T E T R A C I C L I N A S

1. T E T R A C I C L I N A S

2. Classificação: Ação curta  tetraciclina, oxitetraciclina, clortetraciclina (cada 6 horas) Ação intermediária  demeclociclina, metaciclina (cada 8 – 12 horas) Ação longa  doxiciclina, minociclina (cada 12 – 24 horas)

3. Mecanismo de ação: • Inibição da síntese protéica; • Ação bacteriostática.

4. Mecanismo de resistência: • Alterações nos sítios de ligação ribossomal; • Bombas de efluxo (apenas tetraciclinas de ação curta e intermediária); •  permeabilidade dos canais de porina; • Inativação enzimática. Obs: em geral através de plasmídeos.

5. Espectro anti - bacteriano: • S. pneumoniae;* • H. influenzae;* • N. meningitidis; • N. gonorrhoeae*; • E. coli; • Campylobacter*; • Shigella sp; • Treponema pallidum; • Borrelias sp; • Vibrio cholerae; • Vibrio sp; • Helicobacter; • Pseudomonas pseudomallei; • Brucella sp • Actinomyces sp; • Bacteroides fragilis**;

6. Espectro Anti - bacteriano: • Clostridium sp; • riquétsias; • Micoplasmas; • Bartonella sp; • Clamídia; • Anaplasma sp; • Plasmodium sp**; • Entamoeba histolítica; • Balantidium coli. * Resistência crescente. ** Especialmente doxiciclina.

7. Absorção oral: • Doxiciclina, minociclina e tetraciclina apresentam as melhores biodisponibilidades; • Absorção da tetraciclina é reduzida com a ingestão de alimentos; • Absorção de todas as tetraciclinas, com a possível exceção da doxicilina, é reduzida pela co - administração cátions multi - valentes (cálcio, ferro, magnésio).

8. Distribuição corporal: • Variável grau de ligação protéica, tendendo a ser maior nos compostos de ação intermediária e longa; • Grande volume de distribuição corporal, algo menor para minociclina e doxiciclina, o que justifica maior concentração sérica dessas medicações; • Baixa penetração liquórica ( 10 a 26% dos níveis séricos); • Minociclina, por ser mais lipossolúvel, atinge maiores concentrações teciduais, incluindo saliva, lágrimas e pele. • Atravessam a barreira placentária, acumulando – se nos ossos e dentes fetais; • Embora sejam excretadas pelo leite materno, apresentam baixa concentração no sangue do lactente, devido à quelação com o cálcio.

9. Vias de excreção: • Tetraciclina: renal, por filtração glomenular; • Minociclina: metabolizada pelo fígado (possivelmente inefetiva para tratamento de ITU); • Doxiciclina: metabolizada pelo fígado. Obs1: Com excessão da doxiciclina, não utilizar tratraciclinas nos pacientes com insuficiência renal, devido ao risco de acúmulo da droga ativa e hepatoxicidade. Obs2: Lenta remoção pela hemodiálise, não removidas pela diálise peritoneal; Obs3: Utilizar com cautela na insuficiência hepática, expecialmente minociclina e doxiciclina.

10. Farmacocinética: Ligação protéica  Tetraciclina: 20 a 67% Minociclina: 76% Doxiciclina: 80 a 93% Biodisponibilidade  Tetraciclina: 60 a 80% (alimentos podem reduzir absorção em 50%) Minociclina: 90 a 100% Doxiciclina: 90 a 100%

11. Farmacocinética: Metabolismo hepático  Tetraciclina: mínimo Minociclina: grande Doxiciclina: aproximadamente 50% Eliminação  Tetraciclina: 60% inalteraldo pelo rim; Minociclina: rim: 10 a 13% - fezes: 19% - outros: > 68% Doxiciclina: rim: 20 a 30% - fezes: 70 a 80% Meia vida de eliminação  Tetraciclina: 6 a 12 horas Minociclina: 11 a 22 horas Doxiciclina: 15 a24 horas

12. Principais indicações terapêuticas: A - Primeira linha: • Anaplasma (ehrlichia) phagocytophila; • Pós - exposição a Antraz (pulmonar, cutânea); • Bartonella henselae e bartonella quintana (angiomatose bacilar); • Balantidium coli; • Bartonelose (bartonella baccili formis); • Brucelose; • Febre da arranhadura do gato; • Cervicite por chlamydia trachomatis; • Cólera; • Pneumoniae adquirida na comunidade;

13. Principais indicações terapêuticas: A - Primeira linha: • Erliquiose (ehrlichia chaffensis); • Helicobacter pylori; • Linfogranuloma venéreo (C. trachomatis); • Granuloma inguinal (calymmatobacterium granulomatis); • Doença lyme (borrelia); • Micobactérias atípicas (M. marinum, M. fortuitum, M. chelonae); • Uretrite não gonocócica; • Doença inflmatória pélvica; • Periodontites; • Psitacose e ornitose (chlamydia psittaci); • Febre Q (coxiella burnetii); • Febre recorrente; • Riquetsioses.

