Farmakoterapia bipolárnej poruchy

1. Farmakoterapia bipolárnej poruchy Psychofarmaká - sú liečivá symptomaticky účinkujúce na psychické funkcie človeka (myslenie, emócie, správanie sa). Liečenie: • psychických porúch• niektorých neurologických ochorení • anestéziológia, algeziológia ...

2. Hlavné skupiny psychofarmák • antipsychotiká • antidepresíva • anxiolytiká • hypnotiká • nootropiká • kognitíva • psychostimulanciá • MÚ ÷ väčšinou nie plne objasnené ...

3. Dnes najlepšie preskúmaný je vplyv psychofarmák na:syntézu, uvoľňovanie a odbúravanie neurotransmiterov a na ich interakciu s receptormi zmena toku iónov cez transmembránové kanály

4. Typy iónovách kanálov v CNS Excitačný postsynaptický potenciál – Na+, Ca++ Inhibičný postsynaptický potenciál – K+, Cl-

5. Väčina psychofarmák ovplyvňuje procesy na synapse...ovplyvňujúneurotransmitery

6. Neurotransmitery – slúžia na prenos impulzovSerotonín (nálada, anxieta, agresivita; Noradrenalín (locus coeruleus – bdelosť, pozornosť, vedomie;  depresia) Dopamín (motorika, systém odmeňovania;  Parkinsonova choroba, depresia,  schizofrénia)Acetylcholín (pozornosť, učenie, pamäť;  demencia, stimulovať: Alzheimer)  Parkinsonova choroba, schizofrénia) GABA (inhibičný-Cl-; benzodiazepíny; anxiolyticky, sedatívne) Glutamát (NMDA receptory; učenie, pamäť, „cell death“ , blokovať: Alzheimer) Glycín (inhibičný-Cl-; najrozšírenejší receptor v CNS) Neuropeptidy (enkefalín, VIP, subst.P, spolu s inými neurotransmitermi)Endokanabinoidy (neuromodulačné lipidy, pamäť, nálada, analgézia...) ( NO oxid dusnatý ) (neuronálna NOS-1988;  uvoľňovanie neurotransmiterov) antidepresíva kognitíva

7. Psychofarmaká – CNS menia množstvo neurotransmiterov v mozgu  modulujú prenos vzruchov na synapsáchVšeobecné vlastnosti molekúl: sú lipofilné - prechádzajú cez HEB (polárne: Li, alkohol) prechádzajú cez placentu do plodu – vplyv na vývoj a funkcie CNS plodu biotransformáciou sa menia na polárnejšie molekuly - cytochróm P450: 2D6; 3A4 ... farmakokinetické interakcie na úrovni biotransformácie

9. Bipolárna afektívna porucha (manicko depresívna psychóza) = opakované epizódy so zmenou nálady a úrovne aktivity.

10. Epizóda 1 2 3 4 Prevalencia 5 – 6 %, muži aj ženy Jedna epizóda môže trvať 4 – 6 mesiacov; riziko suicídia 60×

11. Bipolárna afektívna porucha Provokujúce faktory

12. Bipolárna afektívna porucha Terapia

13. Nefarmakologická liečba depresie

14. Bipolárna afektívna porucha Terapia – stabilizátory nálady (tymostabilizátory) Akútna liečba - 2 mes. - zvládnuť mániu ÷ depresiu  Stabilizačná liečba - 6 mes. – prevencia rekurencie  Profylaktická liečba - 12 mes..... – dlhodobá profylaxia

15. Liečba akútnej mánie • Cieľ: ovplyvniť iritabilitu, agitovanosť, agresivitu, impulzivitu • Lítium • Valproát • Atypické antipsychotiká – olanzapín, risperidón, quetiapín, aripiprazól Bipolárna afektívna porucha

16. B. Liečba bipolárnej depresie Cieľ: ústup depresívnej symptomatiky POZOR na „prešmyk“ do mánie (20-40%!) Lítium Antidepresíva (TCA, SSRI) Lamotrigín, quetiapín Bipolárna afektívna porucha

