Metabolik Hastalıklarla İlişkili Nefrolitiasis

1. Metabolik Hastalıklarla İlişkili Nefrolitiasis Dr. Hülya Maraş

2. Metabolik Hastalıklarla İlişkili Nefrolitiasis • Ortak özellikler • Semptomların erken başlaması • Aile öyküsü • Tubuler bozukluklar • Bilateral, multiple, tekrarlayan taşlar • Nefrokalsinozis

3. Metabolik Hastalıklarla İlişkili Nefrolitiasis • Extrarenal tutulum nedeniyle yüksek morbidite ve mortalite • Primer hiperoksalüri tip 1: Karaciğer-böbrek nakli gerektirir. • Lesch-Nyhan sendromu: Self mutilasyon • Fosforibozil Pirofosfat Sentaz Süperaktivitesi: Mental retardasyon • Sadece tekrarlayan taş ile prezente olanlar • Sistinüri • Ksantin eksikliği • Adenozin fosforibozil transferaz eksikliği

4. Diğer metabolik hastalıklara sekonder nefrolitiasis olabilir • GSD tip 1 • Fankoni sendromuna yol açan metabolik hastalıklar: Nefropatik sistinozis, tirozinemi tip 1, fruktoz intoleransı, Wilson hastalığı, Solunum zinciri bozuklukları

5. Metabolik Hastalıklarla İlişkili Nefrolitiasis • Teşhis • Kristal incelemesi • Biyokimyasal analiz • DNA çalışmaları • Tedavi • Hidrasyon • Spesifik tedaviler

6. Giriş

7. Primer Hiperoksalüri (PH) • Basit bir taş düşmesinden yaygın sistematik okzalozise kadar geniş bir yelpazede kendini gösterebilir. • PH1 ve PH 2 ile ilgili iki enzim tanımlanmıştır; alanin glyoxylate aminotransferaz (AGT) ve glyoxylate reduktaz/hidroksipiruvat reduktaz (GR/HPR). • PH1 ve PH2 dışında hastalar da tanımlanmıştır. • Bununla beraber PH1 en sık ve zor formudur.

8. PH 1 epidemiyolojisi • PH1 otozomal resesif bir hastalıktır (Avrupa’da sıklığı 1:20 000 canlı doğum/yıl) • Hepatik peroksizmal, piridoksal fosfat bağımlı enzim olan AGT eksikliği nedeniyle gelişir. Okzalat aşırı üretimine yol açar. AGT aktivitesi ya yoktur ya da mitokondriye yanlış yönlendirilmiştir. Okzalatın suda çözünürlüğü az olduğu için üriner sistem ilişkili semptomlarla kendini gösterir.

9. İdrar okzalatı 0,4 mmol/l’yi geçtiğinde ve özellikle idrar kalsiyum düzeyi de yüksekse (4 mmol/l) monohidrat kalsiyum okzalat kristalinin oluşumna yol açar. • Semptomların ortaya çıktığı ortanca yaş 5-6. yaşlardır. Son dönem böbrek yetersizliği (ESRD)hastaların yarısında 25-40 yaş arasında gerçekleşir. Avrupa’da PH1 ESRD’li çocukların < %0,5’ini oluştururken, akraba evliliğinin yüksek olduğu toplumlarda bu oran %10-13’tür

10. GFR hızı azaldıkça (<30-50 ml/dk/1,73 m2), karaciğerden devam eden okzalat yapımına rağmen böbreklerden atılımı azaldığı için sistemik tutuluma yol açar (okzalozis). • Bu durumda kemikler az çözünen okzalat havuzu için asıl kompartmanı oluşturur.

11. PH Tip 1’in teşhisi • Ph1 beş farklı şekilde prezente olabilir. • Erken nefrokalsinoz ve böbrek yetersizliği ile seyreden infantil form. • Tekrarlayan ürolitiazis ve ilerleyici böbrek yetersizliği ile çocukluk ve ergenlikte prezente olan form. • Ergenlikte ara sıra olan taş pasajları ile seyreden geç başlangıçlı form. • Post-transplantasyon sonrası tekrarlamayla ortaya çıkan form. • Aile hikayesi olan pre-semptomatik form.

12. PH1- Teşhis • Kristallerin infrared spekstroskopi ile belirlenmesi ve kuantifikasyonu yapılmaktadır. • Fransa’da monohidrat kalsiyum okzalat taşları (whewellite) tüm taşların %4-5’ini oluşturur ve çoğu PH1’e bağlıdır.

