tabletoviny na matrice a razidla (stearan horecnat).
115. 6.2.4. Vroba neobalench tablet Prprava tabletoviny- mchn lcivch a pomocnch ltek, nebo smchn granultu s extragranulrnmi pomocnmi ltkami (rozvolnovadla a ltky kluzn).
Lisovn.
Kontrola tablet.
Plnen do primrnch obalu a adjustace.
(Kontrola lcivho prpravku).
116. 6.2.4.1. Neobalen tablety- lisovn.
Smes pevnch cstic se pusobenm tlaku zhust do pevnho, tvarove urcitho vlisku.
Lisovatelnost vlastnost sypkho materilu pri pusoben lisovacho tlaku se uplatn vliv plastick deformace, zven adheze stycnch ploch, vzjemn vklnen cstic.
117. Neobalen tablety- lisovn Poadavky na materil:
Tvar krystalu vhodn je tvar pravideln nejlpe soustava kubick. Hor soustava jednoklonn, velmi patn u dlouhch vlken.
Velikost cstic a zrn optimum 0,25-0,30 mm, obsah prachu do 5 10%.
Provitost granult silne provit (moc vzduchu) se patne lisuje.
Teplota tn nzkotajc ltky (do 75 C) se lep na matrice.
Vlhkost urcit % je dobr.
118. Neobalen tablety- lisovn Ctyri stadia lisovn:
Poctecn tabletovina nasypna do matrice.
Zhutnen poctecn pusoben lisovac sly- vyplnen mezicsticovch prostor. U koheznch materilu soudrn, ale nepevn vlisek.
Stadium elastick deformace vlisek se dle zhutuje. Atomy, ionty, molekuly dostvaj potenciln energii po urcitou hodnotu napet po tzv, hranici elasticity. Hookuv zkon.
Stadium plastick deformace- trval zmeny fixace tvaru tablety. Casto doprovzeno drcenm puvodnch cstic a tvorba novch mezipovrchu. Dodan prce se spotrebuje na vyvoln zmen krystalov mrky, vytvoren novch mezipovrchu a zahrvn materilu.
119. Lisovn Matrice a razidla.
Lisy vstrednkov - a rotorov.
120. Matrice a razidla
121. Lisovn Rovnice Heckelova: ln 1/(1-D) = KxF + A
D zdnliv hustota tbl, (1-D) provitost, F pouit lisovac tlak, Ka A jsou konstanty.
Prce lisovn (zvislost mezi drhou hornho razidla a lisovacm tlakem- graf v ucebnici). Rychlost lisovn (optimum zvis na druhu materilu). Zhuten vlisku nen homogenn, nejslab msto tesne pod povrchem (vckovn).
122. Vstrednkov lis: Pevn matrice, pohybliv nsypka, zhutovn hornm razidlem, vysouvn vlisku dolnm razidlem. Lisovac tlak vstrednkem (excentr).
Pracovn fze: plnen, lisovn, vysouvn.
Tbl. na strane dolnho razidla tvrd.
Vrobnost: 4000 15000 tbl za hod.
Maximln prumer 12 mm.
Vroba s menmi nklady, ale mal vrobnost.
123. Rotorov lis Rotujc stul 5 30 matric, pevn nsypka, zhutovn od obou razidel stejn. 1 -3 plncch a lisovacch mst.
Vrobnost 200000 600000 tbl za hod.
Max. velikost 20 mm prumer kulatch tbl.
Dra provozn nklady, ale vysok vrobnost.
124. Prdavn zarzen tabletovacch lisu Mechanismy pro nucen plnen patric nsypky s mchadly, vibrtory, nsypky s odsvnm vzduchu.
Odpraovac zarzen sta, bubny, kartce, metaldetektor.
Registracn a kontroln zarzen (pro lisovac tlak, hmotnost tablet, teplota vlisku atd.). Zarzen kontrolujc rozmery, hmotnost a pevnost tablet.
125. Modifikace tabletovacch lisu Lisy pro vcevrstv tablety (napr. dvakrt se pln a lisuje a a pak se tableta vysouv).
Lisy pro pltov tablety vroba obalench tablet s nalisovanm obalem.
Lisy pro vlokov tablety tyto tablety maj jen na jedn strane plt- obal.
126. Dvojvrstevn tablety
127. 6.2.4.2. Hodnocen jakosti neobalench tablet Metody farmaceutick technologie: hmotnostn stejnomernost, obsahov stejnomernost, stejnomernost dvkov, oder, pevnost (mechanick odolnost), zkouka rozpadavosti, disolucn test.
U tablet s delc rhou se hodnot obsahov a dvkov stejnomernost jednotlivch lomku.
Tak jako u vech jinch lkovch forem, uskutecnuj se kontroly analyticko-chemick a biologick (mikrobiologick jakost).
128. 2 a) Oder a pevnost tablet 2.9.7 Oder neobalench tablet
CL 2005 str. 27O-1
Zkou se (100 otcek) cca 6,5 g neoblench tablet o hmotnosti do 650 mg, nebo 10 tablet vetch. Prpravek vyhovuje, kdy oder (snen hmotnosti) je do 1 % a nejsou zreteln vet lomky.
2.9.8 Pevnost tablet
CL 2002 str. 419
Mer se sla potrebn krozdrcen tablety.
129. 6.2.5. Obalen tablety
Lisovan tableta tvor tzv. jdro na kter se ruznmi metodami nan obal. Duvody obalovn jsou estetick a organoleptick, dle technologick (stabilita, clen msto uvolnovn LL) a terapeutick (lk srzenm uvolnovnm LL).
Metody: draovn, filmov obalovn, obalovn nalisovnm obalu.
130. 6.2.5.1. Obalen tablety - PL Pomocn ltky
Pri draovn plniva (sacharoza, kroby, uhlicitan a sran vpenat, mastek), pojiva a jejich roztoky (cukr, krobov sirup, elatina, arabsk klovatina).
Pri filmovm obalovn disperze kopolymeru kys. methakrylov a ethakryltu nebo , methylmethakryltu, disperze ethylcelulosy, celoftal.
Dle barviva (ruzn pigmenty) a letiva (tuky, vosky).
131. 6.2.5.2. Obalen tablety- vroba Vroba
Draovn vdraovacch bubnech ruznho tvaru, prvod materilu rozpraovacmi systmy. Fluidn zarzen. Drve to byla ars pharmaceutica, dnes ve dle SVP postupu.
Postup: izolace jdra, nanesen kryc vrstvy a prpadn zaoblen hran. Nanen obalovch vrstev a hlazen. Barven. Leten.
Potahovn filmotvornmi ltkami: vytvor se tenk film,kter nezmen tvar jdra. Drve ltky vorg.rozpoutedlech, dnes casteji vodn disperze.
132. Draovac bubny konvencn,
- s ponornou trubic pro suc vzduch,
- vlcov bubny (dvouotvorov),
- perforovan bubny.
Dnes jsou draovac bubny opatreny rozpraovacmi systmy pro prvod obalovac tekutiny.
133. Fluidn zarzen Tablety v komore fluidnho zarzen se pohybuj nahoru a pak padaj ke dnu, kde jsou v blzkosti trysky rozpraujc kapalinu s obalovou ltkou.
Mohou bt i prstroje s dvema koexistujcmi fluidnmi vrstvami.
134. Obalovn cukrem Izolace jdra.
Zaoblen hran, nanesen kryc vrstvy.
Nanen obalovch vrstev do dosaen dan hmotnosti a hlazen.
Barven.
Leten.
135. Obalovn filmotvornmi ltkami Vroba potahovanch tablet: mal spotreba materilu, mal zven hmotnosti, npisy na tablete mohou zustat citeln, proces bv automatizovn.
136. 6.2.5.3. Hodnocen jakosti Metody farmaceutick technologie: hmotnostn stejnomernost, obsahov stejnomernost, stejnomernost dvkov, zkouka rozpadavosti, disolucn test.
