浜六郎 ＮＰＯ法人 医薬ビジランスセンター （薬チェック）

1. リン酸オセルタミビル(タミフル)服用後、（１）睡眠中突然死した剖検例2例および（２）意識消失・痙攣後、発達障害を生じた例の因果関係の考察第110回日本小児科学会　　2007.4.20リン酸オセルタミビル(タミフル)服用後、（１）睡眠中突然死した剖検例2例および（２）意識消失・痙攣後、発達障害を生じた例の因果関係の考察第110回日本小児科学会　　2007.4.20 浜六郎 ＮＰＯ法人医薬ビジランスセンター（薬チェック）　

2. 【目的】 　　タミフル服用後数時間以内に、 （１）睡眠中突然死し解剖された2例、 （２）10か月齢でタミフル服用後チアノーゼ・意識消失、痙攣を生じ、一見回復したかに見えたが、その数日後より発達退行、発達障害が始まった女児（現在５歳）と、呼吸困難・意識消失・痙攣を２回経験後に完全回復した１例（当時14歳）につき、 タミフルとの因果関係を考察する。

3. 症例１　（突然死・肺水腫） • 3歳健康男児(BW13.5kg). 02.12 A医受診時39.6℃.迅速検査でインフルエンザＡ。軽度喘鳴にてアミノフィリン50mg点滴,吸入。 • 14時頃帰宅、食後タミフル27.5mg(2mg/kg)内服。 • すぐ寝て15分後起き、再度入眠。 • 16時頃（約２時間後）左側臥位で呼吸停止状態に気付かれ、救急搬送。B病院で17：15死亡。 • 司法解剖で高度肺水腫(肺炎なし)。 • 脳浮腫高度(脳ヘルニアなし),microgliosis,星状突起断裂にて「インフルエンザ脳症と矛盾しない」とされた。

4. 症例２　（突然死・肺水腫） • 普段健康な39歳男性。05年2月 19：30頃C病院受診時37.5℃。B型インフルエンザと診断。抗生剤+補液500mL点滴,スルピリン500mg筋注。 • 帰宅後処方どおりに、タミフル2カプセル等を服用し22時頃就寝。 • 翌朝、仰臥位、心肺停止状態を家人が発見。C病院で死亡診断。D大法医にて剖検。 • 推定死亡時刻就寝3時間後（タミフル服用３時間後）。主要解剖所見:拡張し重い心(448g,炎症反応はなし),肺水腫(肺炎なし),尿トライエ－ジ検査陰性,血中トロポニン検査陰性。その結果、拡張型心筋症による急性左心機能不全と診断された。 • 上記２例とも、タミフルとの関連を疑った家族が当センターに相談。

5. 厚生労働省、報告症例より • 0歳男（16.5mg/回から約8kg;伝い歩きできていた月齢） • 感冒様症状で近医受診。ｱｽﾍﾞﾘﾝとﾎﾟﾗﾗﾐﾝ処方。1日服用。 • 翌日発熱受診。FluB診断。ﾀﾐﾌﾙ33mg/日,2日服用｡重症感なし • 3日目,10:30覚醒後に四肢脱力し,反応なし。受診中に呼吸停止、挿管しバギングで蘇生、搬送中に30秒程度の強直性痙攣後,心肺停止。心マッサージ5分で蘇生。MDZ1mg静注。JCS300. • 病院ICU入室後にも心肺停止。心マッサージ,ボスミンで蘇生。以降は人工呼吸管理,タミフル経鼻投与,マンニトール,ガンマグロブリン大量、ステロイドパルス（30mg/kg）、抗生剤(CMZ)開始。 • 胸部レントゲン上肺水腫あり。インフルエンザ検査AB（－）。 • 翌日には肺水腫消失。CT、MRIで脳浮腫所見あり。 • 心肺停止４日後、人工呼吸器から離脱。5日目～リハビリ開始。 • その1週間後～注入食（ミルク、ヨーグルトなど）開始。 • 伝い歩きできた発達が定額±まで退行。追視なし。寝たきりに • 他に、呼吸困難（チアノーゼ）と痙攣、意識消失(失神）･転倒と痙攣例など多数（ほとんどの例が関連あるとみるべき）

6. 症例３（意識消失痙攣後、発達障害） • 10か月まで心身ともに正常発達。9か月時体重9.0kg,身長71.2cm。 • 03年1月　インフルエンザワクチン接種後感冒様症状出現したが翌日軽快。 • 4日後再び感冒様症状にてA医受診。迅速検査でインフルエンザ陰性。対症療法薬剤を1～2回服用。その2日後38.6℃発熱。受診したA医でタミフル18mg処方。 • タミフル服用約50分後に脱力、意識消失、チアノーゼ、痙攣を生じた。服用75分後頃A医にて間代性けいれん、意識障害に対しジアゼパム坐剤4mg挿肛。 • 10分で痙攣が止まり約1.5時間後、一応、意識清明となり、とりあえず神経学的異常なしと判断され帰宅。