13. PH1- Teşhis • Normal GFR varken hiperokzalüri (idrar okzalat 0,5 mmol/1,73 m2/24 saat) ve hiperglikolüri (idrar glikolat > 0,5 nmol/1,73 m2/24 saat) PH 1 için anlamlıdır. • Spot oxalat/kreatinin değeri (mmol/mmol) doğumda 0,2; 5 yaşında 0,14; 10 yaşında 0,085 ve 16 yaşında 0,06’dır.

14. PH1- Teşhis • Fenotipi iyi tanımlanmış hastalarda etnik gruba yönelik en sık rastlanan mutasyonlar taranabilir. • Mutasyon analizi teşhisteki yerinden bağımsız olarak piridoksin cevabı, kompleks enzim fenotipi ve bazen klinik seyir hakkında bilgi verir. • Atipik bir prezentasyonda kesin teşhis için karaciğer dokusunda AGT aktivitesi ölçümü gerekebilir.

15. PH 1 Tedavisi • Teşhis konduğunda veya şüphelenildiğinde konzervatif yöntemler hemen başlatılmalıdır. • Amaç kalsiyum okzalatın idrarda çözünürlüğünü arttırmak ve okzalat üretimini azaltmaktır. • Bol sıvı alımı (2-3 L/m2) • Kalsiyum okzalat kristalizasyonu engelleyen inhibitörler, sitrat (potasyum sodyum sitrat; 100-150 mg/kg/gün) veya fosfat (ortofosfat 20-60 mg/kg/gün) tedavide kalsiyum absorbsiyonunu ve hiperkalsiüriyi engellemek için şarttır.

16. PH 1 Tedavisi • Diüretik tedavisi dikkatli verilmelidir. • Furosemid idrar çıkışını arttırırken kalsiüriyi de arttırır. Bununla beraber tiazid diüretiklerin diüretik etkisi azken, kalsiüriyi daha belirgin azaltırlar. • Diyetteki okzalatın azaltılmasının hastalık üzerinde belirgin bir etkisi yoktur.

17. PH 1 tedavisi • Piridoksin sensitivitesi (üriner okzalat atılımının >%30 azaltılması) PH 1 hastalarının %10-30’unda bulunulur.Bu nedenle idrar okzalatına göre 5-10 mg/kg gün dozla test edilmesi gerekir. • Piridoksin tedavisine cevap ESRD gelişimini engelleyebilir veya erteleyebilir. • Gly 170 Arg veya Phe 152 Ile mutasyonu homozigot pozitif olan hastalar piridoksine genelde iyi cevap verir.

18. PH 1 tedavisi • Taş tedavisinde açık ya da perkütan cerrahiden kaçınılmalıdır, çünkü renal lezyonlar GFR’yi değiştirecektir. Üretereskopi kullanımı ve üreteral J stent kullanımı çok yardımcıdır. • Seçilmiş hastalarda ESWL faydalıdır. Ancak nefrokalsinozis vakalarında parenkimal kristal depozitlerinin oynatılması parenkimal yaralanmaya neden olabilir.

19. PH 1 tedavisi • ESRD’ye ulaşan hastalarda konvansiyonel hemodiyaliz uygun değildir; devamli okzalat üretiminin üstesinden gelinemediğinde sınırlı endikasyonları vardır • PH 1 tanısı kesinleşmediyse • İnfantil okzalozisi olup organ naklini bekleyen küçük çocuklarda • Karaciğer nakli öncesi ya da sonrasında; vücuttaki okzalatı azaltmak için böbrek nakli hazırlığında • İzole böbrek veya böbrek-karaciğer naklinde yüksek okzalat yükü varsa ve optimal renal fonkisyonlar henüz sağlanmadıysa • Çok yaşlı hastalarda tek alternatif diyalizse • Gelişmekte olan ülkelerde organ naklinin olmadığı durumlarda

20. PH 1 tedavisi • Karaciğer nakli hem gen tedavisi hem hem enzim replasman tedavisidir. Gerekli enzimi uygun organda (karaciğer), hücrede (hepatosit) ve intraselüler kompartmanda (peroksizom) eksik olan enzimi sağlar. • Organ replasmanının amacı endojen okzalat sentezini azaltarak ve asıl ya da transplante böbrek ile okzalat klirensini azaltarak pozitif tüm vücut yükünden negatife geçmektir.