137. 6.2.6. Tablety s rzenm uvolnovnm Rzen uvolnovn zhlediska msta a casu. VCl se uvd uvolnovn prodlouen, zpoden a pulsn. Cel rada vhod : rovnomern obsah LL vkrvi, zmen se cetnost aplikace, men riziko vedlejch a nedoucch cinku. Mue se vynechat vliv na aludek apod. Nevhoda je vcene lku. A ne vechny LL lze pout pri rzenm uvolnovn.
138. 6.3.1. Rzen uvolnovn - Lciv a pomocn ltky Ne vechny LL lze pout pri rzenm uvolnovn. Mus se predem posoudit: velikost dvky, rozpustnost, stabilita, velikost molekuly, distribucn objem, metabolismus, dlka cinku, terapeutick index atd.
Pomocn ltky: vosky tuky, vy alifatick kyseliny a alkoholy, derivty celulosy, methakrylty a rada dal polymeru.
139. 6.3.2. Rzen uvolnovn- zkladn typy prpravku Pro rzen uvolnovn z hlediska casu se uvdej tyto zkladn typy pevnch LF podvanch do GIT.
Zsobnkov typ liberace na zklade rozpouten, dufuze nebo osmozy.
Matricov typ nem mebrnu, LL je dispergovna v urcitm objemu polymeru.
140. Rzen uvolnovn z hlediska msta Sem patr u tablet predevm enterosolventn prpravky, kter projdou nezmenen aludkem a liberace nastv a v tenkm strevu. Pomocn ltky jsou pro tyto cely stejn jako v prpade tobolek.
Naopak pro uvolnovn LL jen v aludku byl vyvinut typ prpravku s nzkou hustotou, take plave na tekutm aludecnm obsahu. Nejdrve byl vyuvn ve veterinrn medicne (v bachoru krav), nyn pokusy i s prpravky humnnmi.
141. Tablety s rzenm uvolnovnm vyaduj zkouku disoluce V Lkopisu 2.9.3. Zkouka disoluce pevnch lkovch forem. M vce cst.
Rozliuje se uvolnovn : ben, prodlouen a zpoden.
Prstroje a metody.
Nov oddl vyhodnocen s kriterii prijatelnosti (akceptacn kriteria).
Oddl pro informaci Smernice disolucnho testovn.
142. 6.4. Tuh (pevn) orln prpravky Pastilky tvrd a pastilky mekk.
Lisovan pastilky.
Sublingvln tablety a bukln tablety.
Orln tobolky.
Mukoadhezivn prpravky.
vkac tablety.
143. 6.4.1. Pastilky tvrd a mekk Pevn jednodvkov prpravky urcen k cucn, pritom nastv jejich pomal rozpouten nebo rozpad. Obvykle maj mstn cinek v stech a stn csti hltanu.
Tvrd pastilky jsou mechaniky pevn prpravky vyroben formovnm. Mekk pastilky jsou prun prpravky vyroben tvarovnm. Obsahuj prrodn nebo syntetick polymery bevo gumy a sladidla.
144. Lisovan pastilky Jsou mechanicky pevn jednodvkov prpravky urcen k cucn s poadavkem mstnho nebo systmovho cinku. Priprav se lisovnm a maj casto kosoctvercov tvar. Odpovdaj veobecn definici tablet. Maj ale pomalej rozpad. Kdy maj systmov cinek, provd se zkouka disoluce.
145. 6.4.2. Sublingvln a bukln tablety Jsou mechanicky pevn jednodvkov prpravky urcen k podn pod jazyk nebo do lcn dutiny, prpadne k dosaen systmovho cinku.
Pripravuj se lisovnm smes prachu nebo granultu do tablet vhodnho tvaru. Odpovdaj veobecn definici tablet. Obvykle se provd zkouka disoluce.
146. 6.4.3. Mukoadhezivn prpravky Obsahuj jednu nebo vce lcivch ltek urcench k absorpci sliznic tvre v delm casovm obdob. Mvaj systmov cinek. Mohou bt dodvny jako mukoadhezivn bukln tablety nebo jako jin pevn nebo polotuh prpravky. Provd se u nich zkouka disoluce. Mukoadhezivn bukln tablety jsou mechanicky pevn.
147. 6.4.4. vkac tablety. Tabulettae manducabiles v mnoha zemch velmi pouvan. Oblben u det, rychl nstup cinku u systmovch lku i v dutine stn.
Poadavky u lciv na chut, vuni a pocit v stech. Maskovn v mikrotobolkch.
Pomocn ltky: smesi cukru, ltky kluzn, korigencia.
148. 6.4.5. Orln tobolky Jsou to mekk tobolky urcen ke vkn nebo cucn.
149. Lkov formy csti 7 a 8 Parenteralia
150. 7.1. Delen parenterli Parenteralia jsou LP, kter se do tela podvaj po propchnut kue, sliznice apod., tedy injekc, infuz nebo implantac. Rozliujeme :
- Iniectiones - injekce,
- Infusiones infuze,
- Implantata implantty.
151. Dle sem patr predem naplnen injekcn strkacky nebo nboje do nich a LP jako predlky (mus se upravit redenm, rozpoutenm apod.).
- Concentrata pro iniectionibus aut infusionibus koncentrovan roztoky pro injekce nebo infuze,
- Pulveres pro iniectionibus aut infusionibus prky pro injekce nebo infuze.
152. 7.2. Msta parenterln aplikace Rozliujeme msto aplikace, napr. podkon (subkutnn), iln (intravenosn), svalov (intramuskulrn) a radu dalch. Nitrosvalov injekce aplikovan do hdovho sedacho svalu se nazv intragluteln.
Podle msta podn se men sloen podvanho roztoku prpadne jeho kvalita.
153. Dal msta aplikace Tato msta podn se vyuvaj mne casto:
Intradermln do kue mezi dermis a epidermis,
Intramedulrn do kostn drene (intrasternln do hrudn kosti).
Intrakardiln do srdecnho svalu.
Intraarterln do tepny.
Intraperitoneln do podbrin dutiny.
Intralumbln do mnho kanlu. Epidurln do prostoru pred tvrdou mn blnu a subdurln za tvrdou blnu. Injekce do oblasti bedern je inj.lumbln, do oblasti krov inj.sakrln.
154. Dal msta aplikace Intrapleurln do pohrudnicov dutiny.
Intracisternln (intracerebrln) do mozkov dutiny.
Intraokulrn do oka.
Retrookulrn za oko.
Intratekln v podstate lumbln injekce (do mnho kanlu mezi obratle).
155. 7.3. Vlastnosti parenterali U roztoku, emulz i suspenz sledujeme (mimo dal specifick poadavky):
Obsah lciv ltky, aktuln aciditu, osmotick (onkotick ) tlak, sterilitu, bezpyrogennost (bakteriln endotoxiny).
U pravch roztoku navc cirost, barvu, kontaminaci viditelnmi a subviditelnmi (pod hranic viditelnosti) csticemi.
156. Obsah LL v parenterlich Forma hmotnostne objemov koncentrace (g.l-1 , mg.l-1, mg.100ml-1 - daj toton s tzv. miligramprocenty mg%).
Ionty casto jako molrn koncentrace, nebo tiscina molu na litr mmol.l-1 .
Protoe je sledovn osmotick tlak, u infundibili t v miliosmolech na litr mosmol.l-1 , prpadne v kilopascalech kPa. Vzhledem k objemov roztanosti kapalin, osmotick tlak zvis i na teplote : 1 kPa = 0,39 mosmol.l-1 pri teplote 37C a pri 0C je 1 kPa= 0,44 mosmol.l-1 ).
