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Valore predittivo dei test di trombofilia in corso di gravidanza e terapia estroprogestinica

Valore predittivo dei test di trombofilia in corso di gravidanza e terapia estroprogestinica. Maurizio Margaglione Cattedra di Genetica Medica Dipartimento di Scienze Biomediche Università di Foggia. Cremona, 20-21 febbraio 2004. TROMBOSI VENOSA PROFONDA

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Valore predittivo dei test di trombofilia in corso di gravidanza e terapia estroprogestinica

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  1. Valore predittivo dei test di trombofilia in corso di gravidanza e terapia estroprogestinica Maurizio Margaglione Cattedra di Genetica Medica Dipartimento di Scienze Biomediche Università di Foggia Cremona, 20-21 febbraio 2004

  2. TROMBOSI VENOSA PROFONDA INCIDENZA E PREVALENZA NELLA POPULAZIONE GENERALE • Primo episodio • 1/1000 individui/ anno (incidenza) • 1/130 individui <65 anni (prevalenza) • Recidiva • 30% in 8 anni

  3. TROMBOSI VENOSA PROFONDA FATTORI PREDISPONENTI ACQUISITI (Consensus Conference, JAMA 256:744-9; 1986 ) - Età - Pregressa Trombosi Venosa - Obesità/ Immobilizzazione - Malattie autoimmuni - Chirurgia/Trauma - APS, Sindrome da iperviscosità - Neoplasie - Gravidanza/Puerperio - Malattie renali - Contracettivi Orali

  4. TROMBOSI VENOSA PROFONDAINCIDENZA DEI FATTORI DI RISCHIO ACQUISITI(Geriatrics 47: 48-63;1992, Thromb Haemost 78: 1-6; 1997) Incidenza (%) Gravidanza 0,013-0,07 Oral contraceptives 0,03 Puerperio 0,23-0,61 Minor surgery 1 Major surgery 2-10 Malignancy 5-15 APS 5

  5. Complicanze tromboemboliche in gravidanza • Aumento di alcuni fattori della coagulazione (fattore di von Willebrand, fattore VIII, fattore V e fibrinogeno); riduzione della proteina S ;resistenza acquisita alla proteina C attivata(Clark P et al. Activated protein C sensitivity, protein C, protein S and coagulation in normal pregnancy. Thromb Haemost 1988; 79: 1166-1170). • Incremento di PAI-1 e PAI-2(Greer IA: Haemostasis and thrombosis in pregnancy. In: Bloom AL, Forbes CD, Thomas DP, Tuddenham EGD, 1994: 987-101). • La stasi venosa, inoltre, si manifesta già dalla fine del primo trimestre di gestazione e raggiunge il picco alla 36ª settimana(Macklon NS,et al. Br J Obstet Gynaecol 1997; 104: 191-197).

  6. Complicanze tromboemboliche in gravidanza Circa il 90% delle TVP in corso di gravidanza interessa l'arto inferiore sinistro, rispetto al 55% nelle donne non gravide. Questa differenza riflette il diverso decorso della arteria iliaca che, a sinistra, incrocia la vena ilaca interna e giustifica il fatto che, in gravidanza, la maggior parte delle TVP è ileo-femorale piuttosto che femoro-poplitea (72% vs. 9%) (McColl MD, et al. Thromb Haemost 1997; 74: 1183-1188; Lindhagen A,et al. Br J Obstet Gynaecol 1986; 93: 348-352).

  7. Complicanze tromboemboliche in gravidanza La stima approssimativa del numero di TVP in gravidanza é 1:1000-1:2000 parti, mentre la stima approssimativa delle EP nello stesso periodo è circa 1:2500-1:10.000. L’origine dell’aumento dei fattori della coagulazione in gravidanza è verosimilmente multifattoriale, ma in gran parte poco nota.

