1 / 71

PRAKTICKÉ ASPEKTY ANALÝZY DAT V KLINICKÉM VÝZKUMU

PRAKTICKÉ ASPEKTY ANALÝZY DAT V KLINICKÉM VÝZKUMU. Ladislav Pecen IMFORM GmbH International Clinical Research. SYLABUS. Informační zdroje (literatura a internet ) Základní terminologie Úloha statistika v klinickém výzkumu Protokol klinické studie Design Optimalizace počtu SH

tatiana
Télécharger la présentation

PRAKTICKÉ ASPEKTY ANALÝZY DAT V KLINICKÉM VÝZKUMU

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. PRAKTICKÉ ASPEKTY ANALÝZY DAT V KLINICKÉM VÝZKUMU Ladislav Pecen IMFORM GmbH International Clinical Research

  2. SYLABUS • Informační zdroje (literatura a internet) • Základní terminologie • Úloha statistika v klinickém výzkumu • Protokol klinické studie • Design • Optimalizace počtu SH • Randomizace • Monitoring průběhu klinické studie • Data management • Statistický monitoring • Interim analýza • Souhrnná zpráva o klinické studie • Statistická analýza dat • Interpretace a publikace výsledků

  3. PRAKTICKÉ ASPEKTY ANALÝZY DAT V KLINICKÉM VÝZKUMUanebJAK KOMUNIKOVAT SE STATISTIKEM Informační zdroje

  4. Informační zdroje: Literatura Design klinické studie--------------------------------------------------------------------------------------------------- Clinical Trials: A Methodologic Perspective. Piantadosi S.ISBN 0471163937 Clinical Trials: A Practical Approach. Pocock SJ.ISBN 0471901555 Clinical Trials: Design, Conduct, and Analysis. Meinert CL.ISBN 0195035682 Clinical Trials in Oncology. Green S, Benedetti J, Crowley J.ISBN 1584883022 Design and Analysis of clinical Trials: Concepts and Methodologies. Chow SCh, Liu J. ISBN 047113404X Guide to clinical Trials.Spilker B.ISBN 0881677671 Analýza datvklinické studii ------------------------------------------------------------------------------------------ Analysing survival Data from Clinical Trials and ObservationalStudies.Marubini E, Valsecchi MG.ISBN 0471939870 Biostatistics in Clinical Trials. Redmond C, Colton T.ISBN 0471822116 Statistical Methods for Clinical Trials. Norleans MX.ISBN 0824704673 Optimalizace počtu subjektů ------------------------------------------------------------------------------------------ Handbook of Sample Size Guidelines for Clinical Trials. Shuster JJ.ISBN 0849335426 How Many Subjects? Statistical Power Analysis in Research.Kraemer HCh, Thiemann S. ISBN 0803929498 Sample Size Tables for Clinical Studies.Machin D, Campbell M, Fayers P, Pinol A.ISBN 0865428700 Data management ----------------------------------------------------------------------------------------------------- Management of Data in Clinical Trials.McFadden E.ISBN 047130316X

  5. ČR-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------ČR----------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Z. č. 79/1997 Sb., o léčivech a o změnách některých souvisejících předpisů, ve znění zák.č. 149/2000 Sb., 153/2000 Sb. a 258/2000 Sb. Vyhláška č. 472/2000 Sb., Ministerstva zdravotnictví a ministerstva zemědělství (ČR),kterou se stanoví správná klinická praxe a bližší podmínky klinického hodnocení léčiv Pokyny Státního ústavu pro kontrolu léčiv (ČR) pro provádění klinického hodnocení léčiv:KLH-8 Protokol klinického hodnocení a dodatek(ky) k protokolu (1998) KLH-10 Vymezení základních pojmů a zásady správné klinické praxe (1998) KLH-19 Podklady potřebné pro povolení klinického hodnocení léčiva (1998) KLH-14 Klinické hodnocení IV.fáze - vymezení a podklady potřebné pro ohlášení (1998) KLH-15 Průběžná zpráva o klinickém hodnocení léčiva (1998) KLH-18 Souhrnná zpráva o klinickém hodnocení (2000)[KLH 4-18] Mezinárodní----------------------------------------------------------------------------------------------------------------- ICH guidelines: E3: Structure and Content of Clinical study Reports E6: Good Clinical Practice E8: General Considerations for Clinical Trials E9: Statistical Principles for Clinical Trials E10: Choice of Control Groups in clinical Trials Direktiva 20/2001 Informační zdroje: Legislativa a doporučení