157. Obsah LL v parenterlich Z duvodu zvislosti koncentrace na teplote u jednotek vztaench na objem roztoku, je sprvnej uvdet osmolalitu v jednotkch mosmol/kg, tak je popsna v lkopisu (stat 2.2.35 Osmolalita). Osmolalitou se uvdej prakticky vechny rozputen ltky (ionty) v infuznch roztocch.
158. Osmolalita Aproximace pro osmolalitu vodnho roztoku:? pocet cstic z molekuly v roztoku, m je molalita roztoku a F molln osmotick koeficient.
159. Osmolalita Osmolalita vodnch roztoku se obvykle stanovuje pomoc snen teploty tuhnut ?T. Cslo 1,86 je tzv. kryoskopick konstanta pro vodu.
160. Meren ?T se del na osmometru. Pouvaj se pro kalibraci porovnvac roztoky chloridu sodnho.
161. Osmolalita Roztoky izotonick s krevnmi tekutinami maj ?T = 0,520 C, co odpovd koncentraci NaCl 9 g/kg (pribline i 9 g/l).
162. Obsah LL v parenterlich Pokud v roztoku mme komplex LL, nebo sul tvorenou velkmi csticemi a nebo kdy se casto vyrbej injekce s vce typy sol te LL, bv zvykem uvst i obsah (koncentraci) cinn sloky komplexu (soli), tedy samotn LL napr. jako baze.
163. Cirost parenterali Parenterln prav roztoky jsou cir, prakticky prost cizorodch cstic. Nevhodn cstice mohou bt prcinou rady rizik (flebitida, tromboflebitida, embolie, granulomy).
Cizorod cstice maj ruzn puvod a velikost. Mohou pochzet z lciva (endogenn napr. agregace soucst prpravku), vnikaj v procesu vroby z prstroju a materilu, jsou z aplikacnch pomucek (inj. jehly a soupravy) a mohou vznikat smchnm ruznch lciv (napr. pridnm injekce k infznmu roztoku)..
164. Cirost parenterli Kontrola pro viditeln cstice se uskutecnuje podle CL visulne, v prumyslu se pouvaj speciln zarzen na bzi metod stnen svetla.
Pro cstice pod hranic viditelnosti lkopis predepisuje hodnocen pomoc laseru, nebo mikroskopicky. Jsou zde prsn limity, zejmna pro infundibilia a injekce podvan intravenosne. Pro aplikaci subkutnne nebo intramuskulrne mohou bt troku vy limity.
165. Aktuln acidita Fyziologick acidita v organismu pH 7,2 a 7,4. Pokud maj parenterlia toto pH (presneji 7,35 a 7,45) jsou izoacidn (izohydrick).
Vetinou pH parenterli se nastavuje na hodnotu 4 8 a roztoky se nazvaj euacidn (euhydrick).
K prave pH se pouvaj tlumiv roztoky, ale u infuz nesm v nich bt pouita kyselina borit, tetraboritan sodn a draseln soli!
166. Osmotick a onkotick tlak Osmotick tlak krevn plasmy je 0,73 0,81 MPa. Parenterlia s nim osmotickm tlakem jsou hypotonick, s vym hypertonick. Po i.v. podn hypotonickho roztoku vznik hemolza vstup vody do krvinek a uvolnen hemoglobinu (nevratn proces). Aplikace hypertonickch roztoku vyvol u krvinek hemoptzu (plasmolzu) voda vystupuje z krvinek pres semipermeabiln membrnu (vratn proces).
prava hypotonickch roztoku izotonizacnmi prsadami je tedy nutn.
167. Osmotick a onkotick tlak Existuj fyziklne-chemick metody meren osmotickho tlaku. Bud se jedn o prm meren, nebo se pouij jin, tzv. koligativn vlastnosti roztoku. Jsou to ebulioskopie - sledovn zven teploty varu roztoku oproti samotnmu rozpoutedlu, nebo kryskopie snen teploty tuhnut roztoku oproti samotnmu rozpoutedlu, prpadne tenze par nad roztokem (napr. parnmi osmometry) .
168. Osmotick a onkotick tlak Vpocty pomoc kryoskopickch dat jsou nejcastej.
Snen ?T teploty tuhnut roztoku oproti cist vode : ?T = K.c (K je kryoskopick konstanta pro vodu je 1,86 a c je molrn koncentrace).
U elektrolytu nastv elektrolytick disociace a zavd se osmotick koeficient i : ?T= i.K.c. Pri zjednoduenm vpoctu nahrazujeme i teoretickou hodnotou n pocet cstic (iontu) vznikajcch z molekuly.
Osmotick tlak krve odpovd ?T=0,520C. Tedy isotonick jsou roztoky parenterli kter maj stejn ?T.
169. Osmotick a onkotick tlak Teoreticky vypoctme snen teploty tuhnut lciva (elektrolytu) ?1 = n1.K. g1.1000/(M1.L) ?2=0,520 - ?1 a g2=?2.M2.L/(n2.K.1000), kde ?1 je snen teploty tuhnut lciva, n1 a n2 pocet iontu na kter se rozpad lcivo a izotonizacn prsada, L je hmotnost rozpoutedla a izotonizacn prsady, M1 a M2 jsou relativn molekulov hmotnosti lciva a izotonizacn prsady.
170. Osmotick a onkotick tlak Snen teploty tuhnut lcivch ltek bvaj tak tabelovny.
Interval v nem lze povaovat roztoky za vyhovujc z hlediska izotonicity s krevn plasmou je pro ?T -0,520 a -0,580 ; pro osmotickou molaritu 280 - 320 mosm.l-1 a pro osmotick tlak 670 a 800 kPa.
171. Osmotick a onkotick tlak Koloidn roztoky maj onkotick tlak. Ten casto bv u ltek s velkou molekulovou hmotnost zanedbateln oproti osmotickmu tlaku elektrolytu, ale v gelech molekulrnch koloidu dosahu onkotick tlak vysokch hodnot. Duvodem je skutecnost, e vzrust exponencilne s koncentrac koloidu (vlivem tlaku bobtnn).
172. Sterilita a bezpyrogenita parenterli Sterilita parenterli je povinn. Metody sterilizace jsou soucst jin prednky. Metody hodnocen popisuje platn CL.
Rovne zkouku na pyrogeny injekc a infuz a noveji preferovanou zkouku na bakteriln endotoxiny predepisuje CL. U humnnch parenterli je tato zkouka povinn. U veterinrnch injekc je zkouka poadovna jen pri objemu jedn dvky od 15 ml.
173. Sterilita a bezpyrogenita parenterli Zkouka na prtomnost pyrogenu se del na ivch krlcch. Je jednoduch a obecne popsateln i pouiteln.
Ochrnci zvrat prosazuj zkouku na bakteriln endotoxiny. Tato zkouka mue predchoz ve vetine prpadu nahradit, ale u kadho prpravku je nutn metodu vyzkouet a validovat. Hodnot se toti endotoxiny pochzejc z gramnegativnch bakteri hlavne pomoc zkalovchci barevnch reakc pri styku s biologickm materilem.
174. Sterilita a bezpyrogenita parenterli Pouiv se lyzt z amebocytu ostrorepa (Lymulus polyphemus, nebo Tachypleus tridentatus). Metody jsou v zsade tri gelov (tvorba gelu v prtomnosti endotoxinu), turbidimetrick (zkal po vazbe endogennho substrtu) a chromogenn (zbarven po interakci se syntetickm peptidochromogennm komplexem). Protoe tyto metody mohou bt limitn i semikvantitativn, kinetick nebo zameren na konecn bod, lkopis uvd celkem 6 metod stanoven bakterilnch endotoxinu.
175. Depyrogenace Odstranovn pyrogenu z parenterlnch roztoku je pomerne sloit a ne vdy spen. Pokud jsou pyrogeny ltky s velkou molekulovou hmotnost bvaj v roztokui jako agregty, lze tyto cstice zachytit ultrafiltrac (filtry z polypropylenu, polyethylenu, polyfluorethylenu). Pyrogeny zachycuj i polyamidov a acettocelulosov filtry v zarzench na prpravu cist vody (reverzn osmosou), ale lkopis dnes predepisuje prpravu vody na injekci destilac.
