欧盟药品风险管理制度

1. 欧盟药品风险管理制度 陈 易 新 国家食品药品监督管理局药品评价中心国 家 药 品 不 良 反 应 监 测 中心

2. 框 架 背景介绍 适用范围 法律基础 MAA/MAHs风险管理概述和要求 定义 附件一:上市后安全性研究流行病学方法 附件二:风险最小化方法 附件三:风险管理计划书写模板

3. 上市前的诸种限制 样本量 受试人群年龄、性别、种族 并发症、合并用药、使用条件、使用时间、随访等 严格、特定时限内 背 景 介 绍 数据统计阶段对于安全性问题与真实呈现的多重、复杂结果之间的判定也十分棘手

4. 通常认为: 针对某一（些）适应症的某一药品，在其被批准上市时，我们通常认为其对于目标人群的风险/效益评价是正向的。 并不意味着所有真实已存在的或者潜在的风险已被认识到 背 景 介 绍

5. 药品安全有关（药物警戒）的问题是通过我们现有的不良反应自愿上报系统发现的。药品安全有关（药物警戒）的问题是通过我们现有的不良反应自愿上报系统发现的。 风险的管理，通常包括四步，即风险监测、风险评估、风险最小化、风险沟通。 具体药品，其风险--多重性：严重程度、病人个体差异以、公共医疗（服务质量）。 背 景 介 绍

6. 风险管理制度： 与药物警戒相关的所有活动与干预行为，主要用于识别、描述、预防或最小化与药品相关的风险，并对所采取的干预措施的有效性予以评价。 背 景 介 绍

7. 风险管理是一个持续的过程，贯穿于每一个药品的整个生命周期。但是，根据不同产品获得信息的程度、风险是否被认识、对公众健康的影响程度、处在该产品生命周期的具体阶段以及科技与法规的发展程度，风险管理的具体措施与行为将会不同。风险管理是一个持续的过程，贯穿于每一个药品的整个生命周期。但是，根据不同产品获得信息的程度、风险是否被认识、对公众健康的影响程度、处在该产品生命周期的具体阶段以及科技与法规的发展程度，风险管理的具体措施与行为将会不同。 欧盟在制定风险管理计划时，对上述影响因素均予以了考虑。 背 景 介 绍

8. 适 用 范 围 上市许可持有者（Marketing Authorisation Holders, MAHs） 上市许可申请人（Marketing Authorisation Applicants, MAAs） 对药品上市前和上市后两个阶段均适用 风险，哪些与临床以及非临床相关的安全问题。 提供药物警戒和风险管理的方案

9. 法 律 基 础 此部分不展开讲

10. 风险管理概述和要求 13个部分 • 概述 • 风险管理计划 • 在什么情况下制定 • 资料的要求 • 安全性特征描述 • 药物警戒计划 风险最小化措施及其所需条件评估 风险最小化计划 风险最小化措施 /工作 上市许可 确保风险最小化措施的有效实施 风险管理计划实施的总结 风险管理计划更新材料的提交

11. 一、风险管理制度概述 定义 目的：针对某一具体药品或某一类药品，无论对单个病人还是目标人群，最大程度确保其效益大于风险。 风险与效益的辨证关系 管理重点应当放在如何减少其“风险”方面。然而，只要有可能，“效益”的增加就应被考虑，因为对于病人而言，尽可能的治疗好其疾病是最有益的。 风 险 效 益

12. 二、风险管理计划 第一部分： 安全性特征描述 药物警戒计划 第二部分： 风险最小化措施及其所需条件的评估 风险最小化计划（当需要采取非常规风险最小化措施时）

13. 三、在什么情况下应当制定RMP 对于下列产品进行上市许可时： ①任何有含一种新的活性成份的产品 ②所有类生物制品 ③仿制/衍生药 （当其被仿或对照（原研）药的某一特定风险最小措施已被确认时） ④对于有显著改变并进行上市许可时。（增加新剂量、改变给药途径、改变工艺的生物技术产品、适应症的显著变化等）

14. 三、在什么情况下应当制定RMP 通过“集中许可程序” ： ①已知的活性成份 ②衍生药与其对照（原研）药相比可能产生其他风险时 ③申请列入产品专论 ④复方制剂申请