21. PH 1 tedavisi • En iyi tecrübe kombine böbrek-karaciğer nakli ile sağlanmıştır. • Karaciğer naklini takiben böbrek nakli de yerel tecrübelere göre akılda tutulmalıdır (prospektif bekleme süresi hastanın hayat kalitesini ve sağ kalımını etkilediği durumlarda). • Organ naklinin ömür boyu riskleri olmadan, kusurlu enzim aktivitesini sağlamak için kimyasal şaperon veya hepatosit transplantasyonu veya rekombinant gen terapisiyle ilgili çalışmalar gelecek için ümit vermektedir.

22. PH tip 2 • PH2 50 den daha az hastada dokümente edilmiştir ve lenfosit ve karaciğerde GR/HPR aktivitesinin eksikliği ile karakterizedir. Otozomal resesif kalıtıldığıyla ilgili kanıt vardır, kromozom 9cen üzerinde lokalizedir. • Başlangıç medyan yaşı 1-2. yaşlardır ve prezentasyon hematüri ve obstrüksiyonla seyreden ürolitiais (whewellite) olmaktadır.Ancak taş oluşturma aktivitesi PH1’e göre daha düşüktür. Çocukluk zamanında GFR genelde korunur, sistemik tutulum nadirdir.

23. PH 2 • Hiperglikolüri olmadan hiperokzalüri durumunda, özellikle AGT aktivitesi normalse PH2’den şüphelenilmelidir. • Biyokimyasal olarak l-glycerate atılımı ile karakterize olmasına rağmen kesin tanı DNA analizi ve en sık mutasyonun taranmasını (c.103delG) gerektirir. • ESRD 23-50 yaş arasında %12 oranında görülür. • Tedavide sıvı desteği, kristalizasyon inhibitörleri ve komplikasyon önlenmesi gibi destek tedavisinden oluşur. • Bazı hastalarda böbrek nakli yapılmıştır ancak hiperokzalüri ve l-glycerat atılımı sıklıkla tekrarlamıştır.

24. Amino asid metabolizma bozuklukları • Aminoasidlerin tubuler reabsorbsiyonu yaklaşık %99’dur. Yani global klirensi 0,5-2,5 ml/dk’dır. • Aktif Na transportuyla ilşkili olarak aktif trans tubular transportu kullanır. • Tubular transport tek bir aminoaside (glisin, histidin) veya bir grup aminoaside (ör: sistin, lizin, ornitin, arjinin) spesifik olabilir.

25. Aminoasit reabsorbsiyonuyla ilgli fizyolojik varyasyonlar olabilir ; • Fizyolojik immaturite (ilk altı ayda iminoglisinüri, sistinüri-lizinüri) • Sirkadyen ritm (gün içinde veya her öğün sonrası artmış üriner eliminasyon

26. Fankoni Sendromu • Proksimal tubuler disfonksiyonunda hiperaminoasidüri (başlıca histidin, glisin, serin, alanin, glutamin) ile beraber glukoz, fosfat, bikarbonat, potasyum, kalsiyum, ürik asit, karnitin vb.. atılımı artmıştır. • Nefrolitiasis veya nefrokalsinozis hiperkalsiüriye veya iyatrojenik hiperkalsiüriye neden olan konzervatif tedavilere (fosfat, Vit D) bağlı olabilir.

27. Fankoni sendromu primer veya metabolik hastalıklara sekonder olabilir: • Sistinozis (sistinozin) • Tirozinemi tip 1 (fumarilasetoasetat hidrolaz) • Fruktoz intoleransı (fruktoz 1,6 bifosfat hidrolaz) • Wilson hastalığı (copper transporting P type ATPase, ATP7B geni) • GSD Tip 1 (glukoz 6 fosfataz) • Solunum zinciri bozuklukları • Fankoni Bickel sendromu(GLUT 2) • LPİ (SLC 7A7 geninde kodlanan y?LAT 1proteini)

28. Sistinüri • Sistinüri rekürran nefrolitiazise yol açan otozomal resesif kalıtımlı bir hastalıktır. • Prevelansı 1/2500-1/100 000 arasındadır. Fransa’da çocuklardaki böbrek taşlarının %4-8’inden sorumludur. • Proksimal tübül ve ince barsakta dibazik aminoasitlerin epitelyal transportu bozulmuştur (sistin, ornitin, arginin, lizin).

29. Sistinüri • Düşük çözünürlülüğünden dolayı normal veya düşük pH’da üriner çökeltiye ve taş oluşumuna neden olan sadece sistindir (1 mmol:250 mg). • Örneğin pH 7 iken sistin çözünürlüğü 1 mmol/l, 7,5 iken 2mmol/l’dir.