Pyrogeny z emulz a suspenz se neodstran.
176. 7.4. Vroba parenterlnch prpravku Obecne metody vroby byly popsny v drvej prednce. Ben postup se skld z navaovn, prpravy roztoku (nebo disperz), filtrac, plnen do obalu, sterilizac a dalch adjustac.
U parenterlnch prpravku, se mohou pout pomocn ltky napr. k izotonizaci, prave pH, ke zven rozpustnosti, ke konzervaci nebo zajiten vhodnch protimikrobnch vlastnost, ale bez neprznivho ovlivnen poadovanho lcebnho cinku, nebo bez drdivch cinku a toxicity v dan kocentraci.
Lkopis predepisuje pro parenterlia pouit sterilnch, vzduchotesne uzavrench a zabezpecnch obalu.
177. Vroba parenterlnch prpravku Zkladem spen vroby je otzka cistoty, protoe prpravky maj bt steriln, bez bakterilnch endotoxinu nebo pyrogenu a roztoky jsou cir, bez mechanickch viditelnch necistot i cstice pod hranic viditelnosti jsou limitovny. Proto se pracuje v cistch prostorch, vechny komponenty prpravku, zarzen a pomucky jsou mikrobiologicky sledovny, kde lze sterilizovny.
178. Vroba parenterlnch prpravku Je rada duvodu pro udrovn mimordn cistoty. Pri akutnm onemocnen se mobilizuje imunitn systm, prtomnost mikrobu, endotoxinu i mechanickch necistot by podstatne navc imunitn systm zatila. Mohly by vzniknout dal onemocnen a komplikace. Zdroje kontaminace behem vroby jsou na dalm schmatu.
179. Cist prostory -velikost a pocty cstic v 1 m3 vzduchu v klidu a *za provozu
180. Cstice a mikroorganismy od cloveka
181. Vroba parenterlnch prpravku Duleit je oblecen pracovnku. Pro kadou trdu cistoty B, C, D je predepsan viz Smernice Evropskho spolecenstv, sv.IV, z roku 2003 a Doplnek 1 Vroba sterilnch lcivch prpravku.
Trda D vlasy, vousy zakryty, normln pracovn bavlnen odev, vhodn obuv, nvleky.
Trda C- vlasy vousy zakryty, odev jednodln nebo dvoudln. Rukvy na zpest staeny, krk zakryt vysokm lmcem, vhodn obuv nebo nvleky.
182. Vroba parenterlnch prpravku Trda B vlasy, vousy zcela zakryty kuklou nebo cepec s roukou. Kukla m sahat pod lmec. Ruce zakryty sterilnmi a nezasypanmi rukavicemi s prye nebo plastu, na nohou sterilizovan obuv nebo nvleky. Otvory obleku staeny, aby se neuvolnovaly do prostoru cstice pokoky. Oblek z materilu neuvolnujcho cstice nebo vlkna. Oblek nepropout cstice z pokoky.
V trde cistoty A se pracovnci nemaj vyskytovat! Proto nen ani oblecen definovno.
183. Vroba parenterli Vybaven a uspordn mstnost je rovne prsne plnovan a mus odpovdat predpisum SVP.
184. Vroba parenterli citen a dezinfekce Dal podmnky cistoty: citen (sanitace) a dezinfekce (menit chemick prostredky).
Prvn krok ben klid a myt, protoe vetina mikrobiln kontaminace (a 90%) je ve viditeln pne. Myt vodn roztok detergentu (voda pitn demineralizovan, prpadne k oplachum voda na injekce). Mechanick citen vysvn, strn, leten). Kad trda cistoty m vlastn vyclenen cistc prostredky (kontroluje se, zda se nezamenuj). Pro trdy A, B a C nesm materil uvolnovat cstice a vlkna.
185. Vroba parenterli citen a dezinfekce Casto nsleduje dezinfekce. Pouvaj se hlavne roztoky dezinfekcnch prostredku, vyjmecne i plyny. Pozor . Dodrovat predepsanou dobu expozice. Nroky na dezinfekcn prostredky: -irokospektrln cinek, pokud mono v nzk koncentraci a krtk expozici, -mal ztrty cinnosti pri styku s organickou hmotou a mal korozivn vlastnosti. Dle trvanlivost pri skladovn, minimln nebezpec pro cloveka, mal zpach, cena a dobr dostupnost.
186. Vroba parenterli citen a dezinfekce Vztah mezi koncentrac c dezinfekcnho prostredku a dobou expozice t vyjadruje koncentracn koeficient n : cn.t = konst.
Zven teploty obvykle zv cinnost dezinfekcnho prostredku. Faktor Q10 vyjadruje kolikrt je dezinfekcn ltka cinnej pri zven teploty o 10C.
187. Vroba parenterlnch prpravku Funkcn vzduchotechnika. Systm vytvr v provozn mstnosti podmnky pro pobyt osob, materilu i umonen vlastn vrobn cinnosti: - filtrac cist privdeny vzduch na potrebnou roven, -udruj teplotu a vlhkost v poadovanch mezch a -odvdej vydchan a aerosolem zneciten vzduch.
188. Ve trde A laminrn prouden
Pravideln kontrola cinnosti (HEPA) filtru defektoskopie- jejich citen a vmeny.
189. Vroba parenterlnch prpravku Primrn obaly parenterli (ampulky, lahvicky, lhve, ztky, uzvery) je nutn nejen vycistit, ale i sterilizovat.
Ampulky a lahvicky (oboj nov sklenen vrobky, kter obsahuj jen sklenen lomky a prach) se vymvaj (vstrik dutou jehlou) vodou na injekce a vyfukuj filtrovanm vzduchem (filtr 0,45m). Doplnen ultrazvukem. Nsleduje suen a sterilizace casto ve v jednom cyklu na psovm posunu a v tunelu. Obcas se pouv silikonovn vnitrnho povrchu sklenenho obalu.
190. Vroba parenterlnch prpravku Ztky (pryov pro injekcn lahvicky) vyaduj myt v bubnov pracce, oplachy vodou na injekce a pak sterilizace v autoklvu pri 120C.
Kovov uzvery pro zajiten ztek (pertle) se obvykle nasazuj v cistch prostorch a je tedy nutn je dekontaminovat (odstranit necistoty, cstice a mikroorganismy).
Dnes se zejmna u infundibili pouvaj plastov obaly vyrben na lince, kde se ihned po vytvarovn teplem pln roztoky, tak odpad nutnost myt. Drve se pouvaly tzv. NTS sklenen lhve. Nov byly citeny detergenty v ultrazvukovch myckch a pak dukladne vyplchnuty vodou na injekce. Pouit NTS lhve bylo navc nutn nejdrve zbavit mikrobiln kontaminace sterilizac v autoklvu, nebo ponorenm do vhodnho dezinfekcnho roztoku.
191. 7.5. Injekce - Iniectiones Nejbenej parenterln lkov forma.
Lkopis uvd radu poadavku na tuto LF.
192. 7.5.1. Injekce Iniectiones injekce jsou steriln roztoky, emulze (typ o/v) nebo suspenze ve vhodnm obalu a objemu. Pripravuj se rozpoutenm, emulgovnm nebo suspendovnm lcivch a pomocnch ltek ve vode na injekci nebo vhodn steriln nevodn tekutine (oleji apod.).
Injekcn emulze jsou homogenn, injekcn suspenze mohou obsahovat snadno roztrepateln sediment.
193. Injekce Injekce nemus bt jen roztoky, suspenze nebo emulze vhodnho objemu ve vhodnm obalu, ale patr sem i
Concentrata pro iniectionibus koncentrovan roztoky pro injekce,
Pulveres pro iniectionibus prky pro injekce.