17. Bipolárna afektívna porucha LítiumLi+ -karbonát, -sulfát, -citrát (1817, 1949 Cade, Soranus) Nahrádza Na+, K+ pri transporte, ovplyvňuje uvoľňovanie neurotransmiterov prechod iónov cez kanály„stabilizuje“ = znižuje riziko samovraždy Dobre sa vstrebáva p.o., T1/2 = 20-24 hodín, vyluč. obličkami Úzke terapeut. okno: 0,5 – 1,0 mmol/l; nežiaduce účinky od 1,5 mmol/l - monitorovať ! (TDM) NÚ: akútne – nauzea, ataxia, zmätenosť, hypotenzia, kóma chronické – hypotyreoidizmus, priberanie, alopécia, tremorporucha obličiek – diabetes insipidus, polyúria, polydipsia TERATOGÉN

18. ANTIDEPRESÍVA Rôzne delenia NOVŠIE RIMA SSRISNRI SARI NaSSA NDRI iné KLASICKÉ TCA – tricyklické antidepresíva IMAO – inhibítory MAO

19. Antidepresíva

20. Antidepresíva • Tricyklickéantidepresíva (TCA) • Chemická štruktúra - 3 cykly (názov) → významne lipofilné látky. • Pôvodne sa vyvíjali ako antihistaminiká • Mechanizmus účinku: • Blokáda reuptakenoradrenalínu (NA) a serotonínu (5-HT) • Dopaminováneurotransmisa je ovplyvnená slabšie • Väčšina TCA blokuje aj receptory: • H1-receptor, -receptory, M-receptory • aj mimo CNS! imipramín

21. Antidepresíva Tricyklickéantidepresíva (TCA) imipramíndosulepín desimipramínquinupramín amitriptylínklomipramín nortriptylínpropizepín FK: podanie p.o., first pass effect, nízka variabilnábiodostupnosť silná väzba na plazmatické bielkoviny Metabolizuje sa v pečeni, aktívne metabolity CYP450 polymorfizmus, interakcie

22. Antidepresíva • Tricyklickéantidepresíva (TCA) • Nežiaduce účinky • Anticholínergné („atropine-like“, M-blokáda) • Sucho v ústach, rozmazané videnie - neschopnosť akomodácie, zápcha, retenciamoča, palpitácie, tachykardia • Posturálna (ortostatická) hypotenzia + reflexná tachykardia - -blokáda (v staršom veku) • Sedáce, ospalosť, poruchy koncentrácie (amitriptylín, H1-blokáda) • Sexuálne dysfunkcie(strata libida, erektilná dysfunkcia)

23. Antidepresíva • Tricyklické antidepresíva (TCA) • Akútna intoxikácia -- PREDÁVKOVANIE • Nízky terapeutický index TCA; Cieľové orgány CNS a srdce • CNS: Najprv excitácia, halucinácie a delirantné stavy, kŕče • Kóma a respiračná depresia môžu nasledovať (anticholínergické účinky). • Srdce: arytmie – veľmi časté • tachykardia (blok M2 receptorov), • atriálne a ventrikulárne extrasystoly, predĺženie QRS komplexu, QT intervalu, hypotenzia • Môže nastať fibrilácia komôr a náhla smrť • Th: laváž žalúdka, benzodiazepíny ak kŕče,fyzostigmín – kontroverzný • Infúzia bikarbonátu – rieši acidózu a kardiovask. komplik.

24. Antidepresíva Inhibítory monoaminooxidázy (MAOI) Znižujú degradáciu monoamínov- vplyv na MAO-Aizoformu - zvýšené množstvo neurotransmiterov v synapt. štrbine „aktivizujú“ – eufória + excitácia ! účinkujú aj u nedepresívnych subjektov – zneužitie

25. Antidepresíva Inhibítory monoaminooxidázy Ireverzibilné neselektívne (IMAO) (hydrazidy) fenelzín, tranylcypromín ! Inkompatibilita - tyramín sympatomimet. úč.: hypertenzná kríza, arytmie, KVS zlyhanie Reverzibilné inhibítory MAO-A (RIMA) moklobemid Pozn.: MAO-B rozkladá hlavne dopamín  ireverzibilný inhibítor (Selegilín) - sa používa pri Parkinsonovej chorobe (počiatočné štádium)