30. Sistinüri • Tip A hastalığı (%45) heterozigotların etkilenmediği ailelerde görülür ve kromozom 2p21’deki SLC3A1 mutasyonuyla oluşur. • Tip B (%53) kromozom 19q12-13’teki SLC7A9 mutasyonuyla oluşur ve heterozigotlarda dibazik aminoasidüri görülür. • Tip AB (%2) her gende bir mutasyon vardır.

31. Sistinüri • Bazı hastalarda erken yaşta geyikboynuzu (staghorn) taşlar oluşabilirken bazı hastalarda hayatlarının ikinci, üçüncü dekadlarında ilk taşları oluşabilir. • Ancak taş oluşumu idrar aminoasit atılımıyla orantılı değildir. Bazı bebeklerde geçici renal bozuklukla seyreden sistinürinin şiddetli bir formu gözükse de 2-4. yıllardakısmi düzelme görülebilir. • Bu durum postnatal böbrekte SLC3A1 mRNA’nin fetal böbreğe göre artmış ekspresyonundan kaynaklanabilir.

32. Sistinüri • Hayatın ilerleyen dönemlerinde fenotip erkek hastalarda daha ağırdır. • Uzun dönemde tedaviye uyumsuz bazı hastalarda renal fonksiyonlar bozulabilir; ancak bu durum nefrokalsinozdan dolayı değil, tekrarlayan obstruksiyon ve enfeksiyon ataklarından kaynaklanmaktadır.

33. Sistinüri • Sistinüri hexogonal kristallerin veya taşın bulunmasıyla ve artmış idrar sistin seviyeleriyle tanı konulabilir. • İdrar aminoasitlerinin kantitatif değerlendirilmesi ile artmış sistin seviyeleri (>100 mmol/cr (N:<30)) ile beraber diğer dibazik aminoasitlerin atılımı görülür

34. Sistinüri • Gebelikte 3. trimestırda kolon duvarında yüksek oranda sistin bulunmasından dolayı hiperekoik kolonun görülmesi sistinüri için anlamlıdır. • Sistin taşları ESWL’ye dirençlidir ve taş çıkartılması için perkütan ya da açık cerrahi tercih edilir. • Seçilmiş hastalarda perkütan nefrostomi ile beraber in situ bikarbonat ve n-asetil sistien infüzyonu taşı çözebilir.

35. Sistinüri • Medikal koruyucu tedaviler gece ve gündüze iyi yayılmış yüksek sıvı alımı (1,5-2 lt/m2) • Sodyum kısıtlaması (Na ile aminoasit değişimi) • Oral potasyum sitrat veya sodyum bikarbonat ile idrar alkalinizasyonu • Metionin kısıtlaması için düşük proteinli diyet (yumurta, balık, et, peynir)

36. Sistinüri • Bu önlemler yetersizse, rekürran taş oluşumunu engellemek veya oluşmuş taşları çözmek için alfa-merkapto-propionil glisin (tiopronin 20 mg/kg/g)veya penisilamin (20 mg/kg/g) kullanılabilir (özellikle sistin atılımı 3mmol/günü geçince sistin grupları ile yüksek çözünürlüklü disülfid oluşumunu sağlar. Bu bileşikler sistinden 50 kat daha çözünürdür).

37. Sistinüri • Bu hastaların takibinde idrar hacmi (hedef dansite:<1010), idrar pH (hedef pH:7,5-8), idrar serbest sistin konsantrasyonu (<1mmol/l veya <100 µmol/mol kreatinin), renal USG, idrar sodyumu (sodyum alımını tahmin etmek için) ve kristal hacmi kullanılır (hedef <3000 µm3/mm3). • Tedavi bireyseldir ve vücut alanına göre ayarlanır.

38. Pürin ve pirimidin metabolizması bozuklukları • Pürin ve pirimidin metabolizma bozuklukları değişik kompozisyonlarda ve patofizyolojide nefrolitiazis yapabilir.

39. Pürin ve pirimidin metabolizması bozuklukları • Fransada taşların %1-3’ünden sorumludur. Tüm taşlar radyolusansdır, ancak ultrason ile görüntülenebilirler. • Pürin ve pirimidin metabolizma bozuklukları hiperürikozüri ile karakterize olsa da kalsiyum taşları da oluşabilir. • Ürik asit atılımı yaşla beraber değişir. (normalde 100 µmol/kg/gün; normal ürat/kr oranı (mmol/mmol)bebeklerde 1,6 iken adolasanlarda 0,4’tür.

