Immunité anti-infectieuse Vaccins

1. Immunité anti-infectieuseVaccins

2. Comprendre quel type de réponse immunitaire reconnaît et contrôle chaque type d’agent infectieux…

3. …pour prévoir quel type d’infections opportunistes surviendront dans les altérations sélectives des différents compartiments de l’immunité (immunodéficiences)

4. Défenses de barrière • Epithelia • Escalator muco-ciliaire • Acidité gastrique • Peptides antibactériens • Flores commensales

5. Infections virales • Particules virales libres • Interaction avec un récepteur cellulaire • Infection cellulaire • Eventuelle phase de latence • Expression de protéines virales par la cellule infectée • Synthèse de nouveaux virions et recrutement de nouvelles cellules

6. Intervention précoce : neutralisation des particules virales libres par des anticorps neutralisants • Intervention aux sites d’entrée du virus dans l’organisme • Rôle importante mais pas exclusif des IgA sécrétoires (il y a des anticorps neutralisants dans le sang)

7. Anticorps neutralisants • Plusieurs types de mécanismes • Antagonisme de récepteurs viraux intervenant dans l’adhésion aux épithélias ou aux cellules cibles • Activation du complément et lyse des virions enveloppés • Agglutination et opsonisation avec facilitation de la phagocytose

8. La réponse humorale est généralement inutile lors d’une primo-infection virale : le temps nécessaire à l’obtention de titres élevés d’anticorps est trop long

9. … par contre, l’obtention d’un titre élevé d’anticorps spécifiques (par exemple IgA) après une première infection ou un vaccin peut être protectrice

10. Les défenses antivirales de seconde ligne • Un médiateur soluble de l’immunité naturelle : les interférons –a et -b • Sécrétion induite dans plusieurs types cellulaires par le RNA viral double brin • Inhibe la synthèse de protéines en favorisant la dégradation des mRNA (L-RNAse) et en inactivant un facteur d’initiation de la translation (PKR)

12. Les défenses antivirales de seconde ligne • Dès que les premières cellules sont infectées, seuls les lymphocytes T cytotoxiques et leurs auxiliaires : les lymphocytes T CD4+ de type Th1, peuvent contrôler l’infection virale • Toute cellule infectée exprime des peptides viraux présentés par des molécules CMH de classe I • La lyse des cellules infectées interrompt la synthèse de nouveaux virion et livre les virions déjà synthétisés à l’action neutralisante des anticorps

13. Cinétique de la réponse cytotoxique antivirale • En cas de primoinfection, les réponses cytotoxiques deviennent détectables après 3-4 jours mais ne culminent qu’après 10 jours

14. Mécanismes d’échappement des virus • Antagonisme des effets des interférons-a et -b • Virus de l’hépatite C : protéine qui inhibe la PKR • Antagonisme de la présentation des peptides viraux par le CMH • Herpès simplex : inhibition des transporteurs de peptides (protéines TAP)

15. Transport des peptides vers le réticulum endoplasmique Transporters associated with antigen processing

16. Antagonisme de la présentation des peptides viraux par le CMH • Inhibition des transporteurs de peptides (protéines TAP) (Herpès simplex) • inhibition de l’expression des molécules CMH de classe I (CMV) • Inhibition de l’expression des molécules CMH de classe II (CMV, rougeole, VIH)

17. La parade à la perte d’expression des molécules CMH I par les cellules infectées : Les cellules natural killer (NK)

18. Les récepteurs KIR (Killer Inhibitory Receptors)

19. Cinétique de la réponse NK

20. Mécanismes d’échappement des virus • Antagonisme des effets des interférons-a et -b • Antagonisme de la présentation des peptides viraux • Variation antigénique (influenza, rhinovirus, VIH) • « C’est toujours comme la première fois » • Induction d’une synthèse de cytokines immunosuppressives pour les réponses cytotoxiques • VIL-10 (EBV)

21. Un exemple : le virus influenza

22. Influenza • Le récepteur viral : la glycoprotéine HA (hémagglutinine) qui se lie à des molécules d’acide sialique des glycoprotéines et glycolipides des cellules de l’hôte • Lors d’une réponse secondaire : rôle protecteur (neutralisant) d’anticorps dirigés contre HA