  8. Fattori di Rischio Complicanze tromboemboliche in gravidanza • Età • Modalità di Espletamento del parto • Storia familiare • Trombofilia Congenita o Acquisita

  9. TROMBOSI VENOSA PROFONDA INCIDENZA ED ETA’ (Geriatrics 47: 48-63;1992, Thromb Haemost 78: 1-6; 1997) ETA’ (anni) %/anno • Popolazione generale 0.1-0.3 • 0-14 0.0006 • 15-24 0.0202 • 25-39 0.0393 • 40-54 0.0742 • 54-65 0.1 • >65 0.25

  10. ETA’ E RISCHIO TROMBOEMBOLICO • Incidenza annuale stimata di TVP 1/10.000 <40anni • Incidenza annuale stimata di TVP 1/1.000 >75 anni

  11. Complicanze tromboemboliche in gravidanza TVP EP Percentuale ogni 1000 gravidanze

  12. Complicanze tromboemboliche in gravidanza Fattori diRischio • Età • Modalità di espletamento del parto • Storia familiare • Trombofilia Congenita o Acquisita

  13. Complicanze tromboemboliche in gravidanza TVP EP Percentuale ogni 1000 gravidanze

  14. Complicanze tromboemboliche in gravidanza TEV /N.ro Rischio/mille gravidanze gravidanze (95%CI) Parto Vaginale 125 / 556040 0.22 (0.19-0.96) Taglio Cesareo Elettivo 23 / 33779 0.68 (0.40-0.96) Taglio Cesareo in Urgenza 47 / 55839 0.84 (0.60-1.01) Tutti i Tagli Cesarei 70 / 89618 0.78 (0.60-0.96) Macklon NS, Greer I. Venous thromboembolic disease in obstetrics and gynaecology: the Scottish experience. Scot Med J 1996;41:83-6

  15. Fattori di Rischio Complicanze tromboemboliche in gravidanza • Età • Modalità di Espletamento del parto • Storia familiare • Trombofilia Congenita o Acquisita

  16. Complicanze tromboemboliche in gravidanza Fattori diRischio • Età • Modalità di Espletamento del parto • Storia familiare • Trombofilia Congenita o Acquisita

  17. TROMBOSI VENOSA PROFONDAINCIDENZA DEI FATTORI DI RISCHIO CONGENITI(Mannucci, 1998- modificato) Frequenza pazienti con TVP Anno Variabilepopolazioneal 1°eventogiovanile ogenerale non selezionaticon familiarità 1965 AT III deficiency 0.02-0.17 1.1 0.5-4.9 1965 Dysfibrinogenemia nd* nd* 0.8 1981 Protein C deficiency 0.14-0.50 3.2 1.4-8.6 1984 Protein S deficiency < 0.1 2.2 1.4-7.5 1994 Factor V Leiden 2-7 20 11-52 1996 FII A20210 1-4 6 5-20 *Data not available, low frequency

  18. Complicanze tromboemboliche in gravidanza Donne con deficit di anticoagulanti naturali (AT, Prot C, Prot S) hanno un maggior rischio tromboembolico associato alla gravidanza e al post-partum.

  19. Complicanze tromboemboliche in gravidanza FV Leiden FII A20210 TVP in gravidanza (n=9) 1 (11.1%) 0 TVP post taglio cesareo (n=9) 1 (11.1%) 2 (22.2%)° TVP post parto naturale (n=24) 1 (4.2%) 3(12.5%) Tutti (n=42) 3 (7.1%) 5 (11.9%) Storia familiare positiva (n=8) 0 2 (25.0%) OR (95%CI) FV Leiden : 16.3 (4.8-54.9) OR (95%CI) FII A20210 : 10.2 (4.0-25.9) ° Una donna con deficit di Proteina S. Grandone E et al, Am J Obstet Gynecol 1998; 179(5): 1324-8.

  20. Complicanze tromboemboliche in gravidanza Rischio di TVP in gravidanza in portatrici di trombofilia congenita RR (95% CI) Omozigoti FV Leiden 41.3 (4.1-419.7) Doppi eterozigoti 9.2 (0.8-103.2) Martinelli I et al, Thromb Haemost, 2001; 86: 800-3.