  6. Informační zdroje: Internet Státní ústav pro kontrolu léčiv www.sukl.cz ICH guidelines www.ich.org EORTC www.eortc.be EMEA www.emea.eu.int FDA www.fda.gov NIH www.clinicaltrials.gov

  7. PRAKTICKÉ ASPEKTY ANALÝZY DAT V KLINICKÉM VÝZKUMU anebJAK KOMUNIKOVAT SE STATISTIKEM Základní terminologie

  8. Zák.č. 79/1997 Sb. ZÁKLADNÍ TERMINOLOGIE 1a Klinické hodnocení léčiv (KHL)

  9. ZÁKLADNÍ TERMINOLOGIE 1b Klinické hodnocení léčiv (KHL) SÚKL: Žádost o povolení/Ohlášení KHL – KLH-7 „…..Žádost o povolení klinického hodnocení se podává na každé předregistrační klinické hodnocení léčiva a na každé poregistrační klinické hodnocení, ve kterém není léčivý přípravek použit v souladu s rozhodnutím o registraci (tj. klinická hodnocení fází I - III a studie bioekvivalence); v případě klinického hodnocení přípravků registrovaných v ČR, při kterém jsou tyto přípravky použity v souladu s rozhodnutím o registraci, tj. v souladu se schváleným souhrnem údajů o přípravku, se klinické hodnocení ohlašuje…..“

  10. Metodika a proces náhodného (pseudonáhodného) rozdělování subjektů hodnocení do dvou nebo více léčebných skupin. ZÁKLADNÍ TERMINOLOGIE 2 Randomizace

  11. ZÁKLADNÍ TERMINOLOGIE 3 Kontrolovaná klinická studie (controlled clinical trial) Klinické hodnocení se dvěmi nebo více léčebnými skupinami, kdy účinnost a bezpečnost hodnoceného přípravku je srovnávána s kontrolní skupinou. Kontrolní skupinu mohou tvořit subjekty s placebem nebo nejlepší známou či standardní terapií. Primární a sekundární endpointy Primární endpoint (cíl) je ideálně jedna proměnná účinnosti nebo bezpečnosti hodnoceného přípravku, na jejím základě je výsledek klinické studie jednoznačně hodnocen jako pozitivní nebo negativní (primární hypotéza).Sekundární endpoint(y)(cíle)jsou hodnocené parametry přispívající k interpretaci výsledků klinické studie a jejich zobecnění pro klinickou praxi (sekundární hypotéza).

  12. Interim analýza (IA)je jednorázové nebo opakované statistické testování primární hypotézy před protokolárně plánovaným ukončením klinické studie. Cílem IA je zvážit možnost ukončení klinické studie v případě že další pokračování již nepřinese novou informaci. O'Brien-Flemming interim monitoring boundaries for the primary endpoint are based on predetermined number of planned interim analysis with overall type error of a=0.05. ZÁKLADNÍ TERMINOLOGIE 4 Interim analýza

  13. ZÁKLADNÍ TERMINOLOGIE 5 ITT a PP analýza klinické studie Intention-to-treat (ITT)analytický přístup vychází z hodnocení dat všech SH randomizovaných do léčebných skupin bez ohledu na to zda - splnily vstupní kriteria klinické studie - užívaly přípravek přidělený randomizačním kódem - dodržely protokol klinické studie - předčasně ukončily účast v klinické studie Per-protocol (PP)analýza vychází pouze z dat SH u kterých byl v průběhu celé klinické studie dodržen protokol. Alternativy: TR – „treatment received“ přístup AO – „adherers only“ přístup

