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第十四章 　抗原提呈细胞与抗原的处理及提呈

第十四章 　抗原提呈细胞与抗原的处理及提呈. B. B. B. B. B. B. B. B. B. Y. Y. Y. Y. Y. Y. Y. Y. Y. Y. T. T. Y. Y. T cells do not recognise native antigens. Y. Y. Y. Y. Y. Y. BCR 交联. 活化增殖、产生抗体. 无增殖 无 CK 产生. T. Y. 抗原肽 -MHC 复合物. Soluble native Ag. Soluble peptides of Ag.

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第十四章 　抗原提呈细胞与抗原的处理及提呈

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  1. 第十四章 　抗原提呈细胞与抗原的处理及提呈

  2. B B B B B B B B B Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y T T Y Y T cells do not recognise native antigens Y Y Y Y Y Y BCR交联 活化增殖、产生抗体 无增殖 无CK产生

  3. T Y 抗原肽-MHC复合物 Soluble native Ag Soluble peptides of Ag Cell surface peptides of Ag Cell surface native Ag Antigens must be processed in order to be recognised by T cells 抗原加工、提呈 T cell response 无应答 无应答 无应答 无应答

  4. 抗原提呈：指APC将抗原加工处理，降解为多肽片段，以抗原肽-MHC分子复合物的形式提呈给T细胞的过程。抗原提呈：指APC将抗原加工处理，降解为多肽片段，以抗原肽-MHC分子复合物的形式提呈给T细胞的过程。 抗原提呈细胞(antigen-presenting cell, APC)：又叫辅佐细胞。指能摄取、加工和处理抗原，并将加工后的产物以抗原肽-MHC复合物的形式表达在该细胞膜表面，提供给T细胞识别活化的一类高度专门化的细胞。

  5. 从广义上讲：抗原提呈细胞是指能表达被特异性T淋巴细胞识别的抗原肽:MHC分子 复合物的任何细胞。肿瘤细胞、病毒感染的靶细胞能通过MHC I类分子提呈抗原主要是内源性抗原。 因此表达MHC I类分子的细胞属于广义的APC 。

  6. 抗原提呈细胞主要包括专职和非专职APC两类 　　专职抗原提呈细胞：能组成性表达MHC II类分子，具有较强的抗原提呈作用的细胞。包括：B、DC、Mφ 　　非专职抗原提呈细胞:执行抗原提呈时，非组成性表达MHC II类分子，抗原提呈能力弱的细胞。包括：内皮细胞、纤维母细胞、上皮及间皮细胞

  7. 第一节 抗原提呈细胞的特点 一、树突状细胞(dendritic cells，DC) 由美国学者Steinman于1973 年发现，因其伸出树枝样 突起而得名。1993年Inaba 等用GM-CSF体外扩增获得 成功。

  8. 形态学呈现多分枝形状，具有抗原提呈功能的细胞形态学呈现多分枝形状，具有抗原提呈功能的细胞 　　机体内抗原提呈功能最强的细胞，能够刺激初始（naïve) T细胞增殖，因此DC是T细胞适应性免疫应答的始动者。在免疫应答中具有独特的地位。 • 是惟一能激活初始T细胞的APC。 • 是目前所知的机体内功能最强的APC，其抗原递呈功能是巨噬细胞的10-100倍。

  9. 图2-4 呈集落悬浮生长的成熟DC（ ×400） Fig2-4 Mature DC suspended in media by colony（ ×400）

  10. 图 呈散在生长的成熟DC（ ×400） Fig scattered mature DC（ ×400）

  11. （一）表面标志： 具有典型树突状形态、膜表面高表达MHC－Ⅱ分子、能移行至淋巴器官和刺激初始Ｔ细胞活化，并具有一些相对特异性表面标志的细胞。 未找到特异的表面标志。通过形态学、组合性细胞表面标志、在混合淋巴细胞反应（MLR）中能刺激初始T细胞增殖等三方面加以综合判断。 • 人DC的主要特征性标志为：CD1a、CD11c、CD83