  21. Fattore V

  22. Complicanze tromboemboliche in gravidanza Studio retrospettivo : 72.000 gravidanze 62 Donne con TVP studiate per trombofilia. • 1/437 Factor V Leiden • 1/113 Protein C deficiency • 1/2.8 AT deficiency type I • 1/42 AT deficiency type II Mc Coll and coll Thromb Haemost 1997; 78: 1183-8

  23. Complicanze tromboemboliche in gravidanza • Studio retrospettivo: 190 con TVP comparate con 190 donne di età comparabile e con gravidanze normali. • 1/20 Double heterozygosity (FV+FII) • 1/80 Factor V Leiden homozygosity • 1/385 FVIII activity>172% • 1/435 vWF antigen >190% • Gerhardt and coll Thromb Haemost 2003; 90: 77-85

  24. TROMBOSI VENOSA PROFONDAINCIDENZA DEI FATTORI DI RISCHIO CONGENITI/ACQUISITI (Bertina, 1999, Rosendaal, 1999 - with modification) Frequenza Anno Variabilepopulazione pazienti Rischio generale (%) con TVP relativo 1969 Iperomocisteinemia 10 15-25 2 1994 APCr (no FV Leiden) 0.4-1 4 4 1995 Elevati livelli F VIII 10 25 2.7 2000 Elevati livelli F XI 4.3 10.6 2.3

  25. Cause acquisite trombofilia Complicanze tromboemboliche in gravidanza • La presenza di positività persistente per aPL è associata ad aumentato rischio tromboembolico. • Verosimilmente, donne gravide con aPL sono esposte a complicanze tromboemboliche in gravidanza. • Mancano RCT per la prevenzione di complicanze tromboemboliche in gravidanza(Ginsberg J et al., Chest 2001; 119: 122S-131S)

  26. Complicanze tromboemboliche in gravidanza Rischio di recidiva Una pregressa TVP è un noto fattore di rischio di recidiva anche in donne gravide. Il rischio è maggiore nel caso di episodi spontanei, in presenza di anomalie della coagulazione.

  27. Incidenza stimata di TVP in donne gravide con Trombofilia congenita Anamnesi per TVP neg (%) pos(%) Nessuna anomalia 0.03 Deficit di Antitrombina < 3.0 11 - 60 Deficit di Proteina C < 2.0 3 - 10 Deficit di Proteina S < 2.0 0 - 14 Fattore V Leiden 0.25 - 2.0 Protrombina 20210A 0.5 FVL e PT 4.6 Modificata da Bonnar et al, 1999; Gerhardt et al, 2000; Eldor, 2001

  28. Fattori di rischio e recidiva di TVP in 95 donne gravide con pregressa TVP Complicanze tromboemboliche in gravidanza Percentuale (95% CI) di recidiva Evento idiopatico e test anomali20 (2.5-55.6) Presenza di fattori di rischio temporanei e 13 (1.7-40.5) test di coagulazione anomali Evento idiopatico e test di coagulazione normali 7.7 (0.01-25.1) Presenza di fattori di rischio temporanei e 0 (0.0-8.0) test di coagulazione normali Brill-Edwards and coll. NEJM 2000; 343: 1439-44

  29. Complicanze tromboemboliche in gravidanza • Donne con storia personale o familiare di TVP. • Le portatrici di trombofilia richiedono particolare attenzione. • Le nostre informazioni attuali relative alla profilassi in donne senza storia personale o familiare di TVP, ma con trombofilia congenita e complicanze ostetriche sono attualmente limitate.

  30. Complicanze tromboemboliche in gravidanza Taglio Cesareo • Il TC di urgenza si associa ad un aumentato rischio. • Basso rischio: TC elettivo, gravidanze non complicate, assenza di altri fattori di rischio. • Rischio moderato: TC in presenza di un altro fattore di rischio (età>35 a, obesità, TC d’ urgenza). • Alto rischio: fattori di rischio multipli o presenza di malattie gravi.

  31. PROFILO DI RISCHIO Complicanze tromboemboliche in gravidanza Basso rischio • Età < 35anni • Anamnesi familiare e personale negativa • Taglio cesareo elettivo in gravidanza non complicata e in assenza di altri fattori di rischio

  32. PROFILO DI RISCHIO Complicanze tromboemboliche in gravidanza Rischio moderato • Varicosità di grado severo • età > 35 anni • Obesità (> 80 Kg) • Parità  4 • Infezione concomitante • Preeclampsia • Immobilità pre-intervento (> 4gg) • Patologia concomitante (es. sindrome nefrosica, colite ulcerosa, ecc) • Parto cesareo urgente in corso di travaglio

  33. PROFILO DI RISCHIO Complicanze tromboemboliche in gravidanza Alto rischio • presenza di 3 o più fattori di rischio moderato • chirurgia addominale o pelvica maggiore (es.cesareo + isterectomia) • paralisi agli arti inferiori • storia personale o familiare positiva per TVP, EP o trombofilia • presenza di anticorpi antifosfolipidi