7. 症例３(続き） • タミフルはその後服用せず。一時発熱したが対症療法にて問題日の５日後に回復。 • その頃より下肢機能不良（立たせようとしても、足を突っ張り、立とうとしない、匍匐前進せず、下肢を使わないずり這い） • 1歳、1歳３か月で掴まり立ちせず、喃語のため発達障害を疑われ、1歳5か月時に受診したB病院にて筋肉疾患が疑われた。 • 2歳2か月で掴まり立ち、２歳11か月10m歩行。徐々に発達しているが、現在も社会生活はなお非自立。 • 06年4月,C病院でMRI軽度の左右差疑い。脳波上明らかな発作波なし。心電図QTc0.397秒(4歳時；正常)。 • タミフルとの因果関係の検討を当センターに依頼。

8. （２-2）症例４（意識消失痙攣後完全回復） • 14歳男性。05.12.31、39℃発熱。インフルエンザＡ診断。タミフルだけ服用。１時間後嘔吐。8時間後旅行先から帰宅。9時間後（体温39.6℃）に、２回目タミフル服用（併用薬なし）。1時間後、頭痛と呼吸困難、ウオーと意味不明の声、錯乱。父親が抱いて制止、黒っぽい顔色が急に蒼白となり、眼球上転、四肢弛緩し意識消失。呼吸再開後も呼吸は非常に小さく、止まるのではと親は非常に心配。救急車中、体温は37.5℃。 • 病院到着：呼びかけに反応。ややdrowsy。入院後体温38.8℃に再上昇(1月1日1:45頃)、アセトアミノフェン服用。1時間あまり後（午前３時過ぎ）、眠っていて突然覚醒、呼吸困難と錯乱状態となり、意味不明の叫び声を上げ、眼球上転（母親確認）。この時の体温36.7℃（2回目タミフル服用7時間後）。 • まもなく意識回復、１回目と２回目のエピソードの記憶中断（1回目、父親の呼びかけや病院での医師の呼びかけはぼんやり記憶、2回目：着替えを看護師に手伝ってもらったこと記憶）。 • 翌日昼前までに回復（2回目服用約15時間後）。脳波異常なし。解熱したままで症状再燃認めず、入院翌々日退院。現高校生

9. タミフルと中枢抑制症状・死亡 用量-反応関係（幼若ラット） N 94 14 52 14 94 14 52 14 1000mg/kg死亡 18匹中6匹に 死亡前チアノーゼ 9匹に肺浮腫 E/N 2/14 6/14 28/94 12/14 1/52 4/14 E:event発現動物数　　N：実験動物数合計

10. タミフル使用後ヒトに生じた中枢抑制症状や死亡と、動物実験における中枢抑制症状・死亡の類似点タミフル使用後ヒトに生じた中枢抑制症状や死亡と、動物実験における中枢抑制症状・死亡の類似点

11. タミフル使用後ヒトに生じた中枢抑制症状や死亡と、動物実験における中枢抑制症状・死亡の類似点タミフル使用後ヒトに生じた中枢抑制症状や死亡と、動物実験における中枢抑制症状・死亡の類似点

12. タミフルの中枢抑制作用はバルビタール剤、ベンゾジアゼピン剤類似であり、ベンゾジアゼピン受容体（BZD)に作用する？タミフルの中枢抑制作用はバルビタール剤、ベンゾジアゼピン剤類似であり、ベンゾジアゼピン受容体（BZD)に作用する？

13. 低酸素血症と肺水腫の関連 １．低酸素で,肺胞細胞Epithelial Na ChannelやNa+/K+-ATPaseがdownregulateされ、肺水腫を招きうる。 ２．低酸素による肺水腫は、再酸素化で完全に可逆的。 ３．タミフル使用後睡眠中突然死例で見られた肺水腫は、タミフルの呼吸抑制で低酸素血症が不可逆となったためと考えられる。 ４．心肺停止が長ければ蘇生例でも、一時的に肺水腫をきたして、人工換気で再酸素化により急速に改善（ARDSと異なる）。 ５．回復例に肺水腫が認められないのは、再酸素化による、急速かつ完全な可逆性による。 ６．非ステロイド抗炎症剤で誘発される、従来型の感染後脳症（ライ症候群、いわゆる「インフルエンザ脳症」）すなわち、敗血症-多臓器不全症候群の一つとしてのARDSとは明瞭に異なる。 ７．末梢型ベンゾジアゼピン受容体にも要注意：ベンゾジアゼピン受容体は中枢型の他、末梢型がある。血小板、白血球、心筋、平滑筋、血管内皮細胞等に広く分布する。