Gelata pro iniectionibus gely pro injekce.
194. Injekce Vcedvkov prpravky obsahuj vhodnou protimikrobn prsadu, krome prpadu, kdy samotn lciv ltka m protimikrobn cinky.
Vodn prpravky vyrben za aseptickch podmnek, kter nelze tepelne sterilizovat, mohou obsahovat protimikrobn ltku.
Protimikrobn ltka se nesm pridvat kdy: objem v jednotliv dvce je nad 15 ml, prpravek je podvn intracisternlne, epidurlne, intrateklne nebo jinou cestou pri n by se dostal do styku s mozkomnm mokem, nebo pri podn intra a retrookulrnm. Tyto prpravky jsou v jednodvkovch obalech.
195. 7.5.2. Vroba injekc Obecn postup vroby injekc - roztoku:
Prprava surovin a materilu, navaovn, rozpouten, filtrace, plnen, sterilizace, balen.
Pri vrobe vce kontrol in proces control, MOK, kontrola analytick, kontrola konecnho prpravku (analytick, biologick, mikrobiologick, farmaceuticko-technologick, kontrola balen).
196. Vroba injekc - roztoky Navaovn lcivch ltek v cistm prostred.
Rozpouten pomoc mchn. Zle na porad pridvanch a rozpoutench ltek. Nekter lciva chrnit pred svetlem. Jin lciv ltky rozpoutet pod ochrannou atmosfrou (napr. dusk).
Filtrace bakteriologickmi filtry o velikosti pru 0,22 m.
197. Vroba injekc - rozpouten Rozpouten. Nejcasteji rozpouten lcivch a pomocnch ltek (v urcitm porad) v nerozplnen vode na injekce. Pripravuj se i olejov roztoky, nebo roztoky ve smenm vehikulu.
Roztoky se pripravuj za mchn ve sklenench nebo nerezovch ndobch.
Rozliujeme rozpouten v ben atmosfre a pod inertnm plynem (tmto plynem se nejdrve nasyt vehikulum, rozpouten probh za stlho probublvn tmto plynem a pripraven roztok se uchovv pod tmto plynem v uzavren ndobe, aby se zejmna zabrnilo prstupu kyslku ze vzduchu).
198. Vroba injekc - rozpouten Nekter lciva vytvrej pri rozpouten molekulov agregty micely a koloidnch rozmeru. Oznacuj se jako polokoloidy. Roztok m vy viskozitu ne rozpoutedlo.
Molekulov koloidy vytvrej makromolekulrn ltky pouvan jako krevn nhrady patr do skupiny infuznch roztoku.
Voda na injekci nerozplnen (kvalita a vroba je v jin prednce), se privd k rozpoutecm kotlum ze zsobnku, ve kterch se uchovv pri teplote 85C.
199. Vroba injekc - rozpouten Do rozpoutec ndoby se d obvykle asi 2/3 celkovho predepsanho objemu rozpoutedla. Atestovan (Oddelenm kontroly a rzen jakosti proputen) vchoz ltky se odv. Pak se sypou do ndoby v porad predepsanm v technologickm reglementu a rozpoutej. Pokud je soucst injekc protimikrobn ltka, obvykle se rozpout na zactku. Roztok se promchv a prid se zbvajc cst vehikula. Odebere se vzorek na MOK.
200. Suspendovn a emulgovn Injekce ve forme suspenz se obvykle pouvaj k prodlouen cinku (depotn injekce). Obecne se vyaduje, aby cstice neprekrocily velikost 250m a mus bt deflokulovan, aby proly injekcn jehlou.
Pouv se vehikulum vhodnho sloen (viz kapitola pomocn ltky) omezujc sedimentaci vydelovn tuhch cstic.
Lciv ltky bvaj mikronizovny nebo pripraveny srecmi reakcemi pri rzen velikosti cstic. Mchn pri prprave suspenze bv intenzivnej a pouvaj se vhodn typy mchadel.
201. Suspendovn a emulgovn Parenterln emulze jsou jen typu o/v.
Pripravuj se pridvnm oleje do vodn fze. Jako emulgtor se pouvaj fosfatidy (vetinou sjov nebo vajecn).
Emulze se vyrb v homogeniztorech protlacovnm smesi pres terbinu. Duleit je zejmna velikost cstic u parenterln vivy.
202. Vroba injekc - filtrovn Injekce typu pravch roztoku obsahuj roztoky, kter jsou cir, prakticky prost cstic.
Poadavek cirosti je oprvnen, protoe by cizorod cstice mohly jednak ovlivnovat imunitn systm a navc, podle zsad SVP, prpravek nesm vzbudit svm vzhledem neduveru pacienta nebo lkare. Proto se vechny tyto prpravky filtruj.
Pri pouit filtru o velikosti pru 0,22m se odstran i mikroorganismy.
203. Vroba injekc - filtrovn Nejcasteji se pouvaj filtry membrnov. Jsou to makromolekulrn materily (napr. acetylcelulosa a jin estery celulosy) s definovanou velikost pru. Tvarem jsou kotoucov nebo tzv. membrnov filtracn svcky. Dnes se upout od pouvn asbestocelulosovch filtracnch prepek.
U suspenz je filtrovn vetinou nemon, u emulz je treba pout jednak filtry z materilu odolvajch olejum, jednak je treba zvolit prslunou velikost pru. Prav injekcn roztoky se dnes fltruj mebrnovmi filtry o velikost pru 0,22 m i kdy nsleduje tepeln sterilizace.
204. Vroba injekc - filtrovn Filtracn svcka
205. Vroba injekc - filtrovn K filtraci se pouv pretlaku (vy tlak nad filtrem). Podtlakov filtrace se dnes prumyslove nepouv.
Filtry mus bt pred pouitm vysterilizovny.
Po vlastn filtraci se hodnot integrita filtru tzv. bublinkovm testem nebo jinou validovanou metodou.
206. Vroba injekc - plnen Plnen injekcnho roztoku bv obvykle do ampul. Nekter prpravky se mohou plnit do sklenench nebo i plastovch lahvicek. Existuj i tzv. predem naplnen injekcn strkacky, nebo Cartridge nplne injekcnch strkacek.
Objem plnen se kontroluje. Lkopis poaduje zkouen na vyuiteln objem parenterlnch prpravku. Tzn., e lze z ampulky odebrat tolik injekcnho roztoku,aby pacient mohl dostat deklarovan (na obalu prpravku uvedeny jmenovit objem nplne injekce). Pri vrobe je nutno plnit vetm objemem ne je deklarovan objem prpravku.
207. Vroba injekc - plnen Plnen bv spojeno s dal pojistnou filtrac pred vlastnm naplnenm roztoku do ampule.
Po naplnen ihned nsleduje zataven ampul nebo uzavren lahvicek. Injekce kter se tepelne nesterilizuj mus se plnit v trde A. Naplnen a zataven ampule se oznacuj na stonku barevnm kruhovm kdem. Tm se zabranuje zmenm prpravku.
Injekcn roztok se mue nejen pripravovat, ale i plnit v ochrann atmosfre. Z ampulky se inetrnm plynem pres jehlu vyfoukne vzduch, na dal pozici plnicky ampul se vstrkne do ampulky poadovan objem injekcnho roztoku (ten je stle probublvn tmto plynem) a opet na dal pozici je jehlou naplnen prostor nad roztokem inertnm plynem. Ihned nsleduje zataven ampule.
208. Vroba injekc vroba a plnen Prky pro injekce.
Vyrbej se casto lyofilizac (popis v jin prednce). Pln se do injekcnch lkovek (roztok se mue v nich t lyofilizovat). K plnen slou ve vrobe speciln plnicky na tuh lciva. Vroba plnen prirozene za aseptickch podmnek.