  12. （二）来源、组织分布、分类 • 根据来源：分为髓系来源的DC和淋巴系来源的DC。 来源： 大多来自于骨髓内的髓样前体细胞 　　　　　未成熟DC（骨髓内）  血液  外周非淋巴组织，受到病 原体感染或摄取抗原  外周淋巴 组织，发育成成熟DC。 也有来自于淋巴系的DC

  13. 多能造血干细胞 淋巴样干细胞 骨髓样干细胞 髓系DC 中性粒细胞 淋巴系DC 单核细胞 NK/T B 髓系DC 巨噬细胞 来源：

  14. DC的组织分布与分类： • 根据分布：淋巴组织中的DC(并指状DC，边缘区DC、滤泡样DC）；非淋巴样组织中的DC（间质性DC、郎格罕斯细胞）；体液中的DC（隐蔽细胞，血液DC） 除脑以外的全身脏器，仅占人外周血PBMC的1%以下，占小鼠脾的0.2％～0.5％。 分类： 淋巴样组织中的DC（并指状DC） 非淋巴样组织中的DC(朗格汉斯细胞,LC） 体液中的DC 隐蔽DC 血液中DC

  15. （三）DC的分化、发育、成熟及迁移 　　　正常情况下，机体内DC绝大多数处于未成熟阶段。摄取抗原或在某些炎性刺激因素作用下，分化成熟。 成熟过程中，同时发生迁移，由外周组织通过血循环或淋巴管向淋巴组织迁移。

  16. 前体阶段→未成熟阶段→迁移阶段→成熟阶段 胎肝、脐血、骨髓、外周血 实体器官 输入淋巴管、外周血、肝血及淋巴组织中，启动T细胞产生IR。 淋巴结、脾等淋巴器官中 → 抗原提呈→刺激初始T细胞

  17. 未成熟DC与成熟DC区别： 未成熟DC： a.表达低水平的协调刺激分子和黏附分子 b.表达FcγRⅡ、甘露糖受体等 c.具有较强的摄取和加工处理抗原的功能 d.免疫激活能力较弱，即刺激初始（naïve)T细胞的能力很弱 e.缺乏B7表达； f. 表达DEC205分子。 受炎症刺激因素的影响，从非淋巴组织进入淋巴组织并逐渐成熟；摄取抗原后也可自发成熟。

  18. 成熟DC： a. 表达高水平MHC -I类和II类分子及高水平协同刺激分子（CD80、CD86）、黏附分子（LFA-1、ICAM-1） ； b.表达高水平B7（B7.1和 B7.2）分子； c.分泌趋化因子DC-CK 吸引初始T细胞； d.摄取加工处理抗原能力显著降低。 e.免疫激活能力增强：刺激T细胞增殖的能力增强。 活化T细胞后自身即出现凋亡

  19. 未成熟DC摄取抗原物质的三种方式： • 巨吞饮、受体介导的内吞作用、吞噬作用。 A. 通过表面受体识别和吞噬抗原 --- 如：DEC205受体和甘露糖受体等。 B. 通过巨胞饮作用（macropinocytosis） 非特异摄取抗原 --- 如：郎格罕氏细 胞吞噬病原体（经皮肤感染） 局部淋巴结  递呈给T细胞识别。 另外，能递呈可诱发变态反应的蛋白质 性抗原、移植抗原、自身抗原。

  20. DC与T细胞的相互作用

  21. （四）树突细胞与免疫激活和免疫耐受 • 免疫激活： 直接激活T细胞 诱导B细胞Ig类别转换和调节B细胞发育。 • 免疫耐受: 参与中枢免疫耐受的诱导

  22. 来源：巨噬细胞（macrophage, MФ）来源于血中的单核细胞。 分布：全身组织器官和血液中 表面标志： 80种 CD14相对特异标志 提示：是机体内功能最为活跃的细胞之一。 特性：粘附玻璃塑料 二、单核——巨噬细胞 抗原提呈作用与DC基本类似。 MФ具有强大的吞噬功能（大吞噬细胞）。 可通过三种方式摄取抗原。 不能活化未致敏T细胞。 静止状态几乎不表达MHC和协同刺激分子。

