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HBPM et nouveaux anti-thrombotiques : le choix crucial de l’heure d ’administration

HBPM et nouveaux anti-thrombotiques : le choix crucial de l’heure d ’administration. Bruno TRIBOUT Médecine Vasculaire CHU Amiens. Echecs de la « meilleure prévention disponible » par HBPM chez les patients à très haut risque de TEV. Very High Risk Patients ou Risque Majeur

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HBPM et nouveaux anti-thrombotiques : le choix crucial de l’heure d ’administration

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  1. HBPM et nouveaux anti-thrombotiques : le choix crucial de l’heure d ’administration Bruno TRIBOUT Médecine Vasculaire CHU Amiens

  2. Echecs de la « meilleure prévention disponible » par HBPM chez les patients à très haut risque de TEV • Very High Risk Patients ou Risque Majeur • dans classification des niveaux de risque du Consensus Nord-Américain 1998-2001 • Résistance à la prophylaxie - Faillite de la prophylaxie • 1) Chirurgie générale majeure chez patients d'âge > 40 ans et MTEV antérieure • ou cancer • ou thrombophilie • 2) Chirurgie orthopédique majeure membres inférieurs : hanche, genou • 3) Fracture de hanche • 4) Traumatisme médullaire, paraplégie • 5) Polytraumatisme • 6) AVC avec paralysie Mb inf • 7) Neurochirurgie intra-crânienne Clagett GP Chest 1998;114:531S-560S • Haas S. Blood Coag Fibrinol 1999;10,suppl 2:S11-S18 • Geerts WH Chest 2001;119:132S-175S

  3. Classification des Niveaux de Risque de TEV en l'absence de prophylaxie selon les Consensus Nord-Américains 1998-2000 • RisqueFaibleModéréElevéMajeur • TVPsurales 2% 10-20% 20-40% 40-80% • TVP proximales 0,4% 2-4% 4-8% 10-20% • EP cliniques 0,2% 1-2% 2-4% 4-10% • EP fatales 0,002% 0,1-0,4% 0,4-1% 1-5% • Clagett GP Chest 1998;114:531S-560S • Geerts WH Chest 2001;119:132S-175S

  4. Prévention des TVP (phlébographie) après prothèse de hanche • ProphylaxieNb Nb TVP totales* RRR TVP proximales RRR essais patients IC 95% IC 95% • Contrôles/placebo 12 626 54% [50-58] — 27% [23-31] — • HNF dose fixe 11 1016 30% [27-33] - 45% 19% [17-22] -27% • HNF dose ajustée 4 293 14% [10-19] -74% 10% [7-14] -62% • HBPM 30 6216 16% [15-17] -70% 6% [5-7] -78% • Danaparoïde 3 441 16% [12-19] -71%4% [2-6] -85% • Warfarine 13 1828 22% [20-24] -59%5% [4-6] -80% • Hirudine 3 1172 16% [14-19] -70%4%[3-5]-85% • Aspirine 6 473 40% [35-45] -26% 11% [8-16] -57% • Comp pneu int 7 423 20% [17-24] -63% 14% [11-17] -48% • Contention 4 290 42% [36-48] -23% 25% [21-31] -4% • *TVP proximales et distales Geerts WH Chest 2001;119:132S-175S

  5. Horaire initiation de prophylaxiepar HBPM pré-opératoire  post-opératoire

  6. Initiation de prophylaxie par HBPM pour PTH pré-opératoire versus post-opératoire : méta-analyse de Hull 99 • Enoxaparine • préopératoire postopératoire postopératoire • 40 mg/j 40 mg/j 30 mg/12h • TVP totales 33/329 10,0% 69/431 16,0%32/22714,1% • p=0,02101/65815,3% • TVP proximales 22/329 6,7% 23/431 5,4% 11/227 4,8%NS 34/658 5,2% • Hémorragies majeures 3/344 0,9% 23/591 3,9% 8/284 2,8%p=0,01 31/875 3,5% • 6 essais en double aveugle, prothèse totale de hanche, TVP phlébographiques, • initiation même HBPM -Enoxaparine- aux posologies reconnues efficaces • documentation objective des hémorragies majeures • Hull RD Arch Intern Med 1999;159:137-141