209. Vroba injekc mikrobiln dekontaminace Naplnen ampule, obsahujc termostabiln lciva, se obvykle sterilizuj tlakovou prou v autoklvech (121C/15min). Tm je zajitena zkladn podmnka jakosti parenterli nesm obsahovat iv a ivotaschopn mikroorganismy.
Injekce s termolabilnmi lcivy se vyrbej za aseptickch podmnek. Pouvaj se predem vysterilizovan suroviny a pokud lze uskutecn se filtrace mikrobilnmi filtry.
210. Injekce oznacovn a balen Ampulky mvme ji z vroby oznacen barevnmi krouky na stonku.
Po analytick a jin kontrole se ampule polepuj ttky. Vyuv se balcch stroju, kter nalepuj ttky a casto i bal do vhodnch obalu. Pro ampulky se pouvaj kartonov skldacky (krabicky s plastovou vlokou). Do techto krabicek je ovem nutn dt i prbalovou informaci a pokud nejsou ampule samolmac i pilnk.
211. Injekce oznacovn a balen Na krabickch jsou podnikov kdy. Je to carov kd vytiten na vech soucstech vnejho obalu (ttek, skldacka a prbalov informace). Na balcch linkch jsou cidla kontrolujc tento kd tm se zabranuje zmenm.
Nov poadavek UE na krabicky jsou i daje brailovm psmem pro nevidom.
Parenterln prpravky, stejne jako jin lky se identifikuj i EAN-kdy (European articles numbring).
Teprve po konecn kontrole se mohou propoutet a vydvat z karantnnch skladu.
212. 7.5.3. Pouit injekc Aplikuj se jimi prakticky vechny farmakologick skupiny lciv.
I kdy jsou bolestiv a pacienti je nemaj rdi, jsou nenahraditeln. Napr. kdy pacient nemue polykat, nebo kdy se LL jinou cestou ned podat. Maj nejrychlej dobu nstupu cinku, prakticky plne vyuiteln mnostv lciva z lkov formy.
213. 7.5.5. Poadavky CL na injekce U vech typu injekc: -Sterilita. Zkouky na bakteriln endotoxiny nebo pyrogen ltky.
U emulz homogenost.
Suspenze nejve se snadno roztrepatelnm sedimentem.
U injekc v jednodvkovm obalu -vyuiteln objem.
214. Vcedvkov vodn injekce s vhodnou protimikrobn ltkou, ale ta se nesm pridvat kdy: - objem jedn dvce je vce ne 15 ml,
- prpravek je podvn do mst, kde je to z lkarskch duvodu zakzan (intercisternlne, epidurlne, intrateklne, nitroocne apod.).
Prav roztoky bez mechanickch necistot a limitovan pocty cstic pod hranic viditelnosti.
215. Jednodvkov suspenze pro injekce vyhovuj zkouce na stejnomernost dvkovch jednotek, nebo obsahovou stejnomernost.
Prky pro injekce vyhovuj zkoukm: stejnomernost dvkovch jednotek, obsahov stejnomernost, nebo hmotnostn stejnomernost
216. 8. Infuze a dal typy parenterli.
217. 8.1. Infuze Infusiones infuze jsou steriln vodn roztoky nebo emulze typu o/v (kontinuln fz je voda), obvykle izotonick s krv. Jsou urceny k podn ve velkch objemech i.v. Infuze neobsahuj protimikrobn ltky. Emulze nevykazuj oddelovn fz.
Kdy infuzn roztok obsahuje dispergovan cstice, mus bt prokzna nutnost jejich prtomnosti a kontrolovna jejich velikost.
218. Infuze Infuze nemus bt jen roztoky nebo emulze, ale patr sem i
Concentrata pro infusionibus koncentrovan roztoky pro infuze,
Pulveres pro infusionibus prky pro infuze.
219. 8.1.1. Infuze - vroba Obecn postup vroby infuz- roztoku:
Prprava surovin a materilu, navaovn, rozpouten, filtrace, plnen, sterilizace, balen.
Pri vrobe vce kontrol in proces control, MOK, kontrola analytick, kontrola konecnho prpravku (analytick, biologick, mikrobiologick, farmaceuticko-technologick, kontrola balen).
220. Vroba infuz - rozpouten Navaovn lcivch ltek v cistm prostred.
Rozpouten pomoc mchn. Zle na porad pridvanch a rozpoutench ltek. Nekter lciva chrnit pred svetlem. Jin lciv ltky rozpoutet pod ochrannou atmosfrou (napr. dusk).. Nejcasteji rozpouten lcivch a pomocnch ltek (v urcitm porad) v nerozplnen vode na injekce. Pripravuj se i parenterln emulze typu o/v.
Roztoky se pripravuj za mchn ve sklenench nebo nerezovch ndobch.
221. Vroba infuz - rozpouten Nekter lciva vytvrej pri rozpouten molekulov agregty micely a koloidnch rozmeru. Oznacuj se jako polokoloidy. Roztok m vy viskozitu ne rozpoutedlo.
Duleit u tzv. krevnch nhrad jsou tzv. molekulov koloidy kter vytvrej makromolekulrn ltky. Patr sem napr. dextran a modifikovan elatina. Po rozputen vzniknou stl, jednofzov soustavy s vizkozitou vy ne m rozpoutedlo. Pri rozpouten ltek tvorcch koloidn systmy mohou vzniknout tekosti pri nedostatecnm styku cstic s rozpoutedlem.
222. Vroba infuz - rozpouten Voda na injekci nerozplnen (kvalita a vroba je v jin prednce), se privd k rozpoutecm kotlum ze zsobnku, ve kterch se uchovv pri teplote 85C.
Do rozpoutec ndoby se d obvykle asi 2/3 celkovho predepsanho objemu rozpoutedla. Atestovan (Oddelenm kontroly a rzen jakosti proputen) vchoz ltky se odv. Pak se sypou do ndoby v porad predepsanm v technologickm reglementu a rozpoutej. Roztok se promchv a prid se zbvajc cst vody na injekce a opet se mch. Odebere se vzorek na MOK a roztok je pripraven na filtraci.
223. Infuze - emulgace Parenterln emulze jsou jen typu o/v.
Pripravuj se pridvnm oleje do vodn fze. Jako emulgtor se pouvaj fosfatidy (vetinou sjov nebo vajecn).
Emulze se vyrb v (tlakovch) homogeniztorech protlacovnm smesi pres terbinu. Duleit je zejmna velikost cstic u parenterln vivy. Zde cstice maj mt velikost 0,1 a 1 m (dn nad 5). Tedy infuzn emulze patr mezi koloidy a nekdy se jim rk i emulzoidy.
224. Vroba infuz - filtrace Infuze typu pravch roztoku jsou cir, prakticky prost cstic.
Poadavek cirosti je oprvnen, protoe by cizorod cstice mohly jednak ovlivnovat imunitn systm a navc, podle zsad SVP, prpravek nesm vzbudit svm vzhledem neduveru pacienta nebo lkare. Proto se vechny tyto prpravky filtruj.
Pri pouit filtru o velikosti pru 0,22 m se odstran i mikroorganismy.
225. Vroba infuz - filtrace Nejcasteji se pouvaj filtry membrnov. Jsou to makromolekulrn materily (napr. acetylcelulosa a jin estery celulosy) s definovanou velikost pru. Tvarem jsou kotoucov nebo tzv. membrnov filtracn svcky. Dnes se upout od pouvn asbestocelulosovch filtracnch prepek.
U emulz je treba pout jednak filtry z materilu odolvajch olejum, jednak je treba zvolit prslunou velikost pru. Prav roztoky se dnes fltruj mebrnovmi filtry o velikost pru 0,22 m i kdy nsleduje tepeln sterilizace.