26. Antidepresíva Inhibítory monoaminooxidázy Nežiadúce účinky Posturálna hypotenzia Stimulácia CNS: tremor, excitácia, insomnia, kŕče Zvýš. chuť do jedla Tox.: hepatotoxicita

27. Tyramínová reakcia (pri terapii IMAO) v situácii inhibície MAO je aj na periférii vo vezikulách nervových zakončení väčšia „náplň“ monoamínov vrátane NOR → kombinácia s tyramínom (nepriame sympatomimetikum) z potravy prudko zosilní odpovede na stimuly sympatika fyziologicky tyramín z potravy veľmi rýchlo rozštiepi MAO, pri farmakologickej inhibícii (ireverzibilnej) MAO to však nejde

28. tyramínová reakcia sa prejavuje najmä hypertenznou krízou – silné bolesti hlavy, riziko mozgového krvácania → pacienti užívajúci IMAO sa musia vyhýbať príjmu tyramínu → prísny diétny režim!! hlavné zdroje tyramínu v potrave: syr, pivo, víno, kvasnice

29. Antidepresíva Selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu - SSRI Indik.: antidepresívum úzkostné poruchy bulímia, gambling Fluoxetín Fluvoxamín Paroxetín Sertalín Citalopram FK: p.o. podanie Polymorfizmus metab. v pečeni (2D6, 2C19) Dlhý T1/2 (50 h) Interakcia – väzba na plazm. bielk: TCA, betablokátory, benzodiazepíny

30. Antidepresíva • Selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu - SSRI • Nežiadúce účinky --- priaznivejší profil • GIT – nauzea, zvracenie, abdominálne kŕče, zrýchlená peristaltika, hnačky • Bolesť hlavy • Sexuálne dysfunkcie – znížené libido, erektilná dysfunkcia • Vnútorný nepokoj (akatízia) • Insomnia aj únava • Niekedy - zvýšená úzkosť / agitovanosť na zač. liečby • Serotoninsyndromepri intoxikáciách alebo interakciách (viď nižšie)

31. Antidepresíva • Atypické • InhibítoryspätnéhovychytávaniaSerotonínu a Noradrenalínu (SNRI) • venlafaxin • Metabolizmus v pečeni + aktívne metabolityFarmakodynamika ako u TCA,„Lepší“ profil nežiaducich účinkovVeľmi účinné = lepšie výsledky ako SSRINežiaduce účinky:nauzea, vertigo (oboje sú na začiatku terapie relatívne časté, možnosť tolerancie),hypertenzia, manické reakcieVyužitie: depresia, depresia s úzkostným komponentom, úzkostné poruchy, neuropatická bolesť • InhibítoryspätnéhovychytávaniaNoradrenalínu a Dopamínu (NDRI) • bupropion • CNS aktivačný účinok (bez sedácia), nespôsobuje prírastok na hmotnostiIndikácie: ťažšie formy depresie + odvykanie od fajčenia.Nežiaduce účinky: insomnia, excitácia, nepokoj, zvýšené riziko epileptických záchvatov

32. Antidepresíva • Atypické • InhibítoryspätnéhovychytávaniaNoradrenalinu (NaRI) • Reboxetín – skôr aktivačné účinkyIndikácie - ťažšie formy depresieNežiaduce účinky: sucho v ústach, poruchy močenia, potenie, bolesti hlavy • Antagonisty serotonínových (5HT2A) receptorov/inhibítoryvychytávaniaserotonínu(SARI) Použitie: na depresie s úzkosťou a poruchami spánkuTrazodón- inhibícia serotonínový transportér - SERTsedatívne účinky - blok H1 a 1 a 2 priapizmus • Noradrenergné/ŠpecifickySerotoninergnéAntidepresíva (NaSSA) • Mirtazapín – • Zvyšuje NA a 5-HT neurotransmisiu • Vysoko účinné, relatívne bezpečné • Nízke5-HT NÚ – blokuje aj postsynaptické 5-HT receptory • Vedľajšíúčinok– ospalosť po podaní – terapeuticky využiteľný • u pac. s insomniou