  34. MODIFICAZIONI EMOCOAGULATIVE IN CORSO DI CO • I CO si associano ad unaresistenza acquisita alla proteina C attivataparticolarmente evidente nelle donne che assumono gli CO di terza generazione (Rosing J, Middeldorp S, and coll. Lancet 1999; 354: 2036-40.) • CO contenentidesogestrel,rispetto a quelli con levonorgestrel, determinano unaumento maggiore dei fattori II e VIIed una più marcata riduzione di fattore V. (Middeldorp S, and coll. Thromb Haemost 2000; 84: 4-8.) • Infine, il trattamento con CO contenentidesogestreldetermina unariduzione significativa di proteina S e di antitrombina, mentre la proteina C aumenta in maniera significativa rispetto ai valori basali (Tans G, Thromb Haemost 2000; 84: 15-21). Le stesse modificazioni, sebbene non significative, si osservano anche nel gruppo trattato con CO di seconda generazione.

  35. MODIFICAZIONI EMOCOAGULATIVE IN CORSO DI CO • La possibilità che non solo gli estrogeni, comunemente ritenuti responsabili del rischio trombotico da CO, ma anche i progestinici siano implicati nella patologia tromboembolica è stata oggetto di una analisi da parte della OMS (World Health Organization Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception.Lancet 1995; 346: 1582-8.) • Il rischio associato all’uso dei progestinicipresenti nei CO cosiddetti di terza generazione (desogestrel, gestodene) è stato calcolato sia in donne in trattamento con questi ultimi rispetto a donne non in trattamento (comprese le donne che ne avevano fatto uso in passato) che rispetto a quelle in terapia con levonorgestrel (progestinico presente nei CO di seconda generazione). • Il rischio di TEV, aggiustato per il BMI, è risultato 3.4 per il levonorgestrel, 7.3 per il desogestrel e 10.2 per il gestodene, rispetto alle donne non in trattamento, e di 2.2 e 3.0 per il desogestrel ed il gestodene, rispettivamente, rispetto al levonorgestrel.

  36. CONTRACCEZIONE ORALEe RISCHIO TROMBOEMBOLICO Il rischio assoluto di evento è basso: 10-20 casi/100.000 anni- donna!!!

  37. CONTRACCEZIONE ORALE ETVP IN DONNE CON TROMBOFILIA OR 6.9 (95% CI 2.4-20.6) e 14.3 (95% CI: 3.3-64.6) in presenza della mutazione FII A20210 e del fattore V Leiden, rispettivamente. (Aznar J, and coll. Haematologica 2000; 85 (12): 1271-6)

  38. USO DI CONTRACCETTIVI ORALI IN PRESENZA DI FV LEIDEN O DI FII A20210 E RISCHIO RELATIVO DI TVP (Martinelli et al, 1999) F V Leiden FII A20210 20 10 + OC + OC RISCHIO RELATIVO

  39. CONTRACCEZIONE ORALE E TEV IN DONNE CON TROMBOFILIA • Un recente esame di otto studi caso-controllo (Emmerich J, and coll. Thromb Haemost 2001; 86(3): 809-16.)dimostra, infine, che il rischio di TVP in donne che fanno uso di CO è 2.3 volte maggiore rispetto a quelle che non ne fanno uso. • In donne con FV Leiden tale rischio è 10.25 (95% CI: 5.67-18.45), mentre nelle portatrici della mutazione A20210 della protrombina è 7.14 (95%CI: 3.39-15.04).

  40. Contraccettivi orali e mutazioni FV Leiden e/o FII A20210 p heterogeneity - 0.59 0.42 0.54 0.94 0.91 0.98 0.95 CO - + - - - + + + FV Leiden - - + - + + - + FII A20210 - - - + + - + + OR (95% CI) 1 (Ref) 2.29 (1.72-3.04) 5.88 (3.52-9.82) 3.21 (1.44-7.15) 14.67 (3.47-62.03) 10.25 (5.69-18.45) 7.14 (3.39-15.04) 16.97 (3.95-72.80) OR per tromboembolismo venoso in donne tra i 15 e i 49 anni in 3 studi caso-controllo (517 casi e 518 controlli)

  41. LA STORIA PERSONALE E FAMILIAREHA UN VALORE PREDITTIVO? • In un recente studio prospettico (Cosmi B, and coll. BMJ 2001 ; 322 (7293) : 1024-5)è stato valutato il potere predittivo di una storia personale e familiare di TVP volto all' identificazione di soggetti portatori di cause congenite di trombofilia. • Questo studio conclude che uno screening basato esclusivamente sulla presenza in anamnesi di TVP rischia di non identificare la maggior parte delle donne a rischio di TVP durante trattamento con CO.