  14. ZÁKLADNÍ TERMINOLOGIE 6 Meta-analýza klinické studie Meta-analýza klinické studie je technologie zobecnění výsledků několika nezávisle provedených klinických studií. Tato technologie je založena na definování vstupních a vylučujících kriterií pro jednotlivé klinické studie a na aplikaci speciálních statistických technik. Základem meta-analýz je hodnocení heterogenity výsledků jednotlivých klinických studií. V případě průkazu výrazné heterogenity je tato interpretována, v případě průkazu homogenity jsou výsledky zobecňovány. Cílem meta-analýz je přinést ucelenou a klinicky relevantní informaci na základě výsledků jednotlivých klinických studií, která mohou mít nejednotné závěry. Vybrané problémy: - „publication bias“ („funnel shape“) - vícenásobné publikace výsledků z jedné populace SH - nejednotnost hodnocení léčebné odpovědi a AE

  15. ZÁKLADNÍ TERMINOLOGIE 7 „Decision analysis“ v klinické studii Primárním cílem tohoto typu analýz je vytvořit algoritmus (rozhodovací strom) pro individuální optimalizaci léčby jednotlivých pacientů. Ekonomické analýzy v klinické studii Základní typy ekonomických analýz v klinické studii jsou: „Cost-minimization“ analýzy (CMA) „Cost-effectiveness“ analýzy (CEA) „Cost-utility“ analýzy (CUA) „Cost-benefit“ analýzy (CBA) Primárním cílem analýz je hodnocení a srovnávání efektivity jednotlivých terapeutických režimů jako poměru jejich nákladů a účinnosti (+bezpečnosti).

  16. PRAKTICKÉ ASPEKTY ANALÝZY DAT V KLINICKÉM VÝZKUMUanebJAK KOMUNIKOVAT SE STATISTIKEM Úloha statistika(y) v klinickém výzkumu

  17. Úloha statistika(y) v klinickém výzkumu 1 • Interpretace publikovaných výsledků klinického výzkumu • Design a optimalizace klinického výzkumu • Vymezení experimentální hypotézy, definování cílů klinického výzkumu • Výpočet minimálních rozsahů výběrů • Průběžný statistický monitoring, interim analýzy, kontrola kvality dat • Nastavení a/nebo zajištění managementu dat • Souhrnná zpráva o klinickém výzkumu, interpretace závěrů • Analýza možných vlivů zkreslení

  18. Úloha statistika(y) v klinickém výzkumu 2 • Úloha statistiky je určována cílem (typem) klinické studie • A. Preklinické testování • Animální studie • Pilotní studie a experimenty (in vitro a in vivo) • Epidemiologické a jiné komplexní analýzy • B. Klinické hodnocení • Fáze I-IV • Klinické hodnocení zaměřené na: • Léčbu • Prevenci • Screening a včasný záchyt • Diagnostiku • Genetiku • Kvalitu života (QoL)

  19. PRAKTICKÉ ASPEKTY ANALÝZY DAT V KLINICKÝCH STUDIÍCHanebJAK KOMUNIKOVAT SE STATISTIKEM Statistické aspekty protokolu klinické studie

  20. Obsah protokolu klinického výzkumu Obsah protokolu klinické studie je dán Vyhláškou č. 472/2000 Sb. a Pokynem SÚKL KLH-8 • Základní informace • Cíle a význam klinické studie • Design studie • Výběr a vyřazování subjektů hodnocení • Léčba subjektů hodnocení • Hodnocení účinnosti • Hodnocení bezpečnosti • Statistika • QC/QA • Etické aspekty • Data management • Publikace výsledků • Přílohy

