Николаева Валентина Валентиновна Директор департамента доклинических и клинических исследований

1. Современные подходы к разработке клинических испытаний Николаева Валентина Валентиновна Директор департамента доклинических и клинических исследований Государственного экспертного центра МЗ Украины

2. ЛС: качественное, эффективное, безопасное, доступное GMP Фармацевтическая разработка производство Досье GLP Доклинические испытания GCP Клинические испытания (I-III фазы), биоэквивалентность РЕГИСТРАЦИЯ Новоепоказание/ способ применения GDP Медицинское применение GPP Постмаркетинговые исследования Фармаконадзор

3. Разработка новых препаратов • Пути открытия новых препаратов • ЛП из растительных источников • ЛП химического происхождения • ЛП из эндогенных веществ животного происхождения • Метаболиты существующих препаратов • «Случайные» открытия • Эмпирическая химия, объединенная с прикладной фармакологией • Рациональное построение молекулы

4. Разработка, доклинические исследования 1 - 3 года Клинические исследования 2 - 10 лет Проверка данных 2 мес. - 7 лет Продажа препарата Фаза I Синтез Фаза IV Фаза II Исследования на животных Фаза III Краткосрочные Долговременные Заявление на регистрацию Регистрация Разработка новых препаратов 20 200 2000

5. Фазы клинического испытания 2000 20 200 I: Первые КИ на здоровых добровольцах III: Оценка эффективности и безопасности • IV: • Стратегия применения ЛС • Безопасность IIа: Первые на пациентах IIb: Базовые Доказывающие КИ Подтверждающие КИ

6. Доклинические исследования • Экспериментальная фармакология • Фармакокинетика • Фармакодинамика(характер, выраженность и продолжительность) • Токсичность ЛС (острая и хроническая, специфическая -репродуктивная, мутагенная, тератогенная, канцерогенная, влияние на иммунитет, эмбриотоксичность, аллергическая) • Специфическая активность • Побочные эффекты(частота и степень тяжести) До изучения нового средства на людях, необходимо провести химические, фармацевтические исследования, испытания на животных

7. Информация о результатах доклинических исследований нового ЛС • Фармакокинетика • Фармакодинамика(характер, выраженность и продолжительность) • Токсичность ЛС (острая и хроническая) • Побочные эффекты(частота и степень тяжести) Клинические исследования разрешаются

8. I ФАЗА КИ Цель: впервые изучить новое ЛС на людях20-80 здоровых добровольцев, 6 месяцев - 1 год • Изучение однократной дозы: • переносимость, • фармакокинетические параметры, • фармакодинамические эффекты • Изучение многократного введения дозы: • курсовое введение фиксированной дозы, • эскалация доз • Определяют: • максимально переносимую дозу, • дозозависимый эффект • дозу для последующего изучения • Возможность дальнейшей разработки препарата

9. Факторы риска, которые необходимо учитывать при изучении новых ЛС: тип лекарственного средства(новизна активной субстанции, структура, биологическая активность, механизм действия); способ и скорость введения лекарственного средства; исследуемая популяция (здоровые добровольцы или пациенты); выбор первой дозы (использование подхода минимального уровня предполагаемого биологического эффекта (MABEL)); определение последующих уровней доз(включает оценку возможных фармакодинамических и побочных эффектов); четкие критерии исключения из исследования; место проведения клинических испытаний(соответствующее оборудование, квалифицированный персонал, оказание неотложной медицинской помощи, контроль за безопасностью испытуемых) Руководство по требованиям к КИ, которые проводятся впервые с участием человека для лекарственных средств с потенциально высоким риском (ЕМЕА/СНМР/28367/2007)

10. ЛС, содержащие моноклональные антитела Факторы риска: биотехнологическое происхождение; иммуногенность; побочные реакции.

11. II фаза КИ • Первые контролируемые исследования с участием пациентов (200-600 пациентов, длительность до 2 лет) • Главная цель • доказательство наличия терапевтического эффекта • подбор эффективной дозы • подбор кратности приема • Безопасность и переносимость (оценка безопасности на небольших группах пациентов с конкретным заболеванием) Фаза Б - базовое оценка эффективности и безопасности, оптимального уровня дозирования Фаза А -пилотное оценка безопасности на небольших группах пациентов с конкретным заболеванием

12. Сравнительные КИ • Жесткие критерии включения • Контроль: • - плацебо • - препарат аналогичного действия, • - разные дозы изучаемого ЛС • - стандартное лечение • Слепые КИ • Рандомизированные Характеристика КИ ІІ фазы

13. III фаза КИ Оценить ЛС в условиях максимально приближенных к практическому применению(тысячи пациентов, более 3 лет) • Доказательство эффективности и безопасности • Демонстрация терапевтического преимущества • Определение любых взаимодействий с препаратами • Многоцентровые большие исследования у различных популяций больных

14. III ФАЗА КИ Оценить ЛС в условиях максимально приближенных к практическому применению тысячи пациентов, 3 года Главная задача: подтвердить эффективность и безопасность ЛС на большом контингенте пациентов Сравнительные  без сравнения Слепые  открытые КИ Рандомизация, стратификация Длительные исследования