14. 心肺停止後の遅発性神経細胞傷害（Delayed neuronal cell damage） 文献的考察（１） • 中枢神経（脳、脊髄）の虚血→ショック/虚血の程度と持続時間、心肺停止時間により種々病態；最悪→軽症順に並べると、 ①死亡,②脳死,③植物状態,④高度知的障害,⑤健忘（記憶喪失）, ⑥無酸素後ミオクローヌス,⑦遅発性白質脳症, ⑧脊髄卒中（による下肢麻痺など）,⑨動物では後肢麻痺、 （⑩一過性,数週間～数か月異常後正常化,⑪正常（完全可逆的）） 文献的考察（２） • 胸腹部大動脈瘤129人：術後１か月以内死亡率35%、術後生存116人中、脊髄虚血25人（部分虚血6、完全虚血19）と報告。 文献的考察（３） • ラット：①12分間出血性ショック後,②５分間心停止後,③両処置。①と②は：海馬CA1領域のニューロン傷害のみ、 　　③は：上記傷害＋腰部脊髄のニューロン障害あり、後肢の麻痺 　　　→後肢麻痺は脊髄傷害に由来すると推測されている

15. タミフル服用後の突然死・心肺停止、　後遺症例、完全回復例は連続タミフル服用後の突然死・心肺停止、　後遺症例、完全回復例は連続 １．心肺停止・死亡（肺水腫ない例は超短時間のため?） ２．睡眠中突然死し、解剖で肺水腫あり（症例１、２） ３．長時間心肺停止後蘇生。X線上肺水腫、再酸素化で肺水腫は急速消退、重症の後遺症（寝たきり） 　（4月4日の厚労省開示症例を検討し判明） ４．おそらく一時的に心肺停止、痙攣重積状態、回復後後遺症（重度発達障害：退行・遅延：症例３） ５．おそらく重症低酸素症による痙攣を２度にわたり生じたが完全回復(症例４） ６．呼吸困難と痙攣あるも完全回復（厚労省例に多数） ７．単に、脱力や呼吸困難・チアノーゼのみで痙攣なく、完全回復 （厚労省例に多数）

16. 症例３の因果関係の考察 • 上記害反応例の連続性 • 重症虚血後Delayed neuronal cell damageで説明可 • 鑑別すべき疾患：下記はすべて否定しうる 1.ADEM（ピークなし、MRIほとんど異常なし） 2.Rett 症候群（揉み手様上肢交互運動なし,甲高い声や 　　　　　　呼吸の荒さなし,やじろべえ様歩行なし,表情豊か） 3.ALTEの原因疾患 　　　　発達の退行/遅延=熱性痙攣否定、他の呼吸器感 染症なし、喘息なし、先天性代謝異常などもなし。 4. QTcは4歳時に測定され0.397秒(正常範囲内) • 残されるは、タミフルのみ：タミフルにより呼吸抑制 　→重症低酸素症後Delayed neuronal cell damage

17. 因果関係の考察 タミフル(未変化体）を服用 感染があり高サイトカイン血症状態のある人は →血管-脳関門（BBB)が障害されている。そのため、 →タミフルがBBBを容易に通過/排出が障害され、脳中濃度↑ →タミフルの中枢抑制作用が働き (1)中枢抑制：眠気、睡眠、傾眠、脱力、動作緩慢、体温低下 (2)脱制御(統合中枢抑制)→異常行動,せん妄,幻覚,自殺等 (3)呼吸抑制→低酸素血症→低酸素性脳症 　　　→そのまま心肺停止 or痙攣→痙攣後回復　（後遺症or　完全回復） 　　後遺症症例：全身虚血（心肺停止）後のDelayed neuronal cell damage（遅発性神経細胞傷害あり）→発達障害 この機序により、矛盾なく説明が可能である。

18. 害反応(副作用）死亡例内訳　(2007.4.4現在） *a：９歳以下(特に5歳以下）と、20歳以上は突然死しやすい。 10歳代は突然死はないが異常行動・事故死しやすい。 *b：厚労省発表55例は過少、厚労省把握で73人、他も含めすでに 78人が死亡。06年11月30日以降、厚労省が新たに追加した 　　死亡例は20人、うち突然死・心肺停止は1４人！