  21. Obsah protokolu klinického výzkumu – statistická část • Metoda randomizace a stratifikace SH • Optimalizace počtu SH • Popis všech použitých statistických metod a jejich časový plán • Hladina významnosti statistických testů • Velikost klinicky signifikantního rozdílu • Předpokládaná rychlost náběru SH • Pravidla pro předčasné ukončení KH • Primární endpoint KH • Primární a sekundární hypotézy KH • Plán statistických analýz

  22. PRAKTICKÉ ASPEKTY ANALÝZY DAT V KHLanebJAK KOMUNIKOVAT SE STATISTIKEM Design KH

  23. Úvod do designu klinického výzkumu ZÁKLADNÍ PŘEDPOKLADY VHODNĚ ZVOLENÉHO DESIGNU KH: • Jasná definice primárních cílů KH • Odlišení primárních a sekundárních cílů • Vhodně zvolené parametry účinnosti a bezpečnosti • Typ dat předurčuje výběr statistických testů a ovlivňuje jejich sílu (průkaznost) • Optimalizace počtu SH (rozsah KH) • Vhodně zvolený kompromis mezi náklady, sílou statistických testů a externí validitou KH • Reprezentativnost skupiny subjektů hodnocení • Vhodná definice vstupních kriterií KH • Efektivní randomizační procedura • Zajištění srovnatelnosti ramen studie • Splnění podmínek validní aplikace statistických testů

  24. Základní klasifikace klinického výzkumu 1 Klasifikace KH z hlediska farmaceutického vývoje léčivých přípravků • Studie “FÁZE I” (“dose finding” studie) • Studie “FÁZE II” (“safety and efficacy” studie) • Studie “FÁZE III” (“comparative treatment efficacy” studie) • Studie “FÁZE IV” (“expanding safety” + marketing studie)

  25. Základní klasifikace klinického výzkumu 2 Klinické hodnocení „FÁZE 1“ • Cíl • Stanovení základních humánních farmakokinetických parametrů přípravku • Stanovení maximální tolerovatelné dávky MTD (cytostatika apod.) • Sledování NÚ (AEs) • Dose finding study • Subjekty hodnocení • 12-20 • Většinou zdraví dobrovolníci • Nikdy ne vulnerabilní („zranitelné“) osoby • Design • Ideální uspořádání experimentu vede k odhadu základních parametrů křivky “dose – response” • Z etických důvodů využívány adaptivní designy: následující dávka je stanovena na základě odpovědi subjektu hodnocení na dávku předchozí • První dávka je stanovena na základě preklinického hodnocení přípravku (animální testy)

  26. NÚ nepozorovány ano Další 3 SH vyšší dávka ne Další 3 SH iniciální dávka NÚ nanejvýš u 1 SH ano Další 3 SH vyšší dávka ne Ukončení KH Základní klasifikace klinického výzkumu 3 Klinické hodnocení „FÁZE 1“ – příklad uspořádání experimentu 1 3 SH, iniciální dávka

  27. NÚ nepozorovány ano Další SH, iniciální dávka ne Další SH, snížená dávka ano Další SH, vyšší dávka ne NÚ pozorovány u 2 SH ano Další SH, snížená dávka ne Ukončení KH Základní klasifikace klinického výzkumu 4 Studie „ FÁZE 1“ - design experimentu 2 Klinické hodnocení „FÁZE 1“ – příklad uspořádání experimentu 2 1 SH, iniciální dávka NÚ nepozorovány u 2 SH

  28. NÚ pozorovány u více než 1 SH ano Další 3 SH, nižší dávka ne NÚ pozorovány u 1 SH ano Další 3 SH stejná dávka ne Další 3 SH, vyšší dávka Opakování hodnocení pro všechny dávky Základní klasifikace klinického výzkumu 5 Studie „ FÁZE 1“ - design experimentu 3 Klinické hodnocení „FÁZE 1“ – příklad uspořádání experimentu 3 3 SH, iniciální dávka