  23. 单核巨噬细胞的发育 骨髓 Stem cell 增殖 吞噬 粘附  骨髓 Pre-monocyte +++ - +  外周血 Monocyte ++ ++ ++  组织 Macrophage - +++ +++

  24. 主要免疫学功能： （1）非特异性吞噬作用和活化后产物杀伤效应： A 毒性物质 --- H2O2、O2-和NO B 抗微生物肽 C 酶类 （2）抗原提呈作用 --- T细胞活化； （3）参与促进炎症反应 （4) 对肿瘤和病毒感染等靶细胞的杀伤作用 （5）免疫调节作用 --- 分泌细胞因子 (IL-1、IL-6、IL-8、IL-12和TNF-α等)。

  25. 单核巨噬细胞的功能：

  26. 吞噬现象图

  27. 三、B细胞 • 主要加工和提呈可溶性抗原。 • 通过两种方式摄取抗原：胞饮、受体介导 • 通过BCR高效摄取抗原，具有浓集抗原的作用。 • 组成性表达MHCII类分子，但不表达协同刺激分子。 BCR识别、结合抗原  抗原内 化（internalization） 处理、 递呈给CD4+T细胞识别。

  28. 第二节 抗原的处理和提呈 一、抗原的摄取 二、加工处理 三、提呈

  29. 抗原的加工、处理及提呈 抗原 —加工处理降解为多肽片段 —与MHC分子结合为多肽：MHC分子复合物 —而转移至细胞表面 —并与T细胞表面的TCR结合 —成为TCR/抗原肽：MHC分子三元体 —再被提呈给T淋巴细胞

  30. 一、抗原的摄取： 内源性抗原：来源于细胞内的抗原，在细胞内合成后直接被细胞加工处理并以抗原肽-MHCⅠ类复合物形式提呈给CD8+T细胞. 外源性抗原：来源于细胞外的抗原，须经APC摄取至细胞内才能被加工处理并以抗原肽-MHCⅡ复合物方式提呈给T细胞。

  31. 1.未成熟DC摄取抗原的方式： • 巨吞饮：吞入非常大量的液体 • 受体介导的内吞： • 吞噬：

  32. 2.巨噬细胞对抗原的摄取： 摄取方式（胞吞）： 吞噬 胞饮 　　　　受体介导的胞吞

  33. 3.B细胞摄取抗原的方式 摄取抗原方式：以BCR特异性摄取抗原为主； 　　　　　　　非特异性胞饮为辅。

  34. 二、抗原的加工处理 • 外源性抗原经MHC II类分子途径 • 内源性抗原经MHC I类分子途径

  35. 内源性抗原经MHC I类分子途径： 内质网腔内 蛋白酶体 内源性抗原→ → → →抗原肽→ → → →抗原肽-MHC I分子 经高尔基体 复合物→ → → →细胞膜表面表达

  36. 1. 内源性抗原的加工 • 蛋白酶体：一种存在于大多数细胞内的大分子多重蛋白酶复合体 • 蛋白酶体将胞内蛋白质降解，在LMP2和LMP7的作用下产生6-10个氨基酸残基的肽。

  37. 2. 内源性抗原肽的转运 • 由TAP选择性的将8-15个氨基酸残基的肽转运到内质网。 • TAP分子位于内质网膜上，其跨膜段在内质网膜上环绕形成跨膜孔道。

  38. 3. MHCⅠ类分子荷肽 • 在内质网中进行 • 在钙联蛋白、钙网蛋白的协助下折叠形成α/β2m二聚体，通过TAP1相关蛋白的作用结合于内质网孔道的内侧口，并与内源性抗原肽结合。

  39. 4. 内源性抗原肽的提呈 • 结合了肽的I类分子在高尔基体中与TAP1相关蛋白解离，通过外吐空泡运送到细胞表面，供CD8+T细胞识别。

  40. 外源性抗原经MHC II 类分子途径： 粗面内质网 经高尔基体 内体、溶酶体 M II C 外源性抗原→ → → →抗原肽→ → → →抗原肽-MHC II分子 复合物→ → → →细胞膜表面表达 M II C：M IIC器室，富含MHC II类分子的多层膜结构， 具有溶酶体的某些特性。

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