23. Mais variations antigéniques majeures d’influenza! • Deux types de variations • Antigenic drift (dérive antigénique) • Accumulation progressive de mutations ponctuelles avec modification lente des déterminants de l’HA • Les anticorps neutralisants gardent une certaine compétence • Antigenic shift (changement antigénique) • Modification totale et subite des déterminants • Perte de compétence totale et subite des ac neutralisants

24. Drift et shift

25. Infections virales • Primaires : rôle essentiel de l’immunité à médiation cellulaire (Tc et Th1) pour mettre un terme à l’infection • Secondaires : dans certains cas, rôle protecteur des anticorps neutralisants • Persistantes : rôle essentiel de l’immunité à médiation cellulaire pour limiter le degré de réplication virale (virus de la famille herpès, HIV,…)

26. Infections bactériennes • Bien distinguer les bactéries purement extracellulaires (les plus fréquentes) des bactéries qui peuvent « se cacher » à l’intérieur des cellules

27. Infections par des bactéries extracellulaires • Rôle fondamental des anticorps et des phagocytes (polynucléaires neutrophiles et macrophages) • Pas de rôle significatif des lymphocytes T cytotoxiques et des cellules NK

28. Infections par des bactéries extracellulaires • Rôle fondamental des anticorps • Oui mais ne pas oublier les lymphocytes T CD4+ auxiliaires qui permettent leur commutation isotypique et leur maturation d’affinité (Th2)

29. Anticorps et bactériesextracellulaires p.ex. diphtérie, tétanos

30. Anticorps et bactériesextracellulaires Essentiellement bactéries Gram-

31. Anticorps et bactériesextracellulaires L’opsonisation est ESSENTIELLE pour la phagocytose des bactéries qui possèdent des capsules polysaccharidiques (Pneumocoque, hemophilus influenzae, méningocoque)

32. Bactéries intracellulaires • Exemple : mycobactéries (tuberculose) • Peu d’efficacité des anticorps • Importance de l’immunité à médiation cellulaire • Les systèmes microbicides du macrophage ne sont capables de tuer les BK que s’il y a eu exposition à l’interféron-g

33. Mycobacterium tuberculosis

34. Mycobacterium tuberculosis • Les souris IFN-g KO meurent après inoculation de BCG (bacille tuberculeux atténué) • Il y a beaucoup d’IL-12 dans le liquide pleural des patients porteurs de lésions pulmonaires BK

35. Une forte réponse de type Th1 est indispensable pour contrôler une tuberculose

36. Parasitoses • Infection chronique par certains vers : développement d’une réponse de type Th2 avec mobilisation des IgE et des éosinophiles (qui jouent le rôle de cellules K et exercent un phénomène d’ADCC contre le parasite) Accroissement important des IgE et des éosinophiles dans les infestations chroniques par des vers

38. Généralement la réponse de type Th2 permet de contrôler l’infection mais pas d’éradiquer le parasite : une forte réponse de type Th1 est requise

39. Autre exemple de polarisation Th1/Th2 dans une réponse anti-parasitaire : la leishmaniose

40. Leishmania • Protozoaire qui infecte les macrophages • Infection expérimentale • Souris C57BL résistantes à l’infection grâce au développement d’une forte réponse de type Th1 (particulièrement IFN-g) • Souris BALB/C développement de hauts titres d’anticorps et décès de l’animal : réponse de type Th2 inutile qui inhibe le développement de la réponse Th1

41. Pour de nombreux microorganismes intracellulaires et pour certains vers, favoriser le développement d’une réponse de type Th2 est peut-être une stratégie pour échapper à la réponse immunitaire

42. Vaccination • Vaccination = immunisation active • Ne pas confondre immunisation active et immunisation passive (transfert d’anticorps d’un individu à un autre)

45. Vaccins • Assurer le développement d’une mémoire immunitaire durable • Mémoire • Plus grande fréquence de cellules répondeuses • Réponse intrinsèquement plus efficace • B : sécrétion d’anticorps de forte affinité • T : différenciation plus rapide en lymphocytes T cytotoxiques (mémoire Th1+mémoire CD8 cytotoxique)

46. Plusieurs types de vaccins • Microorganisme entier • Tué • Vivant atténué • Macromolécule (protéine ou polysaccharide) • Purifiée • Synthétique

49. Les vaccins vivants atténués sont généralement plus efficaces que les vaccins tués (surtout pour stimuler une réponse de type Th1)

50. …mais ils peuvent être dangereux (récupération d’un phénotype virulent, immunodépression de l’hôte)