  7. Dose HBPM

  8. Méta-analyse HBPM versus contrôle en orthopédiehoraire initiation  dose • 13 essais ; 1925 patients • Initiation pré-opératoire versus post-opératoire • pré-op non supérieur post-op • Corrélation risque TVP proximale  dose HBPM • méta-analyseTVP proximale phlébographique • < 4000 UI anti-Xa/j RR= 0,60 [0,44 - 0,82] • > 4000 UI anti-Xa/j RR= 0,14 [0,07 - 0,29] p<0,01 • méta-régression TVP proximale phlébographique • 3000 UI anti-Xa/j RR= 0,69 • 6000 UI anti-Xa/j RR= 0,19 p= 0,03 • Difficulté pour séparer [effet horaire intiation]  [effet dose] • Zufferey P Thromb Haemost 2003;90:654-661

  9. Horaire initiation de prophylaxiepar HBPM péri-opératoire

  10. Début de prophylaxie par HBPM pour PTH (1)Intervalle critique : 2h préopératoire  6-8h postopératoire • Horaire 12h préop  2h préop 4-6h postop 18-24h postop • 1ère dose • Essai Hamulyack 95 Francis 97 Hull 00 Hull 00 Hull 93 • HBPM Nadroparine Daltéparine Daltéparine Daltéparine Tinzaparine • Dose préop 3075 UI 2500 2500 - - • postop ajusté poids 2500 2500 2500 75 UI/kg • usuelle ajusté poids 5000 5000 5000 75 UI/kg • OR* TVP 1 0,50,40,5 0,9 • NS [0,3-0,8] [0,25-0,6] [0,3 - 0,7] NS • OR* TVP Prox 1,4 0,6 0,30,3 1,3 • NSNS [0,08-0,99] [0,07-0,98] NS • OR*Hem Maj 0,45 1,6 2,1 1,5 1,85 • NSNS [1,2-3,5] NSNS • *Odds Ratio : HBPM versus AVK Hull RD Arch Intern Med 2001;161:1952-1960

  11. Début de prophylaxie par HBPM pour PTH (2)Intervalle critique : 2h préopératoire  6-8h postopératoire • Efficacité accrue de prophylaxie pour PTH • si initiation à proximité de la chirurgie • à ½ dose usuelle pour 1ère (pré-op) et 2ème (post-op) administrations • HoraireHBPM versus AVK • 1ère dose HBPM  2h préop ou 4-6h postop 12 h préop ou postop • RR absolu TVP 11 à 13 % NPT : 8 à 10NS • RR relatif TVP 43 à 55 % NS • Intervalle critique just-in-time concept : efficacité maximale [-2h  6-8h] • Tolérance réduite prophylaxie pour PTH • si initiation  2h préop : risque accru d’hémorragies majeures • Choix : Initiation 6 à 8h post-opératoire à ½ dose soit 9h après ALR • Hull RD Arch Intern Med 2001;161:1952-1960

  12. Début de prophylaxie par HBPM pour PTH (3)Intervalle critique : 2h préopératoire  6-8h postopératoire • Choix : Initiation 6 à 8h post-opératoire à ½ dose soit 9h après ALR • Protocole d’administration • 1ère administration à ½ dose • Daltéparine 2500 UI • au moins 4 h après intervention • moyenne ± ET = 6,6h ± 2,4h soit IC 75% [4h  9 h] • Administrations suivantes à pleine dose • Daltéparine 5000 UI/j • chaque matin • Hull RD Arch Intern Med 2000;160:2199-2207 • Hull RD Arch Intern Med 2001;161:1952-1960

  13. Début de prophylaxie par HBPM pour PTH méta-analyse de Strebel 02 • TVP totales TVP proximales Hémorragies majeures • Préopératoire (12 h avant) 11 essais Enoxaparine 40 mg/j : 9/11 • 369/1926 147/1926 32/2275 • 19,2 %7,6 %1,4 % • [17 - 21%] [6 - 8%] [1 - 2%] • Péri-opératoire (-2h  +4h) 4 essais Daltéparine 2500  5000 UI/j : 3/4 • 115/925 20/925 83/1315 • 12,4 %2,2 %6,3 % • [10 - 14%] [1 - 3%] [5 - 7%] • Post-opératoire (12 à 48 h après) 4 essais Enoxaparine 40 mg/j : 4/4 • 100/694 33/694 19/751 • 14,4 %4,7 %2,5 % • [12 - 17%] [4 - 7%] [1 - 3%] • Strebel N Arch Intern Med 2002;162:1451-1456