  42. MODIFICAZIONI EMOCOAGULATIVE IN POST-MENOPAUSA • La menopausa è caratterizzata da modificazioni metaboliche che coinvolgono sia il sistema emocoagulativo, con sbilanciamento verso uno stato di ipercoagulabilità latente, che l’assetto lipidico. • Si associa ad un incremento dei livelli plasmatici di fibrinogeno, fattore VII, IX e PAI-1 che a loro volta determinano un aumento di antitrombina, come meccanismo anticoagulante compensatorio, oltre all’aumento delle LDL con riduzione delle HDL

  43. Terapia ormonale sostitutiva (HRT) • La terapia ormonale sostitutiva (HRT) comprende un'ampia varietà di farmaci somministrabili oralmente, per via transdermica o vaginale. • La via orale è quella più largamente diffusa nel mondo, sia con il solo estrogeno (oestrogen-only replacement therapy: ORT), generalmente utilizzato nelle donne isterectomizzate, che sotto forma di preparati contenenti anche il progestinico (medrossiprogesterone acetato-MPA), (progestogen-oestrogen replacement therapy:PORT).

  44. MODIFICAZIONI EMOCOAGULATIVE E HRT • Rispetto ai valori basali, la HRT orale e quella transdermica determinano un aumento di fattore VII:C (p<0.01), di fattore VII Ag (p<0.05 e p<0.0001, rispettivamente) e un incremento di F1,2 indice di attivazione della cascata coagulativa (p<0.05 e p<0.001, rispettivamente). • Rispetto alla terapia transdermica, gli estrogeni coniugati mostrano un effetto significativamentemaggiore sull’aumento di fattore VII:Ag (p<0.0001), riducono significativamente l’AT (p<0.05), il PAI (p<0.01) e i TAT (p<0.05).

  45. HRT E RISCHIO TROMBOEMBOLICO • La possibile associazione tra HRT e rischio tromboembolico è stata oggetto di alcuni recenti studi caso-controllo (Daly E, and coll. Lancet 1996; 348: 977-80.Jick H, and coll Lancet 1996; 348: 981-3. Pérez Gutthann S, and coll Br Med J 1997; 314: 796-800). • Il rischio sembra essere maggiore nel primo anno di trattamento (Grodstein F, Lancet 1996; 348: 983-87; McKenna MJ. Lancet 1996; 348:1668.) senza differenze significative tra dose di estrogeni utilizzata, preparati a base di solo estrogeno o combinati e tra somministrazione orale o transdermica. • La HRT determina da 1 a 3 casi aggiuntivi di TVP per 1000 donne per anno (Hoibraaten E, Thromb Haemost 2000; 84: 961-7 e Hulley S et al, JAMA 2002;288:58-66).

  46. HRT E RISCHIO TROMBOEMBOLICO: STUDIO HERS • Le donne con infarto del miocardio hanno mostrato un rischio 2 volte maggiore di sviluppare un episodio di TVP durante il periodo di osservazione • Il rischio aumentava fino a 6 volte durante i primi 90 gg dall’infarto (RR 5.9, 95% CI 2.3-15.3; p<0.001). Il rischio di TVP si riduceva del 50% nelle donne che assumevano ASA (RR 0.5, 95% CI 0.2-0.8) o statine (RR 0.5, 95% CI 0.2-0.9) durante lo studio. (Grady D,et al. Ann Intern Med 2000; 132: 689-96).

  47. HRT E RISCHIO TROMBOEMBOLICO Negli studi HERS e WHI, la HRT determina un rischio di TVP maggiore nelle donne trattate con HRT, rispetto a quelle trattate con placebo.

  48. HRT E RISCHIO TROMBOEMBOLICO: effetto delle mutazioni FV Leiden e FII A20210 Donne di età compresa tra i 45 e i 64 anni Rosendaal, 2002

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