  29. Základní klasifikace klinického výzkumu 6 Studie „ FÁZE 2“ Klinické hodnocení „FÁZE 2“ • Cíl: • Ověření účinnosti testovaného přípravku • Hodnocení tolerance nebo bezpečnosti • Opodstatnění testování přípravku v rozsáhlejších KH • Subjekty hodnocení: • 20 – 2000 (vyšší počet např. u kombinací více účinných látek) • počet hodnocených subjektů • fixní • nábor po skupinách • sekvenční design (průběžné hodnocení odpovědi každého SH) • Design: • Obvykle randomizace (ne pokud je eticky nevhodná - např. onkologie) • Dvou vs .jednoramenná KH (více dávek víceramenná) • Účinek a toxicita srovnávány se standardně používanou terapií nebo placebem

  30. Základní klasifikace klinického výzkumu 7 Studie „ FÁZE 3“ Klinické hodnocení „FÁZE 3“ • Cíl: • Srovnání účinnosti a bezpečnosti testovaného přípravku se standardem (aktivní kontrolou) nebo placebem • Vytvoření podkladů pro povolení k užívání • “Cost – effectivness” analýzy • Design: • Paralelní • „Cross – over“ • Faktoriální • Randomizace • Terminologie: • Faktor (nezávislá proměnná) - kontrolní parametr (přípravek, dávka,...) • Terapeutický režim (rameno studie) – testovaný přípravek, placebo, aktivní kontrola, ... • Úroveň faktoru • kvalitativní (typ přípravku) • kvantitativní (dávka přípravku)

  31. Tento typ uspořádání je charakteristický pro KH fáze III kde je srovnávána účinnost a bezpečnost dvou nebo více terapeutických postupů. Základním prvkem designu je randomizace SH do jednotlivých léčebných skupin, v průběhu celého KH je zachováno jedinečné přiřazení SH do léčebných skupin. R A N D O M I Z A C E Rameno 1 Rameno 2 Vstup Rameno n Základní klasifikace klinického výzkumu 8 Paralelní design

  32. Tento typ uspořádání je nejčastěji používaný v KH kde předpokládáme velkou interindividuální variabilitu v účinnosti a bezpečnosti hodnocených léčivých přípravků. Základem je časově oddělená aplikace všech srovnávaných přípravků všem SH. Perioda 1 2 R A N D O M I Z A C E Sekvence 1 Placebo W A S H O U T Lék Vstup Lék Placebo Sekvence 2 Základní klasifikace klinického výzkumu 9 Cross-over design KH

  33. C1 C2 C3 D1 D2 D3 D1 D2 D3 D1 D2 D3 B1 ? ? ? B2 ? ? ? A1 B3 ? ? ? B1 B2 A1 B3 B1 B2 A1 B3 Základní klasifikace klinického výzkumu 10 Klinické hodnocení „FÁZE 3“ – Faktoriální paralelní design „3m“ Příklad A,B,C,D.....chemoterapeutika 1,2,3..........dávka chemoterapeutika

  34. Základní klasifikace klinického výzkumu 11 Studie „ FÁZE 4“ Klinické hodnocení „FÁZE 4“ • Cíl: • Potvrzení vlastností hodnoceného přípravku za „reálných“ podmínek • Detailní analýza nežádoucích účinků • Hodnocení kvality života • Úpravy dávkovacího režimu přípravku • „Cost-effectiveness“ studie • Design (terminologie níže by správně měla být použita jen u studií bez intervence, tj. bez léčby, občas se používá i ve smyslu case = „nově léčený“): • Deskriptivní studie (analýza běžných informačních databází o pacientech) • „Cross - sectional“ studie (analýza voleného strukturovaného vzorku pacientů) • „Case - control“ studie (retrospektivní studie založené na párové volbě kontrolní skupiny) • Kohortní studie (retrospektivní nebo prospektivní srovnání kohorty s kontrolní skupinou)