15. Контингент исследуемых - менее жесткие условия включения в КИ, - разные группы пациентов • Оцениваются - редкие побочные реакции, - безопасность при длительном применении, • - взаимодействие лекарств, • - оценка качества жизни, экономическая оценка методов лечения (фармакоэкономика) Характеристика КИІІІ фазы

16. IV фаза КИ Получить более подробную информацию о безопасности и эффективности препарата • После регистрации препарата • Дополнительная информация об эффективности • различные лекарственные формы • лекарственные взаимодействия / взаимодействие с пищей • новые группы пациентов (возраст, раса …) • Сравнение с другими стандартными курсами лечения • Обнаружение и определение ранее неизвестных • нежелательных реакций и факторов риска • Влияние на выживаемость

17. IV ФАЗА КИПолучить болееподробнуюинформацию об эффективности и безопасности препарата • Усовершенствование примененияЛП • Взаимодействие с пищей и другими ЛП • Сравнение с другими стандартными схемами лечения • Применение ЛС в других возрастных группах или категориях пациентов • Влияние на выживаемость

18. Технологии проведения КИ • Проспективные • Открытые, слепые (простое, двойное, тройное) • Рандомизированные, стратифицированные • Сравнительные (лечения эквивалентны, не хуже, лучше), не сравнительные (изучение исходов) • Контроль: плацебо, активный контроль

19. Технологии проведения КИ Дизайны • Исследования в одной группе • Исследования в параллельных группах • Перекрестная модель • Другие методы: факторный, латинских квадратов, «игра на лидера», «связанных пар» и пр.

20. Открытое Не сравнительное Исследование в одной группе Скрининг Вводный период Контроль исходного состояния Включение в КИ Лечение

21. Открытое, слепое Сравнительное, не сравнительное Плацебо-контроль, активный контроль Исследование в 2 параллельных группах Рандомизация Скрининг Лечение А Лечение Б Лечение Включение в КИ Рандомизация – процесс отнесения пациентов в различные группы случайным образом

22. Исследование в 3 параллельных группах Рандомизация Скрининг Лечение А триплечевые Лечение Б Лечение В Включение в КИ Лечение

23. Использование плацебо Рандомизация Лечение А Плацебо Лечение Б Контроль исходного состояния Включение в КИ Плацебо скрининг Плацебо -фармацевтический препарат, не содержащий активных ингредиентов

24. Использование плацебо Рандомизация Препарат А + ПлацебоБ Плацебо Препарат Б + Плацебо А Контроль исходного состояния Включение в КИ Техника двойной имитации - позволяет соблюсти процедуры слепого исследования, если два ЛС внешне не идентичны скрининг

25. Включение периода наблюдения Рандомизация Лечение Плацебо Период наблюдения Контроль исходного состояния Включение в КИ скрининг

26. Исследования доза - эффект Рандомизация Плацебо (доза 0А) Плацебо Доза 1 А Контроль исходного состояния Включениев КИ Доза 2 А скрининг

27. ИЛС (А) используется в комбинированной терапии с ЛС (Б) Цель КИ: определить наиболее эффективную комбинацию различных доз 2 ЛС Задача КИ: оценить эффект различных комбинаций 3 доз препарата А и 3 доз препарата Б Дизайн исследования – факторный Различные комбинации доз препаратов А и Б – фактор распределения на группы (внешний фактор)

28. Стратификация – расслоение (разделение) выборки на отдельные группы рандомизация Доза 1 А стратификация без ИМ Доза 1 Б Доза 2 А с ИМ скрининг Если фактор непосредственно связан с пациентами и формирует непересекающиеся группы (пациенты, перенесшие ИМ и без ИМ в анамнезе) Доза 2 Б

29. Для учета вариабельности ответа на ЛС внутри популяции пациентов Перекрестный дизайн А А Рандомизация Б Б Отмывочный период

30. Референтный препарат • Инновационный препарат(на основе полного досье: данные химического, биологического, фармацевтического, фармакологического, токсикологического и клинического изучения) • Если получить инновационный препарат не представляется возможным, можно использовать препарат, лидирующий на рынке по объемам продаж, при условии его установленной эффективности, безопасности и качества • В случае, когда вышеперечисленное невозможно, национальный регуляторный орган может определить препарат, находящийся на рынке другой страны при условии его установленной эффективности, безопасности и качества, и/или который выбран регуляторным органом другого государства

31. Дизайн исследования зависит от фазы клинической разработки ЛП и задач, стоящих перед конкретным испытанием Этапы исследования Включение пациента в исследование Скрининг - Подготовительный (вводный) период - Оценка исходного состояния Отмывочный период Период лечения Период последующего наблюдения

32. Технологии проведения КИМногоцентровые клинические испытания - - клиническоеиспытание, проводимое по единому протоколу более чем в одном исследовательском центре и, следовательно, более чем одним исследователем GCP

33. Организация МКИ:Спонсор – CRO – Исследователь – Центральная лаборатория

34. Контрольза безопасностью ЛС проводиться в течение всего “жизненного цикла” • Процесс разработки может быть длительным и не всегда заканчивается после регистрации ЛС • Зарегистрированное ЛС может опять изучаться в КИ и тогда РSUR и периодический отчет по безопасности при КИ могут разрабатываться одновременно • Выявленные проблемы безопасности зарегистрированного ЛС требуют повторной оценки данных КИ, а порой и новых доклинических и клинических испытаний

35. Дорогу осилит идущий