226. Vroba infuz - filtrace K filtraci se pouv pretlaku (vy tlak nad filtrem). Podtlakov filtrace se dnes prumyslove nepouv.
Filtry mus bt pred pouitm vysterilizovny.
Po vlastn filtraci se hodnot integrita filtru tzv. bublinkovm testem nebo jinou validovanou metodou.
227. Vroba infuz - plnen Infuze se drve plnily do tzv. infuznch lahv s pryovmi ztkami a hlinkovmi uzvery. Dnes se vetinou pln do plastovch vaku (mue se jednat o kontinuln linky Bottle-pack aseptic-system v nich se vak vytvaruje teplem a ihned napln). Obalovm materilem je polyethylen. Do stroje vstupuje jako granult, z neho se v extruderu tvaruje hadice a z n pak lhve nebo vaky. Po naplnen se vytvaruje horn cst obalu uzavrajc celek. M to radu vhod, ale pozor na migraci cstic z obalu do lcivho prpravku.
228. Vroba infuz - sterilizace Ke sterilizaci infuznch roztoku se pouv nasycen pra pod tlakem v autoklvech. Ben podmnky pro vodn roztoky jsou 121C/ 15min. Lze pout i jin teploty a casy, ale proces mus bt validovn overeno dosaen hladiny sterilizacn jistoty 10-6 nebo lep.
Protoe v lahvch i vacch je vet tlak ne v autoklvu k plnen se vyuv jen 80% jmenovitho objemu ndoby.
229. Infuze oznacovn a balen Na rozdl od ampulek injekc, vaky prpadne lhve se pri vrobe infuz neznac barevne (injekce maj na stonku ampule barevn krouky).
Podnikov kdy se vak pouvaj podobne jako u injekc.
230. 8.1.2. Pouit intravenznch infuz Infuze se uplatnuj jako nhrada krve a telesnch tekutin pri jejich velkch ztrtch.
Slou pro parenterln vivu (prvod sacharidu, iontu, aminokyselin, vitaminu i tuku).
Osmotick terapie odnmn vody z tkn hypertonickmi roztok cukru, polyolu, mocoviny.
Nekdy slou jako vehikula do nich se pridvaj injekce.
Mohou se pouvat jako lave, perfze a na perotoneln dialzu.
231. Pouit infuz roztoky elektrolytu Roztoky elektrolytu jsou izoiontov, hypoiontov, hyperiontov a koncentrty pro infuze.
Izoiontov roztoky jsou sestaveny tak, e obsah iontu se pribliuje obsahu iontu v extracelulrn tekutine. Obsahuj NaCl, KCl, CaCl2, MgCl2, popr. mlcna, octan nebo jablecnan sodn. Ale v extracelulrn tekutine jsou i fosforecnany hydrogenuhlicitany a dal soli. Protoe se sr s vpenatmi a horecnatmi ionty, nelze je do roztoku pridat. Tyto izoiontov roztoky jsou vlastne polyiontov a povaj se hlavne na izotonickou dehydrataci. Solutio Ringeri, Hartmani a Foxuv roztok.
232. Pouit infuz roztoky elektrolytu Hypoiontov roztoky (zvodnovac, ledvinov stratry) obsahuj a 1/6 iontu roztoku izoziontovch. Na sprvnou osmotickou aktivitu jsou upraveny prdavkem glukosy, fruktosy nebo sorbitolu. Mohou obsahovat i jin ionty.
233. Pouit infuz roztoky elektrolytu Hyperiontov roztoky obsahuj soli ve vy koncetraci ne odpovd extracelulrn tekutine (nemyslme velikost osmotickho tlaku, ale kocentraci jednotlivch iontu). Napr. Solutionatrii chlorati isotonica (fyziologick roztok chloridu sodnho) ve skutecnosti nen fyziologick, protoe vysok obsah NaCl vyvol acidosu a proto je vhodn pri metabolick alkalose. Naopak roztoky hydrogenuhlicitanu sodnho, mlcnanu sodnho a trometamolu se pouvaj k zvldnut metabolick acidosy.
234. Jin pouit intravenznch infuz Ringeruv roztok se pouv i neparenterlne na lave a perfze.
Lav je oplachovn velkch ran operacnho pole.
Perfze je prutok tekutiny urcitm prostredm, napr. promvn ledvin urcench na transplantaci.
235. 8.1.3. Poadavky na kvalitu infuz Sterilita.
Bakteriln endotoxiny pyrogenita.
Vyuiteln objem infuze z obalu.
Infuzn emulze jsou homogenn.
Pokud jsou v infuzi cstice, kontroluje se jejich velikost.
Prky pro infuze vyhovuj zkoukm: stejnomernost dvkovch jednotek, obsahov stejnomernost, nebo hmotnostn stejnomernost
236. 8.1.4. Infundibilia terapeutick vyuit Infuzn prpravky, podle sloen,maj celou radu vyuit i bez pridn dalch lcivch ltek. Cst byla ji uvedena u roztoku elektrolytu.
237. Infundibilia roztoky sacharidu Pripravuj se roztoky cukru (glukosa, fruktosa) a alkoholickch cukru (sorbitol, xylitol) izotonick i hypertonick. Obvykle slou k parenterln vive ve smesi s dalmi infuznmi roztoky.
Nejcasteji se pouv glukosa, jej roztok se po rozputen ve vode na injekce uprav na pH 3 a 4,5 (aby pri sterilizaci nehnedl). Fruktosa je na teplotu jete citlivej ne glukosa. Sorbitol a xylitol jsou tepelne odoln.
Hypertonic roztoky mannitolu a sorbitolu slou k vce terapeutickm celum.
238. Infundibilia roztoky aminokyselin Slou k parenterln vive ve smesi se solemi, cukry a alkoholy. Pouv se irok kla L- aminokyselin (D-aminokyseliny se teko absorbuj a nekter jsou zcela nevhodn):
Esenciln valin, leucin, izoleucin, fenylalanin, methionin, lyzinacett, treonin, tryptofan.
Semiesenciln arginin, histidin.
Asistujc glycin, alanin, kys.glutmov a aspargov, prolin, serin, cystin, N-acetyl-tyrozin.
239. Infundibilia roztoky aminokyselin Technologick pote pri prprave infuznch roztoku aminokyseliny se hure rozpoutej, roztoky bvaj opalizujc, je nutn volit smesi s ohledem na izoelektrick body (pH). Dobre vak snej sterilizaci teplem. Skladovat se tyto infuzn roztoky mus v chladu a temnu.
240. Infundibilia olejov emulze Parenterln viva se bez oleju neobejde.
Mme technologick postupy k prprave stabilnch a velikost cstic (0,1 a 1 m) vyhovujcch emulz.
Oleje maj vysokou nutricn hodnotu a jsou zdrojem esencilnch nenasycench kyselin (linolov, linolenov, arachidonov).
Emulze o/v tvor voda na injekci (se sorbitolem nebo glycerolem), vhodn olej (vetinou sjov) a emulgtor (fosfatidov koncentrt z vajecnch loutku nebo sjov fosfolipidy).
241. Infundibilia olejov emulze Emulze se vyrb v tlakovch homogeniztorech, pritom se zahrv (nutnost i chlazen). Emulze lze tepelne sterilizovat. Byly vyvinuty speciln, tzv.rotacn steriliztory.
Olejov parenterln emulze jsou predevm sloky vivy, ale bylo zjiteno, e mohou slouit i k targetingu usmernovn lciv do retikuloendotelovho systmu a do kostn drene.
242. Infundibilia fluorokarbonov emulze Tyto emulze mohou do tkn dorucovat kyslk (nhrada krve). Ale je to jen ve stadiu pokusu.
243. Infundibilia koloidn roztoky Jsou nhrady krve- objemov nhrady plasmy. Pouvaj se tyto ltky dextrany, elatinov derivty a hydroethylkrob. Dnes se preferuje posledn sloucenina (dextrany mohou vyvolat anafylaktick ok, jsou znm vedlej cinky elatiny).