  35. PRAKTICKÉ ASPEKTY ANALÝZY DAT V KHLanebJAK KOMUNIKOVAT SE STATISTIKEM Optimalizace velikosti vzorku v KH

  36. Optimalizace velikosti vzorku v klinickém výzkumu 1 • Proč je důležité optimalizovat prospektivně velikost vzorku? • Etické aspekty • Ekonomické aspekty • Požadavek legislativních autorit (SÚKL, FDA) • Riziko neplánovaného počtu subjektů hodnocení • Malý vzorek – ztráta času, nemožnost prokázat rozdíl mezi srovnávanými rameny • Velký vzorek – ztráta času a prostředků, průkaz klinicky nevýznamného rozdílu mezi srovnávanými rameny

  37. Optimalizace velikosti vzorku v klinickém výzkumu 2 Co ovlivňuje velikost vzorku v klinických studiích • Primární hypotéza (jednostranná, oboustranná,…) • Typ dat(binární, kategoriální, spojitá, …) • Statistický test pro primární hypotézu (parametrický, neparametrický,..) • Podíl SH zařazených do konečného hodnocení • Síla statistického testu(nastavení chyby II druhu) • Hladina významnosti a(nastavení chyby I druhu) • Velikostklinicky signifikantního rozdílu • Poměr zastoupení SH v jednotlivých ramenech • Ostatní specifické dle typu dat (např. medián přežití, rozptyl hodnot aj.)

  38. Optimalizace velikosti vzorku v klinickém výzkumu 3 Typy dat v klinickém hodnocení a základní typy statistických testů • Binární (ano/ne) Chi-square test, Fisher exact test • Kategoriální (0-10/11-20/21-30) Contingency tables, rank tests • Ordinální(stadium) Contingency tables • Spojitá(hladina markeru, přežití)T-testy, neparametrické testy, log-rank test

  39. Hodnota významnosti statistického testu „P“ říká, jaká je pravděpodobnost, že d=0 v celé populaci. Pokud je tato pravděpodobnost < 5%, zamítáme nulovou hypotézu a přijímáme hypotézu alternativní. Optimalizace velikosti vzorku v klinickém výzkumu 4 Formulace primární hypotézy – základ pro správnou optimalizaci velikosti vzorku Nulová hypotéza: Podíl SH s relapsem onemocnění do 12 měsíců je shodný v obou ramenech KH H0: p1 = p2, d = p1 - p2 = 0 Alternativní hypotéza: Podíl SH s relapsem onemocnění do 12 měsíců je různý v obou ramenech KH H0: p1≠ p2, , d = p1 - p2> 0

  40. Optimalizace velikosti vzorku v klinickém výzkumu 5 Optimalizace hodnocení je závislá na sledovaných parametrech • A. Parametry primární • Prospektivně využité pro plánování KH • Vlastnosti známy předem (pilotní studie) • Relevantní k cílům KH • Nejlépe pouze jeden • Neměnné, ani po odslepení KH • B. Parametry sekundární • Podpůrný význam, relevantní k primárnímu cíli KH • Jasně vymezená pozice a význam při interpretaci výsledků KH • Není předmětem přesného plánování velikosti vzorku

  41. Optimalizace velikosti vzorku v klinickém výzkumu 6 Optimalizace hodnocení je závislá na typu stanovených hypotéz • Typy hypotéz • Superiorita (experimentální větev je lepší než kontrolní - standardní) • Inferiorita (experimentální větev není horší než kontrolní) • Ekvivalence (experimentální větev je stejná jako kontrolní) • Dose response • Jednostranné hypotézy (X1 < X2) • Oboustranné hypotézy (X1 = X2) • Pracovní hypotézy (X1 = X2 + k)

  42. Negativní výsledek studie (P>0,05) je třeba vždy interpretovat v kontextu nastavené síly statistického testu a klinicky signifikantního rozdílu Optimalizace velikosti vzorku v klinickém výzkumu 7 Chyba I. druhu (a)– význam při optimalizaci velikosti vzorku • Chyba I. druhu je interpretována jako pravděpodobnost zamítnutí nulové hypotézy v případě, že tato je pravdivá • Chyba falešně-pozitivního výsledku • Nejčastěji je a stanoveno na hodnotu 5% • P < 0,05………zamítáme nulovou hypotézu studie • P >= 0,05………potvrzujeme nulovou hypotézu