15. 三、在什么情况下应当制定RMP 当MAA/MAHs在任一产品的生命周期内的任一时期，发现应当关注的与安全有关的问题时，均应主动上报提交。 风险管理计划的提交是非强制性的，在其提交申请前可以与管理当局共同探讨。 在一个产品生命周期的任何时候（例如上市前、上市后）都可以被要求提交风险管理计划 。

16. 四、资料的要求 与上市申请其他资料一并提交 ，格式要求 更新报告独立上交

17. 五、安全性特征描述 就是对一个药品重要已识别风险、重要潜在风险以及其他重要的遗失（忽视）信息的综述。 应当告知任何可能使用该药品的公众，其可能遭受的风险和突出的安全性问题，并向公众保证，将在上市后进行相关的调查、研究，以真实还原其风险/效益状况。

18. 五、安全性特征描述 非临床 临床 （使用人群安全性数据的局限性（上市后使用人群（非研究性质） ） 上市前未被列入研究范围的人群（上市后） 不良事件/不良反应（对潜在风险的深入评价） 已确认和潜在相互作用 （声明：将更深入研究） 流行病学 （附件A） 药理学分类效应 欧盟的其他要求--过量相关 、可能造成传染源传播 、因非法目的误用 、药品核准标示外使用 、药品核准标示外使用于儿童）

19. 五、安全性特征描述（总结） 已识别（确认）风险 是指已发生的一个不良事件，现存证据能够充分地证明其与药品存在关联。 潜在风险 是指一个不良事件，存在某些证据，怀疑与药品存在关联性，但某被证实。 遗失（忽视）信息 是指哪些在提交“风险管理计划”时仍未获得的可能与药品安全相关的信息，这些信息可以预示该药品一旦上市可能发生某些安全性问题。

20. 六、药物警戒计划 以安全性特征描述为基础，并就已被确认的风险提供建议性措施（管理、技术）。 药物警戒计划不能够只是将当前的安全性信号监测系统“修修补补”，更不能作为其替代品。 常规的药物警戒（当没有特殊的问题需要关注时） 额外的药物警戒开展和相关措施计划 重要已确认、潜在风险或重要遗失信息 ，提出适当的措施。 安全性问题措施计划

21. 六、药物警戒计划 额外的药物警戒开展和相关措施计划 仅开展常规的药物警戒不足以规避所有安全性风险 譬如，某一个药品具有某种潜在风险，而这种潜在风险在治疗人群中具有非常显著的背景发生率，当其发生时，就很难识别其到底是产品本身的作用还是“正常”的结果。 当MAA/MAHs对是否应该开展额外的其他药物警戒工作存在疑惑时，应当与管理当局（CA）进行沟通。

22. 六、药物警戒计划 目的主要锁定在以下方面： ①在一个较大规模或者不同人群中研究其发生率； ②与对照药品进行发生率差异性的比较； ③在不同剂量和暴露时间，其风险危害度的考量； ④识别风险影响因素； ⑤进行性关联性评价。

23. 六、药物警戒计划 安全性问题措施计划 安全性问题 建议性措施的目的 建议性的措施 建议性措施的基础（实施基础） 对安全性问题的监测和建议性的措施 评价和报告的时间点 针对每个安全性问题的控制措施要制定实施计划，并要在计划中予以陈述和声明

24. 七、风险最小化措施及其所需条件评估 对于任何一个安全性命题，应当就其是否需要制定风险最小化方案提出评价意见 。 程度严重且性质特殊 e.g警告 ：恬如其份 ，与其他的信息资料一并出现，或者直接加入说明书和印在产品包装上。（常规） 风险最小化控制实施可以被叫停，其中最重要的一种情形是，该产品无法达到安全、有效的使用目的。 用药错误（命名、制剂形式、产品信息、使用说明、包装、装置 ）--在研发、上市前产品设计阶段

25. 　八、风险最小化计划 针对药品的每一个安全性问题所制定的，控制或减少其安全风险发生，以达到风险最小化目的的各种管理举措的详尽实施方案。 常规和额外（非常规） 一个安全性问题，要达到风险最小化的目的，所制定的实施措施可能是一种，也可能是多种。 举例 （致畸风险）

