生物烷化剂 - 甲磺酸酯类、金属铂类

1. 生物烷化剂-甲磺酸酯类、金属铂类

2. 概 述 生物烷化剂，也称为烷化剂，是使用最早、也是非常重要的一类抗肿瘤药物。这类药物的作用机制是药物分子通过与体内的生物大分子发生烷化反应而起作用：药物在体内形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼性亲电性基团的化合物，进而与DNA、RNA或某些酶中的富电子基团（如氨基、疏基、羟基、羧基及磷酸基等）发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂，从而导致细胞死亡。

3. 生物烷化剂按化学结构分为 氮芥类 乙撑亚胺类 亚硝基脲类 甲磺酸酯类与卤代多元醇类 金属铂配合物

4. 甲磺酸酯类与卤代多元醇类 生物烷化剂是通过离去基团的离去以及与生物大分子的结合而起作用。可以认为，凡是具有上述性质的化合物均有可能成为具有抗肿瘤作用的生物烷化剂。甲磺酸酯及卤代多元醇类化合物即属于此类非氮芥类的烷化剂。

5. 甲磺酸酯类 由于甲磺酸酯基具有较好的离去性质，使C-O键容易断裂，并参与细胞内多种成分反应，人们就着手研究双磺酸酯类化合物，希望找到有效的新的生物烷化剂。研究表明，1～8个亚甲基的双甲磺酸酯具有较强的抗肿瘤活性，其中活性最强的为4个亚甲基的化合物白消安。

6. 白消安 1.结构 白色结晶性粉未；几乎无臭。在丙酮中溶解，在水和乙醇中微溶。熔点114～118℃。 3.化学性质 （1）本品在碱性条件下水解生成丁二醇，再脱水生成具有乙醚样特臭的四氢呋喃。 （2）本品加硝酸钾与氢氧化钾加热熔融，生产硫酸盐，能与氯化钡生产白色硫酸钡沉淀。 2.形状

7. 卤代多元醇类 卤代多元醇类药物在体内转化为烷化能力很强的环氧化合物后可起到抗肿瘤的作用。如二溴甘露醇和二溴卫矛醇，两者在体内都脱去溴化氢,形成双环氧化物而产生烷化作用。 二溴甘露醇主要用于治疗慢性粒细胞型白血病。二溴卫矛醇抗瘤谱更广，对某些实体瘤如胃癌、肺癌、结直肠癌、乳腺癌等有一定的疗效。

8. 金属铂配合物(或称络合物)的抗肿瘤活性研究起始于20世纪60年代，由于发现顺铂对动物肿瘤有强烈的抑制活性，引起人们对金属配合物抗肿瘤研究的关注，证实铂、铑、钌、锗、锡等的化合物具有抗肿瘤活性，其中尤以铂的配合物引起人们的极大重视。 常用的铂类配合物有顺铂、卡铂和奥沙利铂等，是目前临床治疗实体肿瘤的一线用药。 金属铂配合物

9. 顺 铂 亮黄色至橙黄色的结晶性粉末；无臭。在二甲基亚砜中易溶，在二甲基甲酰胺中略溶，在水中微溶，在乙醇中不溶。 1.结构 2.形状

10. 3.临床应用 顺铂是第一个用于临床的抗肿瘤铂配合物，具有广谱的抗肿瘤活性，为治疗辜丸癌和卵巢癌的优势药物，并用于治疗膀胱癌、前列腺癌、肺癌、头颈部癌、乳腺癌、恶性淋巴癌和白血病等，目前已被公认为治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物。与甲氨蝶呤、环磷酰胺等有协同作用，无交叉耐药性，并有免疫抑制作用。

11. 卡 铂 白色粉末或结晶性粉末，无臭。在水中略溶，乙醇、丙酮、三氯甲烷或乙醚中不溶。 1.结构 2.形状

12. 3.临床应用 铂的抗肿瘤活性和抗瘤谱与顺铂类似，但肾脏毒性、消化道反应和耳毒性均较低，对小细胞肺癌、卵巢癌的效果比顺铂好，且毒性小于顺铂。但对膀胱癌、头颈部癌的效果不如顺铂；仍需静脉注射给药，和顺铂之间有交叉耐药性，与非铂类抗肿瘤药物无交叉耐药性，因此可以与多种抗肿瘤药物联合使用。

13. 铂类配合物抗肿瘤构效关系如下： （1）中性配合物一般比离子配合物活性高。 （2）烷基伯胺或环烷基伯胺取代顺铂中的氨，可明显增加其治疗指数。 （3）由于双齿配体的化合物不容易转变为反式配合物，其活性也高于单齿配体化合物。

14. 铂类配合物抗肿瘤构效关系如下： （4）取代的配位体要有适当的水解速率，以使配合物有足够的稳定性达到作用部位。水解速率和药物活性的关系如下： NO3 > H2O > Cl- > Br- > I- > N3- > SCN- > NH3 > CN- 高毒性 活性 非活性 低毒性 （5）平面正方形和八面体构型的配合物活性高于其他构型的配合物。