19. 結論（１）　睡眠中突然死し解剖された2例 １．オセルタミビル(タミフル）服用後睡眠中突然死し、解剖で肺水腫が認められた２例はいずれも、タミフル（未変化体）の呼吸抑制作用により、低酸素血症となり、睡眠中に突然心肺停止したと考えられる。 ２．解剖所見としての肺水腫は、タミフルの動物実験における多数の呼吸抑制・突然死例で高頻度に認められた特長的な所見である。 ３．その作用機序は、呼吸抑制時の低酸素血症に伴い、肺胞内部に貯留した水を血管内にくみ出すための機能が低下するためと考えられる。 ４．同様の突然死例における肺水腫症例は厚生労働省に多数報告され、心肺停止時間が長ければ、心肺蘇生例でも、一過性に生じている。 ５．非ステロイド抗炎症剤で誘発される、従来型の感染後脳症（ライ症候群、いわゆる「インフルエンザ脳症」）すなわち、敗血症-多臓器不全症候群の一つとしてのARDSとは明瞭に区別できるし、しなければならない。

20. 結論（２）意識消失、痙攣、発達障害をきたした例結論（２）意識消失、痙攣、発達障害をきたした例 １．オセルタミビル(タミフル）服用後、意識消失、痙攣をきたした2例は、タミフル未変化体の呼吸抑制作用により、低酸素血症となり、低酸素脳症、低酸素性痙攣であったと考えられる。 ２．14歳男子は完全に回復したが、10か月の女児は低酸素状態（虚血）が長かったと考えられ、そのために発達の退行、その後の発達障害を認めたと考えられた。 ３．神経障害の発症機序は Delayed neuronal cell damage （遅発性神経細胞傷害）によると考えられる。 ４．心肺停止時間がより長く、心肺蘇生後に一過性肺水腫を生じた1歳未満の男児は、それまでつかまり立ちができていたのに、寝たきりとなる重篤な後遺症を生じた。 ５．タミフル服用後の痙攣は多くの場合、呼吸抑制による低酸素性痙攣であるため、換気補助と酸素吸入が基本であり、ベンゾジアゼピンやバルビタールなど抗痙攣剤は禁忌とすべきである。

21. 当日の質問・討論（１） Q1：症例３は、一度神経症状が消失しているのでdelayed neuronal cell damageとはいえないのではないか。 浜A1:一見正常になっているように見えるが、完全に正常化したという証拠はない。また、一見障害がなく、数日後から悪化するのが、delayed neuronal cell damageの特徴でもある。 Q2:厚労省例の肺水腫は、ステロイドパルスで軽快したのでは？ 浜A2:非ステロイド抗炎症剤(NSAIDs）は使用してない。また、「インフルエンザ脳症」（実はNSAIDs脳症）に伴うARDSなら、一旦肺水腫所見が改善しても再悪化するが、本例はそのまま軽快・再悪化はないので、低酸素症による肺水腫だ。 Q3:症例１ではテオフィリンが使われているがその影響は？ A3:50mgでしかも点滴では、痙攣するほど血中濃度は上昇しない（計算上短時間の静脈注射でもせいぜい6μg/mL上昇するだけ、点滴ならせいぜいその半分で、全く痙攣は起きない）。

22. 当日の質問・討論（２） 細谷(座長):タミフルを服用していない突然死をどう思うか。 浜:タミフルを服用しない突然死は,他の薬剤を使用している。何も服用せずインフルエンザ単独例は知らない。あるか? 細谷：ある。 浜：あるならその文献を教えてほしい。　 細谷：塩見氏の報告だ。 浜：塩見氏のもとの論文で基礎疾患も薬剤服用もなしとされた例は、その後、喘息があり、テオフィリンを常用していたことが判明している。服用中40℃の発熱をしたため、クリアランスが悪くなり、テオフィリンの血中濃度が上昇し、痙攣したと考えられる。テオフィリンをほぼ同僚服用中インフルエンザに罹患した双子の兄弟のもう1人も、１時間後に痙攣を生じた。明らかに痙攣テオフィリンによる痙攣・心肺停止・突然死例だ。このほかには文献はあるか。 細谷：知らない。 浜：ということで、インフルエンザの自然経過での突然死はないし、本例もインフルエンザによる突然死でなくタミフルによるものだ。

23. 当日の質問・討論（３） Ｑ4：タミフルによる痙攣に「ベンゾジアゼピンやバルビタールなど抗痙攣剤は禁忌とすべき」としているが、それなら何をすればよいのか。抗痙攣剤がなければ痙攣は止まらないのではないか。 Ａ4：タミフルによる痙攣は単にサイトカインで痙攣を生じやすくなっている熱性痙攣とは異なる。タミフルにより中枢が抑制され、呼吸抑制されている。そのための低酸素性の痙攣である。抗痙攣剤は中枢抑制さようがありタミフルによる中枢抑制をさらに悪化させる。 　　　したがって、タミフル使用後のケイレンには、呼吸の補助と十分な酸素の供給が基本であり、そうした補助呼吸と十分な酸素供給だけでたいていは痙攣が治まるはずだ。もしも、それでも痙攣が治まらない場合にのみ、補助呼吸と十分な酸素供給ができている条件で初めて、抗痙攣剤を使用することができるし、その場合は必要だろう。