33. Serotonínový syndróm Vzniká pri intoxikáciách alebo pri interakciách liečiv ako: SSRI, IMAO, TCA, venlafaxín, nefazodón, petidín, tramadol, LSD liečivách, ktoré inhibujú metabolizmus SSRI (erytromycín ...)Zvýšená stimulácia serotonínových receptorov – aj po 1 dávke SSRISymptómy Psychické zmeny: úzkosť, zmätenosť, hypománia, agitovanosťNeurologické: tremor, myoklónia, hyperreflexia, ataxiaGIT: nauzea, zvracanieKardiovaskulárne: hypertenzia, tachykardiaHorúčka, potenie! Liečbabenzodiazepíny (lorazepam), podporná starostlivosť5-HTblokátory (metysergid, cyproheptadín) a propranolol

34. Antidepresíva Tianeptín SSREselectiveserotoninreuptakeenhancer Redukuje účinok serotonínu v limbickom systéme 3x denne, začína účinkovať už po 1. týždni NÚ: sucho v ústach, obstipácia, nevoľnosť posturál. hypotenzia, tachykardia nespavosť, nočné mory, závrat, kolaps Nepodávať súbežne s inhibítormi MAO !

35. „NOVÉ“antidepresívum Agomelatín = regulácia cirkadiánnych rytmov receptory pre melatonín ( MT1 a MT2,nucleussuprachiasmaticus) = inhibícia serotonínergického systému (5HT2C- frontálny kortex, hipokampus) Efekt podobný melatonínu Resynchronizujecirkadiánne rytmy

36. Psychiatrické poruchy vyvolané liečivami Mysli!

37. Ďalšie vybrané psychofarmaká

38. BENZODIAZEPÍNY • Úč.: sedatívny, hypnotický, anxiolytický, antikonvulzívny, myorelaxačný, (amnestický) • Patria medzi komerčne najúspešnejšie liečivá; vytlačili barbituráty • NÚ: ospalosť, závrat, koordinácia, erekt. dysfunkcia! Paradoxná reakcia – kŕče, agresia, spoločensky neprijateľné chovanie, suicídne chovanie • V kombináciách (alkohol, TCA, opiáty)– výrazná toxicita • Antidótum: FLUMAZENIL, i.v.

39. KYSELINA γ-AMINOMASLOVÁ Receptor GABA-A otvára alebo zatvára Cl- kanály, alostericky modulované benzodiazepínovými receptormi, a aj nebenzodiazepínovými hypnotikami subtyp receptora a jeho lokalizácia: 1-benzodiazepínový receptor – anxiolyticko-sedatívny účinok, najvyššia denzita v mozočku 2-benzodiazepínový receptor – myorelaxačný účinok, v striate a v mieche 3-benzodiazepínový receptor – v obličkách, účinok záhada

40. antikonvulzívny a myorelaxačný, rýchlo nastupujúci účinok niektorých benzodiazepínov (po parenterálnom podaní) → → terapia urgentných stavov! (status epilepticus, intoxikácie s kŕčmi) klasicky diazepam, v poslednom období sa presadzuje lorazepam (menšie riziko recidívy)

41. ALPRAZOLAM(benzodiazepín) • triazolo-benzodiazepín osobitné miesto v skupine • Anxiolytický efekt pri generalizovanej úzkosti (neurózy) do 20 minút • Depresia - latencia efektu 1-6 týždňov • ! aj fyzická závislosť, abstinenčný syndróm: extrémna úzkosť, kŕče, zmätenosť... • Neuroprotektívny efekt (na rozdiel od ostatných benzodiazepínov)

42. AZAPIRÓNY(nebenzodiazepínovéanxiolytiká) • Parciálny serotonínový agonista = 5-HT1A receptorov • Buspirón • neovplyvňuje výkon psychomotorických funkcií. • nevyskytuje sa závislosť ani tolerancia • nepotencuje alkoholom vyvolané tlmiace účinky na CNS

43. Hlavné skupiny psychofarmák • antipsychotiká • antidepresíva • anxiolytiká • hypnotiká • nootropiká • kognitíva • psychostimulanciá

44. Psychóza = ťažká psychická porucha hlboko ovplyvňujúca procesy myslenia, vnímania a vzorcov chovania Psychotické poruchy ANTIPSYCHOTIKÁ (Neuroleptiká)