  14. Les antithrombines directes Hirudine Hirulog Mélagatran Thrombine

  15. Désirudine : phase III prophylaxie lors PThanche • Essai prospectif, multicentrique, randomisé, en double aveugle • Enoxaparine 40 mg 1x/j Désirudine 15mg 2x/j • 12 h avant 30 mn avant incision • ALR : 56% durée Ttt : 10 ± 1 j • TVP phlébographie 196/768 25,5%p=0,001 142/773 18,4% • RRA = 7,1% [3 - 11,3%] • RRR= 28%NPT = 14 [9 - 33] • TVP proximales 59/785 7,5%p=0,01 36/802 4,5% • RRA = 3 % [0,7 - 5,4%] • RRR= 40%NPT = 33 [18- 145] • TVP prox, EP, décès 60/785 7,6%p=0,02 39/802 4,9% • Hémorragies majeures 20/1023 2%NS 20/1028 1,9% • Eriksson BI N Engl J Med 1997;337:1329-1335

  16. Mélagatran Thrombine

  17. [Xi]mélagatran : recherche de dose : METHRO II (1) prophylaxie lors PTH / PTG • PTH (n=1270) ; PTG (n= 606) ALR : 68% • Étude de phase II multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle Mélagatran Ximélagatran po 2x/j SC* 2x/j 1 à 3 j *1ère injection préopératoire immédiat : bistouri sur peau 1 mg 8 mg 1.5 mg 12 mg 2.25mg 18 mg ® PTH PTG 3 mg 24 mg Daltéparine SC 5000 UI / j 1ère injection 12 h préopératoire op 8-11 jours suivi phlébographie Eriksson BI Lancet 2002;360:1441-1447

  18. [Xi]mélagatran : recherche de dose : METHRO II (2)prophylaxie lors PTH / PTG 40% TEV totales 35% TVP prox. et/ou EP 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% Daltéparine 3mg/24mg 3mg/24mg 1mg/8mg 1,5mg/12mg 2,25mg/18mg n=294 n=290 n=300 n=285 n=308 Mélagatran sc Ximélagatran po Choix Choix Eriksson BI Lancet 2002;360:1441-1447

  19. [Xi]mélagatran : recherche de dose : METHRO II (3)prophylaxie lors PTH / PTG TEV totales TVPprox/EP Hemo majeures (Xi)Mélagatran (sc/po) 1mg/8mg n=294 37,8% 9,2% n=379 1,1% 1,5mg/12mg n=290 24,1% 6,6% n=375 2,1% 2,25mg/18mg n=300 23,7% 4,7% n=377 2,9% 3mg/24mg n=285 15,1% 2,5% n=364 5,0% p=0,0001 p=0,03 NS Daltéparine 5000 UI n=308 28,2% 6,5% n=381 2,4% RR absolu 13,1% 4% RRR 46% 38% Eriksson BI Lancet 2002;360:1441-1447 Eriksson BI Thromb Res 2003;109:S23-S29

  20. [Xi]mélagatran : phase III : METHRO III (1)prophylaxie lors PTH / PTG • PTH (n= 1923) ; PTG (n= 865) ALR : 71% • Étude de phase III, multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle MélagatranSC* 3mg Ximélagatran po 24 mg 2x/j *1ère injection 4-12h post-opératoire PTH PTG ® Enoxaparine SC 40 mg / j 1ère injection 12 h pré-opératoire 8-11Jours op. phlébographie bilatérale Eriksson BI Thromb Haemost 2003;89:288-296

  21. (Xi) Mélagatran TVP prox et/ou EP % (Xi) Mélagatran 14 Enoxaparine Enoxaparine 12 10 NS NS 8 6,5% 6,2% 6,1% 6,1% 5,7% 6 4,6% 4 2 0 TOTAL PTH PTG TOTAL PTH PTG [Xi]mélagatran : phase III : METHRO III (2)prophylaxie lors PTH / PTG Eriksson BI Thromb Haemost 2003;89:288-296

  22. [Xi]mélagatran : phase III : METHRO III (3) prophylaxie lors PTH / PTG TEV totales TVPprox/EP Hem majeures (Xi)Mélagatran 3mg/24mg n=1146 31,0% 5,7% n=1399 1,4% p=0,05 NS NS Enoxaparine n=1122 27,3% 6,2% n=1389 1,7% 40mg RRA= 3,7% [0,0 - 7,4%] 1ère injection Mélagatran 4-12 h post-opératoire:post-hoc analysis < 8h post-op 27,0% > 8h post-op 35,4% RRA= 8,4% [4,6 - 12,2%] Eriksson BI Thromb Haemost 2003;89:288-296 Eriksson BI Thromb Res 2003;109:S23-S29 just-in-time concept[-2h  6-8h]