14. Principais indicações terapêuticas: B - Segunda linha: • Acne; • Actinomicose; • amebíase; • Campylobacter fetus; • Infecções clostridianas; • Eikenella corrodens; • Leptospirose; • Mycobacterium leprae (apenas minociclina); • Nocardia (minociclina); • Pasteurella multocida;

15. Principais indicações terapêuticas: B - Segunda linha: • Meliodose (Bulkholderia a pseudomalei); • Febre da mordida do rato (spirillum minus, streptobacillus moniliformis); • Sífilis primária e secundária; • Outras treponematoses; • Uretrite por ureaplasma urealyticum; • Doença de whipple (tropheryme whippler).

16. Principais indicações terapêuticas: Causas não infecciosas: • Acne; • Rosácea; • Doença periodontal; • Efusões pleurais malígnas; • Artrite reumatóide; • Outros. Obs: Ação anti - inflamatória, imunossupressora, proliferação gengival de fibroblastos, cicatrização de feridas.

17. Indicações profiláticas: • Antraz; • cirurgia de cólon; • Doença de lyme, pós – picada; • Malária; • Peste bubônica (yersinea pestis); • Diarréia do viajante; • Tularemia (francisella tularensis); • Meningite meningocócica (minociclina).

18. Efeitos adversos: • Reações alérgicas (anafilaxia, urticária, rash, etc) são incomuns, sendo cruzadas entre os representantes da classe; • Síndrome lúpus – like com minociclina (FAN +); • Fotossensibilidade; • Pigmentação da pele, unhas e escleróticas, especialmente com a minociclina; • Descoloração dentária (cinza e amarelada) permanente em crianças, dose relacionada, eventualmente associada com distúrbios do crescimento ósseo em prematuros; Evitar em menores de 8 anos.

19. Efeitos adversos: • Distúrbios gastro - intestinais (úlcera esofágica, epigastralgia, náuseas, vômitos, diarréias, etc); • Pancreatite (raro); • Hepatotoxicidade (especialmente em grávidas e nefropatas, menos comum com doxiciclina); • Agravamento de uremia por inibição de síntese protéica; • Alterações do Sistema Nervoso Central (tonteira, desequilíbrio, zumbido, hipertensão intra - craniana benigna, etc); mais comuns com minociclina. • Super – infecções (monilíase, colite pseudo - membranosa, etc).

20. Interações medicamentosas: • Cátions di ou tri - valentes: redução da absorção; • Carbamazepina, fenitoína, barbituratos: ½ vida da doxiciclina; • Etanol:  ½ vida da doxiciclina; • Metoxiflurano ou anestésicos fluorinados: nefrotóxicos se associados com tetraciclinas; • Anticoagulantes orais: > risco de sangramento; • Contraceptivos orais:  níveis séricos dos contraceptivos; • Penicilinas e aminoglicosídeos: antagonismo?

21. Apresentações farmacológicas disponíveis no Brasil: Uso oral: • Cloridrato de tetraciclina (cap de 250 a 500mg) • Fosfato de tetraciclina (cap de 250 a 500mg) • Oxitetraciclina (cap 500mg, solução 125mg/5ml) • Doxiciclina (comp 100mg) • Minociclina (comp 100mg) Uso parenteral: Oxitetraciclina (amp 100mg IM) Uso tópico: Tetraciclina creme para uso vaginal (em associação com anfotericina B)

22. Posologias: Uso oral: • Cloridrato de tetraciclina, fosfato de tetraciclina, oxitetraciclina: 20 a 40mg/kg/dia (2g/dia adulto) fracionado em 4 doses; • Doxiciclina: 200mg da ataque, seguido de 100mg cada 12 – 24 horas (crianças: 4mg/kg ataque, seguido de 2mg/kg cada 24 horas); • Minociclina: 200mg de ataque, seguido de 100mg cada 12 horas. Via IM: • Oxitetraciclina: 5 a 15mg/kg/dia, fracionado em 2 ou 3 tomadas (adultos 200 a 300mg/dia). Obs: ou ração variável conforme a síndrome clínica.

23. Pontos fundamentais: • Ação bacteriostática (inibição da síntese protéica); • Resistência crescente dos germes piogênicos; • Ótima absorção oral da minociclina e doxiciclina; • Absorção reduzida pela co – administração de cátions di – valentes; • Baixa penetração liquórica; • Excreção preferencialmente renal (exceto doxiciclina); • Não utilizar na insuficiência renal avançada (exceto doxiciclina); • Boa eficácia para atípicos, DST, cólera, brucelose e acne; • Bom perfil de segurança, exceto hepatotoxicidade em grávidas e nefropatas; • Interações medicamentosas com drogas de metabolismo hepático

24. Caso clínico • Paciente de 42 anos, internado por quadro de febre alta, cefaléia, queda do estado geral e exantema maculo-papular difuso, iniciados há 3 dias e com piora progressiva. • Exame físico : exantema, febre, taquicardia e hepatoesplenomegalia.

25. Caso clínico • Relato de passeio na zona rural do RJ há 15 dias e picada de carrapato no período, inclusive com pequena lesão papulosa em regressão no local onde fora retirado o carrapato. • Exame laboratorial: leucopenia discreta e elevação de transaminases.

26. Caso clínico • Qual é sua hipótese diagnóstica para o caso? ( ) Dengue ( ) Leptospirose ( ) Febre maculosa ( ) Meningococcemia ( ) Doença de Lyme

27. Caso clínico • Qual antimicrobiano poderemos usar: ( ) Sulfametoxazol + Trimetroprim ( ) Cloranfenicol ( ) Tetraciclina ( ) Doxiciclina