244. 8.1.5. Sloen infundibilia Pri msen infuznch a injekcnch roztoku mohou vzniknout:
A) smesn infuze
B) smes infuz
C) smesn infuzn roztok.
Ad A) vznik pridnm injekcnho roztoku do celho objemu infuznho roztoku, nebo pridvnm injekce do hadicky infuzn soupravy.
245. Smesn infundibilia Ad B) simultnn aplikace nekolika infuznch roztoku pres spojovac dly infuzn soupravy (Y).
Ad C) smesn infuzn roztok vznik spojenm nekolika infuznch roztoku v mchacm vaku. Pouv se napr. pri pln parenterln vive. Pokud mme smes elektrolytu, cukru a oleje v jednom vaku, oznacujeme to :all-in-one-bottle.
Tyto tri monosti jsou v klinick praxi casto vyuvny. Jen nutn velice dvat pozor na inkompatibility (fyzikln, chemick, nebo terapeutick).
246. 8.2. Infznm roztokum jsou blzk nsledujc typy prpravku. Roztoky pro hemodialzu.
Roztoky pro hemofiltraci.
Roztoky na peritoneln dialzu.
Antikoagulacn a konzervacn roztoky.
Roztoky na konzervaci telnch cst (uchovvn orgnu).
V lkopisu jsou clnky pro tyto typy prpravku.
247. Roztoky elektrolytu blzk infuznm Solutiones ad haemodyalisi Roztoky pro hemodialzu roztoky sol s koncentracemi podobnmi jako v plasme, mohou obsahovat i glukosu (maj svuj clnek lkopisu). Pripravuj se redenm koncentrovanch roztoku vodou prslun kvality (Aqua ad concentratas solutiones diluendas haemodialysi).
248. Roztoky elektrolytu blzk infuznm Solutiones ad haemocolaturam haemodiacolaturam Roztoky pro hemofiltraci a hemodiafiltraci parenterln pouit, obsahuj elektrolyty v koncentraci a sloen cca jako m plasma.
249. Roztoky elektrolytu blzk infuznm Solutiones ad peritoneal dialysim Roztoky na peritoneln dialzu . Obsahuj ionty vesloen cca jako m plasma a neco glukosy. Podvaj se do brin dutiny.
Solutiones anticoagulantes et sanguinem humanum Antikoagilacn a konzervacn roztoky pro lidskou krev. Jsou steriln a apyrogenn. Obsahuj ve vode na injekci citronan sodn, glukosu, hydrogenfosforecnan sodn.
250. Roztoky elektrolytu blzk infuznm Solutiones ad conservationem partium corporis Roztoky pro uchovvn orgnu.
Pouvaj se vesmes pro orgny urcen k transplantacm (uchovvn, perfze). Jsou to steriln vodn roztoky. Maj sloen blzk intercelulrnmu, ale mohou obsahovat i cukry a pomocn ltky stabilizujc, izotonizujc a uptavujc pH.
251. Koncentrovan roztoky pro injekce a infuze Jsou to predlky - steriln roztoky urcen k nareden, predepsanm objemem predepsan kapaliny, pro injekce a infuze. Po zreden vyhovuj zkouce na bakteriln endotoxiny nebo pyrogenitu. Jsou to vetinou roztoky hyperiontov, kter se pouij i na pravu standardnch infundibili, tj. na zven obsahu sol a dalch ltek podle potreby pacienta.
252. Prky pro injekce nebo infuze Pevn steriln ltky dodvan v obalech v nich se po protrepn s predepsanm objemem predepsan steriln tekutiny ihned rozpust na cir roztoky prakticky prost cstic,nebo vytvor homogenn suspenze.
Pripravuj se aseptickm naplnenm sterilnch substanc do lahvicek, nebo lyofilizac sterilnch roztoku.
253. 8.3. Implantty Jsou to steriln pevn lciv prpravky o velikosti a tvaru vhodnm pro parenterln implantaci.
Umonuj dlouhodob uvolnovn lcivch ltek.
Jsou dodvny vhradne v jednodvkovch obalech.
Pripravuj se z mnohch polymernch materilu. Nekter z biodegradovatelnch, kdy vak maj uvolnovat LL vce let, pouvaj se materily, kter nejsou biologicky odbourateln.
254. 8.4. Dal parenterlia Zvltn kapitoly predstavuj krev, krevn derivty a transfzn prpravky (krevn plasma tekut, suen krevn plasma, krevn derivty- frakce plasmy).
Pro radiofarmaka ve forme parenterli plat zvltn poadavky na hodnocen jakosti.
255. 8.5. Prehled hodnocen jakosti parenterli Do skupiny obecnch poadavku a kontrolnch metod farmaceutick technologie patr:
Vzduchotesnost ndob.
Cirost roztoku (cstice viditeln a subviditeln).
Vyuiteln objem parenterlnch prpravku.
Hmotnostn a jin stejnomernost.
Poadavek sterility a bezpyrogenity, nebo zkouka na bakteriln endotoxiny.
256. Hodnocen jakosti parenterli Parenterlia se zsadne dodvaj ve vzduchotesnch a zabezpecench obalech. Pri vrobe injekc se napr.del zkouka na probarvovn a to v rmci vrobnho cyklu u kad are. Kdy se umst zataven ampule s lcivem do barevnho roztoku (napr. methylenov modri) a ndoba je v prostoru se snenm tlakem, u patne zatavench ampul se obsah zabarv.
257. Hodnocen jakosti parenterli Cirost roztoku (cstice viditeln a subviditeln).
Toto zkouen mue mt dve csti jednak se hodnot cirost pravch roztoku lkopisnou zkoukou Zkouka cirosti. Je zde popsna metoda prpravy srie modelovch zkalu. Za cir se povauj roztoky, kter jsou stejn jako referencn destilovan voda R, nebo jako pouit rozpoutedlo, nebo nemaj vet opalescenci ne porovnvac roztok c.I.
Dle v roztoku nemaj bt viditeln cstice (tzv.mechanika) a cstice pod hranic viditelnosti se hodnot laserem nebo mikroskopicky ve dvou trdch nad 10 a 25 m (jsou limity pro pocty cstic).
258. Hodnocen jakosti parenterli Lkopis poaduje uskutecnit zkouku na Vyuiteln objem parenterlnch prpravku. Jednodue receno, z obalu jemon odebrat a pacientu podat tolik tekutiny, kolik je uvedeno na obalu. Pri zkouce se dodruje teplota a ruzn podrobnej podmnky pri odberu injekcn strkackou.
259. Hodnocen jakosti parenterli Hmotnostn a jin stejnomernost.
Parenterln prpravky jsou kusov lkov formy a vetinou jednodvkov prpravky. Podle typu se del zkouka na hmotnostn stejnomernost (napr. prky pro injekce), obsahovou stejnomernost (napr. parenterln suspenze v injekcch), nebo dvkovou stejnomernost (nov zkouka).
260. Hodnocen jakosti parenterli U vech parenterli se uvd poadavek sterility a bezpyrogenity, nebo zkouka na bakteriln endotoxiny. Oboj bylo uvedeno v predchozch kapitolch.
Je zde jedna vyjmka pro veterinria: Zkouka na bakteriln endotoxiny nebo pyrogeny se del pro injekce a.u.v. jen kdy je podvan objem jedn dvky 15 ml a vet a odpovd dvce 0,2 ml nebo vce na 1 kg hmotnosti zvrete.
261. Hodnocen jakosti parenterli Nekter typy parenterli vyaduj i dal zkouky (napr. na velikost cstic), jak bylo naznaceno v predchozm textu.
Parenterln prpravky skutecne vyaduj pri vrobe mimordnou peclivost a dodrovn vech poadavku SVP, aby nebyl ohroen pacient.