  43. Síla statistického testu je pravděpodobnost průkazu rozdílu tam, kde ve skutečnosti existuje. Optimalizace velikosti vzorku v klinickém výzkumu 8 Chyba II. druhu (b)– význam při optimalizaci velikosti vzorku • Chyba II. druhu je pravděpodobnost nezamítnutí nulové hypotézy v případě, že tato není pravdivá • Chyba falešně-negativního výsledku • Nejčastěji je b stanoveno na hodnotu 10-20% • Síla statistického testu: 1-b

  44. Zvýšení podílu SH s poklesem symptomů o 10% je považováno za klinicky signifikantní Optimalizace velikosti vzorku v klinickém výzkumu 9 Příklad optimalizace velikosti vzorku: Chyba I. a II. druhu, klinicky signifikantní rozdíl Rameno P (placebo): Pokles bolesti u 30% SH Rameno E (akupunktura): Pokles bolesti u 40% SH • = 0,05 • = 0,20 …… síla testu (1-b) …… 0,80 p1 = 0,30 p2 = 0,40 N = 376SH v jednom rameni KH

  45. Analýza prostřednictvím chi-square testu nebo Fisherova exaktního testu m = {z1-a/2√[(1+φ)л(1- л)] + z1-bδ √[φ л1(1- л1)+л2(1- л2)]}2 φδ2 Л……(л1+ φл2)/(1+ φ) φ……. allocation ratio δ ……. Л2-л1 m ……. Počet SH potřebných do jednoho ramene KH Optimalizace velikosti vzorku v klinickém výzkumu 10 Odhad velikosti vzorku pro dvě nezávislé skupiny SH: binární data

  46. Analýza prostřednictvím chi-square testu N = {z1-a/2√[л1(1- л1)] + z1-b√[л2(1- л2)]}2 δ2 δ ……. Л2-л1 Vztah je využíván při optimalizaci velikosti vzorku pro one-sample binomický test Optimalizace velikosti vzorku v klinickém výzkumu 11 Odhad velikosti vzorku pro srovnání očekávaného podílu s „historickou“ kontrolou

  47. Analýza prostřednictvím nepárového t-testu nebo Mann-Whitney U testu m = z21-a/2 2(z1-a/2 + z1-b)2 + 4 Δ2 Δ……(m2- m1)/σ m ……. Počet SH potřebných do jednoho ramene KH Optimalizace velikosti vzorku v klinickém výzkumu 12 Odhad velikosti vzorku pro dvě nezávislé skupiny SH: spojitá data

  48. Analýza prostřednictvím one-sample t-testu • Vzorec možno použít i k výpočtu velikosti vzorku pro párový t-test N = z21-a/2 (z1-a/2 + z1-b)2 + 2 Δ2 Δ……(m2- m1)/σ N ……. Počet SH potřebných do KH Optimalizace velikosti vzorku v klinickém výzkumu 13 Odhad velikosti vzorku pro srovnání průměru s očekávaným průměrem

  49. Optimalizace velikosti vzorku v klinickém výzkumu 14 Nabídka software pro odhad velikosti vzorku pro KH: Standardní statistické SW: SAS (Statistical Analysis Software, from 1960) Statistica Speciální SW(freeware): Optimal Design http://www.ssicentral.com/other/hlmod.htm PS: Power and Sample Size www.mc.vanderbilt.edu/prevmed/ps Java applets for power and sample sizehttp://www.stat.uiowa.edu/~rlenth/Power/

  50. PRAKTICKÉ ASPEKTY ANALÝZY DAT V KHLanebJAK KOMUNIKOVAT SE STATISTIKEM Randomizace v KH

More Related