26. 九、风险最小化措施 对于具体产品的风险最小化措施给出十分精确的指导是十分困难的，因为针对不同产品的安全性问题是不同的，在制定风险最小化管理举措时，必须针对具体问题提出建议，而不能泛泛而谈。 --与管理部门早期沟通 之后轮廓介绍附件B

27. 九、风险最小化措施 风险沟通 不但是风险管理非常重要的一个环节，而且也是风险最小化的一个非常重要举措。 产品特征描述总结、患者信息手册、其它教育材料 针对不同目标人群，根据要达到的不同效果，其沟通内容的详细程度、文字的表达形式以及措辞等均应不同。 正在制定更加深入、详尽的指南

28. 十、上市许可 在上市申请过程中所提出的各种限制与条件，可以被作为风险最小化的具体举措 。 随着产品上市后的具体使用情况而被不断的补充、完善和修订。 “法律地位”:使用范围（例如，只能在医院中使用）或者处方人的资质（例如，某一领域的专家）进行框定。对于处方药，仍然可以附加一些限制性要求，例如严格处方管理或特殊处方管理，对其处方类别加以控制。 政府与企业双方提出

29. 十、上市许可 一个药品获得上市许可，无论是销售还是使用，通常附带有各种强制性约束条件，包括只有达到什么条件才能够使用于患者。这就是我们通常所讲的一个药品的“法律地位” 。

30. 十一、确保风险最小化措施的有效实施 精力、经费投入说明。 弥补措施。 有效性的评价，也将助于理解和认识所制定的具体措施，针对具体的安全性问题是否是最适宜的。

31. 十一、确保风险最小化措施的有效实施 风险最小化的评估（无论任何时候 ） 针对某一药品的相关研究越来越多，哪么将相关内容进行汇总，设立数据库，将在风险管理中发挥越来越多的作用。如果将处方数据库与病人临床治疗结果进行深入链接，哪么针对“处方过程适宜性”的研究，可以被深化设计为减少风险性研究。

32. 十一、确保风险最小化措施的有效实施 如果风险可以被直接度量，哪么出于伦理和实际操作的考虑，许多前瞻比较性研究将不能再行开展。 采用比较的方法在干预和非干预之间进行研究是非常困难的 。 （e.g 迟发、非常罕见 ） 对于新上市药品，只有和已上市产品的历史数据进行对照，才能制定出风险最小化计划。 认为不可行，可以运用新的研究方法进行监测和评价。

33. 十二、风险管理计划实施的总结 针对每一个重要安全性问题开展工作的总结（表格） 安全性问题 –措施s 所有开展工作以及所取得成果的总结 某一项具体建议性实施方案（例如，前瞻安全性对照研究）往往不只是为了说明某一种安全性问题

34. 十二、风险管理计划实施的总结 在提交研究结果时，应当制定一个时间表，并按照时间进度组织相关成果。对于时间进度的安排应当从以下方面进行考虑： 什么时候可能监测到一个已被假设发生率、并在预置的可信区间内的不良反应。当然，在对这一发生率进行假设时，其对患者和公众的风险影响程度，一定应在可接受的范围内。 什么时候是可能对一个与多种风险因素相关的不良反应进行充分、准确评价的最好时间点。

35. 十二、风险管理计划实施的总结 什么时候可以开展相应的安全性研究，而又是什么时候可以得到预期结果。 所建议的风险最小化措施应当与风险的严重性和危害程度相对匹配。针对最小化措施效力的评价应当尽早开始，而风险程度越高，对其控制措施效力的评价应当越频繁。

36. 十三、风险管理计划更新材料的提交 此部分不展开讲

37. 附件A：药品上市后安全性研究流行病学研究方法附件A：药品上市后安全性研究流行病学研究方法 研究设计 主动监测（标志、集中、处方事件、登记） 比较观察性研究（横断面、队列 、病例对照 、其他新的 ） 临床试验（大样本简洁试验large simple trial） 其它研究（疾病发生率、药品应用研究） 数据源

38. 附件B：风险最小化方法 信息告知（额外的（非常规）教育资料） 药品的法律地位 药房的控制 处方大小或正确性的控制 知情同意及其他与病人相关 限制性获得计划 患者登记 在完善、深入

39. 附件C：欧盟风险管理模板 该部分正在研究、起草中，一旦完成将及早发布

40. 谢谢