  23. [Xi]mélagatran : schéma initial en prophylaxie PTH/PTG METHRO II METHRO III HBPM HBPM Mélagatran J-1 J0 J1 J-1 J-1 J0 J0 J1 J1 Horaire 1ère injection de mélagatran : pré-op > post-op Optimisation balance efficacité/sécurité clinique

  24. MélagatranSC*2mg /3mg Ximélagatran po 24 mg 2x/j *1ère injection préopératoire immédiat : bistouri sur peau PTH PTG ® Enoxaparine SC 40 mg / j 1ère injection 12 h pré-opératoire 8-11Jours op. phlébographie bilatérale [Xi]mélagatran : phase III : EXPRESS (1)prophylaxie lors PTH / PTG • PTH (n= 1856) ; PTG (n= 908) ALR : 61% • Étude de phase III, multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle Eriksson BI J Thromb Haemost 2003;1:1-7

  25. [Xi]mélagatran : phase III : EXPRESS (2)prophylaxie lors PTH / PTG TEV totales TVPprox/EP Hem majeures (Xi)Mélagatran 2mg/3mg/24mgn=1141 20,3% 2,3% n=1378 3,3% p=0,0003 p<0,00001 Enoxaparine n=1184 26,6% 6,3% n=1387 1,2% 40mg RRA= 6,4% RRA= 4,0% ARR= 2,2% [2,9 - 9,8%] [2,4 - 5,6%] [1,1 - 3,4%] RRR= 63% RRR= 24% Eriksson BI J Thromb Haemost 2003;1:1-7

  26. J-1 J-1 J0 J0 J1 J1 J-1 J-1 J0 J0 J1 J1 [Xi]mélagatran : schéma initial en prophylaxie PTH/PTG METHRO II METHRO III EXPRESS HBPM 4-8h 3mg 3mg 3mg 2mg 3mg 24mg 24mg 24mg Mélagatran Horaire 1ère injection de Mélagatran 3mg : [48h] post-op Optimisation balance Efficacité/Sécurité clinique

  27. Antithrombine Pentasaccharide R. Carrell and J. Huntington, MRC, Cambridge

  28. Xa Xa AT AT AT AT II IIa Fibrine Fibrinogène Fondaparinux Thrombus Fondaparinux : Pentasaccharide de synthèse

  29. Fondaparinux : phase III : PENTAMAKS prophylaxie lors PTGenou • USA-Canada ALR : 26% • Fondaparinux 2,5 mg/j Enoxaparine30 mg 2x/j • post-op : 6±2 h 12h  24 h post-op : 12 à 24 h • TEV J11 45/361 12,5 %p<0,001101/363 27,8 % • TVP phlébo + TEV sympto RRA= 15,4 % [9,6 - 21%] • NPT= 6 [5 - 10] • RRR= 55% • TVP proximales 9/368 2,4 % NS 20/372 5,4 % • Hémorragies 11/517 2,1 %p=0,006 1/517 0,2 % • majeures • Bauer N Engl J Med 2001;345:1305-1310

  30. Fondaparinux : phase III : PENTHIFRAprophylaxie lors de fracture de hanche • ALR : 66% Fondaparinux 2,5 mg/j Enoxaparine40 mg /j • Protocolepost-op : 6±2 h > pré-op : 12 h pré-op : 12 h > post-op : 12h • Respect protocolepost-op : 6±2 h89 %pré-op : 12 h26 % • 1ère dose chir retardée chir précoce et/ou ALR • TEV J11 52/626 8,3 % p<0,001119/624 19,1 % • TVP phlébo + TEV sympto RRA= 10,8 % [7 - 14,5 %] • NPT= 9 [7 - 14] • RRR= 56% • TVP proximales 6/650 0,9 %p<0,001 28/646 4,3 % • Hémorragies 18/831 2,2 %NS 19/842 2,2 % • majeures • Eriksson BI N Engl J Med 2001;345:1298-1304

  31. Conclusions • Supériorité en efficacité : antithrombotique versus HBPM • Désirudine, Ximélagatran, Fondaparinux • Horaire initiation de prophylaxie à proximité de chirurgie : • just-in-time concept • Dose* • et/ou • Efficacité intrinsèque spécifique antithrombotique • Essais supplémentaires requis : • nouvel antithrombotique versus HBPM • avec initiation prophylaxie : 6 h post-opératoire • Hull R N Engl J Med 2001;345:291-292 • Eiksson BI METHRO III Thromb Haemost 2003;89:288-296

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