45. Typicky chronické ochorenie ťažko deformujúce myslenie, vnímanie, emócie a správanie Priebeh chronický (väčšinou zhoršujúci sa), alebo epizodický s psychosociálnou dysfunkciou v medzifáze Typický rys - strata kontaktov s realitou (jej skreslené vnímanie) Vedomie je ale jasné, intelekt často zachovaný Prevalencia - 1% populácie Nástup ochorenia - najčastejšie adolescencia / skorá dospelosť Etiológie - nejasná, genetická predispozícia + porucha intrauterínneho vývoja mozgu Neliečená schizofrénia končí rozpadom osobnosti s ťažkými medicínskymi, sociálnymi a ekonomickými dôsledkami Rad podtypov - paranoidné, hebefrénne, katatónne ...... Schizofrénia

46. Pozitívne ("niečo v psych. funkciách navyše")Bludy - fixné idey, z reality mylne odvodené a nepravdivé (často paranoidné, konšpiračné, nepriateľské ...)Halucinácie - najčastejšie hlasy (nabádajúce)Inkoherencia myslenie - dezorganizácia, strata asociácií a logického myslenia, protichodné myšlienky ...Zmeny správania - podozrievavosť, hostilita, agresivitaNegatívne ("niečo z psych. funkcií chýba")emocionálne oploštenieAnhedóniaAbúliasociálne stiahnutiekognitívne - zhoršenie schopnosti koncentrácie, okamžitej pamäte ... Schizofrénia – symptómy;

47. Morfologické zmeny mozgu - kortex, hipokampus, objem komôrneurotransmiterové zmeny Teórie príčiny vzniku boli odvodené najmä z pozorovania účinku liečivDopamínová teória - ústredný význam, viď ďalejglutamátová teória odvodená od účinkov NMDA-antagonistov (ketamín a fencyklidínu) ↓ glutamatergné a ↑ dopamínergné neurotransmisie → deregulácia inhibičnej role GABA neurónov v thalame → porucha senzorickej brány?serotonínová teória odvodená od účinkov psychotomimetík (halucinogénov) ako LSD Rad atypických antipsychotík tiež blokuje 5-HT receptory Schizofrénia - patogenéza

48. Symptómy schizofrénie sú následkom hyperaktivity dopamínergnej neurotransmisie v mezolimbickom / mezokortikálnom systémeTento názor vychádza z pozorovaní charakteristických zmien správania - navodenýchLiečivami indukujúcimi uvoľnenie dopamínu – napr. amfetamínyD-agonistami (eg, bromokriptín) a prekurzormi dopamínu (L-DOPA) - inhibovanýchLiečivami blokujúcimi uskladnenie dopamínu (napr. rezerpín)D-antagonisty Dopamínová teória schizofrénie

49. D1 typ (D1 a D5) D2-typ (D2, D3, D4) D2-receptory zrejme najdôležitejšieSilná korelácia medzi D2-blokádou a antipsychotickými účinkamiKlinická odpoveď je dosiahnutá asi pri blokáde 60-80% D2 receptorov (u typických antipsychotík)Ďalšie typy D-receptorov??? D3 a D4 - selektívne antagonisti sú neúčinnéJedna z teórií hovorí, že kľúčové je zvýšená aktivácia D2 receptorov v subkortikálne oblasti (pozitívne symptómy), zatiaľ čo aktivácia D1 receptorov môže byť deficitná (negatívne symptómy) Dopamínové receptory

50. Ciele Potlačiť akútne psychotické epizódy (upokojenie)Zabrániť výskytom psychotických epizód, relapsov a progresii ochorenia (zabrániť rozvoju porúch myslenia a vnímania)Nastoliť a udržať psychosociálnu funkcionalitu pacienta (rodina, práca, pozície v soc. prostredí) Terapia má byť komplexná, ale farmakoterapia hrá ústrednú úlohuNie je kauzálna!Spoločný menovateľ - D2-blokádaĎalej blokáda: α1, M, H1, 5-HT2A / C → žiaduce aj nežiaduce účinky Ciele terapie a spôsob liečby