40. Pürin ve pirimidin metabolizması bozuklukları • Hiperürikozüri kalsiyum okzalatın çözünürlüğünü azaltarak çökelmesini hızlandırır. • Ürat kristalleri ayrıca kalsiyum okzalatta heterojen nükleasyonu indükler ve kalsiyum kristalizasyon inhibitörlerini yüzeye çeker. • İzole hiperürikozürisi olan bir çocukta taş olmadan hematüri görülebilir, ancak pürin ve pirimidin metabolizma bozuklularında extrarenal tutulumlar görülür.

42. Pürin ve pirimidin metabolizması bozuklukları • Ürik asit çözünürlüğü idrar pH’sında bağlıdır (hedef 6-7) alkalinizasyon taş oluşumunu engellediği gibi var olan taşın da çözülmesini sağlayabilir. • Hidrasyon da idrar ürik asit değeri 2,5 mmol/l altında olacak şekilde sağlanmalıdır. • Ayrıca düşük pürin/nükleoprotein diyet önerilmektedir.

44. Fosforibozilpirofosfatsentetazsüperaktivitesi • Fosforibozil pirofosfat (PRPP) sentetaz süperaktivitesi X2’e bağımlı kalıtılır. Sensorinöral işitme kaybı olan aile ağaçlarında gut ve işitme kaybı olan heterozigot kadınlar bulunmuştur. • Bu hastalık gut artriti ve ESRD ile sonlanan nefrolitiazisi olan genç erkeklerde kendini gösterir.

45. Fosforibozilpirofosfatsentetazsüperaktivitesi • Plazma ürik asit seviyesi 600-900 µmol/l (normal değerler:170-320)’e ulaşabilmektedir. • İdrar ürik asit seviyesi artar, öyle ki idrar ürik asit/kreatinin oranı 2,5 mmol/mmol (normal:0,2-0,3)’e kadar yükselebilir. Bu kadar yüksek ürik asit yapımı bebeklikte nörolojik anormalliklerle beraber görülebilir(sensörinöral sağırlık, hipotonisite, motor gerilik, ataksi, otistik özellikler).

46. Fosforibozilpirofosfatsentetazsüperaktivitesi • Teşhis sınırlı laboratuarlarda eritrosit ve fibroblastlarda enzim kinetiği çalışarak konulabilir. Hastalık benzer bulgular veren parsiyel HGPRT eksikliğinde ayrılmalıdır. • Tedavi ürik asit yapımını azaltan ve suda çözünebilen ksantin ve hipoksantine çeviren allopurinol ile yapılır. • Başlangıç dozu çocuklarda 10-20 mg/kg/g, yetişkinlerde 2-10 mg/kg/g. Böbrek fonksiyonlarına göre dozunun azaltılması gerekebilir. • Kan ürik asit seviyesine göre ilacın dozu minimumda tutulmalıdır.

47. Fosforibozilpirofosfatsentetazsüperaktivitesi • De novo sentezi çok artmış olan bazı hastalarda allopurinol tedavisi sırasında ksantin taşları oluşabilir. • Kristalizasyonu engellemek için başka önlemler de alınır. • Pürinden kısıtlı diyet • Yüksek sıvı alımı • İdrar pH’sını 6-7 arasında tutmak üzere alkalinizasyon (sodyum bikarbonati potasyum sitrat veya diğer sitrat karışımları) • Gut ve böbrek hasarından kaçınmak için hedef plazma ürik asit seviyesi <400 µmol/l olmalıdır.Ancak buna rağmen nörolojik bulgular üzerinde etkisi yoktur.

48. Hipoksantin-Guaninfosforiboziltransferaz eksikliği (LeschNyhan sendromu) • HGPRT aktivitesi eksikliği pürin metabolizma bozukluğudur. • Enzim aktivitesinin derecelerine göre değişik nörolojik tutulumlarla giden aşırı ürik asit üretimiyle karakterize bir hastalıktır. • Kanada ‘da 1/380 000, İspanya’da 1/235 000 canlı doğumda bir görülür. • Nörolojik bulguları şiddetli distoni, koreatetoz, ballismus, dikkat eksikliği, self mutilasyon (dudak ve parmakları yeme) ilekarakterizedir.

50. Hipoksantin-Guaninfosforiboziltransferaz eksikliği (LeschNyhan sendromu) • En şiddetli prezentasyonu Lesch Nyhan sendromudur. • Hastalar doğduğunda sağlıklıdır, tanı genellikle PSMG belirginleştiğinde konulur. • Birçok hastanın IQ’su 50 civarıdır, bazılarının zekası normaldir. Hastaların yarısında nöbetler vardır. • Parsiyel HGPRT eksikliğinde bu bulgular daha hafiftir. Bazı hastalarasemptomatiktir ya da sadece gut’la sınırlı olabilir.