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特异性免疫应答

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Presentation Transcript

  1. 第八讲 特异性免疫应答 Specific Immune Response

  2. 讲授内容 • 概述 • 抗原提呈细胞及抗原提呈 • 细胞免疫应答 • 体液免疫应答 • 免疫耐受

  3. 特 异 性 免 疫

  4. 一、概 述 • 特异性免疫应答的概念 • 又称适应性免疫应答( Adaptive immune response); • 指体内抗原特异性淋巴细胞接受抗原刺激后,自身活化、增殖、分化为效应细胞,产生一系列生物学效应的全过程。 • 特异性免疫应答的类型 • 体液免疫(B细胞介导) • 细胞免疫(T细胞介导)

  5. 特异性免疫应答发生的场所 • 主要场所为外周免疫器官(淋巴结和脾脏等) • 特异性免疫应答的意义 • 及时清除外来异物,保持机体内环境的稳定,但不适当的免疫应答也会造成机体的损伤。 • 特异性免疫应答的特征 • 特异性、记忆性、排异性 • 免疫细胞相互作用受MHC限制 • 再次应答的扩大效应

  6. 特异性免疫应答的基本过程: • 抗原提呈与识别阶段(感应阶段):指APC对抗原性异物的捕获、加工处理和提呈以及特异性淋巴细胞对抗原的识别。 • 活化、增殖、分化阶段(反应阶段):识别抗原后的淋巴细胞在细胞因子的作用下发生活化、增殖、分化为免疫效应细胞(效应T细胞和浆细胞)的阶段。 • 效应阶段:指浆细胞分泌的抗体和致敏淋巴细胞释放效应性淋巴因子或直接发挥特异性细胞杀伤作用的过程。

  7. 二、抗原提呈细胞及抗原提呈

  8. (一)相关概念 • 抗原加工(antigen processing) • 指APC将抗原分子降解并加工处理成一定大小的多肽,并与MHC分子结合,以抗原肽-MHC复合物的形式表达于APC的表面; • 抗原提呈(antigen presentation) • 指APC与T细胞接触,表达于APC表面的抗原肽 / MHC分子复合物被T细胞识别,将抗原信息提呈给T细胞;

  9. (一)相关概念 • 抗原提呈细胞( antigen presenting cell, APC) • 又叫辅佐细胞。指能摄取、加工、处理抗原并将抗原信息提呈给T淋巴细胞的一类细胞。可分为: • 广义的APC • 狭义的APC • 专职的APC • 非专职的APC

  10. 从广义上讲:是指能表达被特异性T淋巴细胞识别的抗原肽-MHC分子复合物的任何细胞。如,肿瘤细胞、病毒感染的靶细胞能通过MHC I类分子提呈抗原主要是内源性抗原。 • 因此,表达MHC I/ II类分子的细胞均属于广义的APC 。

  11. 专职的APC • 能组成性表达MHC II类分子,具有较强的抗原提呈作用的细胞。包括:B、DC、Mφ • 非专职的APC • 执行抗原提呈时,非组成性表达MHC II类分子,抗原递呈能力弱的细胞。包括:内皮细胞、成纤维细胞、上皮及间皮细胞。

  12. (二)抗原加工与提呈途径

  13. (MHCⅡ类分子相关的恒定链多肽) (Ia相关恒定链)

  14. 内源性和外源性抗原加工途径特点比较 特点 内源性抗原加工途径 外源性抗原加工途径 抗原来源 内源性 外源性 抗原肽产生部位 胞质蛋白酶体 内体、溶酶体 提呈抗原肽的MHC分子 I 类分子 II 类分子 提呈细胞 所有有核细胞 专职APC 提呈的T细胞 CD8+T细胞 CD4+T细胞 内-Ⅰ-8 、外-Ⅱ-4

  15. 请自学!! • 非经典的抗原提呈途径 - - 交叉提呈 • 脂类抗原的CD1分子提呈途径

  16. 三、T细胞介导的细胞免疫应答(cellular immune response) • 指T细胞接受抗原刺激后,转化为效应T细胞,发挥特异性免疫应答的过程。 • 其过程大致可分为: • CD4+Th1细胞介导的炎症反应 • CD8+Tc细胞介导的细胞毒作用

  17. 细胞免疫应答示意图

  18. 特异性细胞免疫应答的过程 • 抗原识别阶段 • 活化、增殖和分化阶段 • 效应阶段

  19. L APC通过免疫突触与T细胞相互作用

  20. T细胞的活化 T细胞的活化需要双信号的参与,这种活化是免疫效应机制发生的基础。 • 第一信号:T细胞表面的TCR识别APC表面表达的抗原肽-MHC-Ⅰ/Ⅱ类分子复合物后,在CD4/CD8分子同时识别Ⅱ/Ⅰ类分子的辅助下,通过CD3分子将这种识别信号传递到胞内。→ 双识别 • 第二信号:APC表面的共刺激分子与T细胞表面表达的相应共刺激分子受体相互作用,可以产生T细胞活化的辅助信号。

  21. Tc细胞(CTL)的活化 Th细胞的活化

  22. (一)CD4+TH1细胞介导的炎症反应 经双信号活化的CD4+Th0 细胞可表达IL-2/4/12R等,它们可与IL-2/12等细胞因子结合后,增殖分化为CD4+Th1(炎性)细胞。 这种细胞可通过释放效应性细胞因子而发挥功能。

  23. Th细胞的分化

  24. CD4+Th1细胞的效应 主要是通过释放的三种细胞因子来实现: • 1)IL-2: ①可促进CD8+Tc细胞增殖分化; ②促进CD4+Th1细胞合成分泌IL-2、TNF-和IFN-等效应性细胞因子,经正反馈机制而扩大免疫效应。

  25. 2)TNF-: • ① 促进血管内皮细胞表达黏附分子和趋化因子,诱导中性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞等向炎症局部迁移并发生慢性炎症反应; • ② 激活中性粒细胞并增强其吞噬杀菌能力; • ③ 导致局部组织发生损伤和坏死。

  26. 3)IFN-: • ①促进APC表达MHC-II类分子以使其抗原提呈作用增强; • ②活化M,增强其吞噬和胞内杀伤能力,使之获得杀伤肿瘤细胞的能力; • ③促进M产生多种细胞因子(IL-1/2/6等)和炎性介质(PEG等)来调节免疫效应; • ④活化NK细胞,增强杀瘤和抗病毒作用,提高机体的免疫监视机能。

  27. (二)CD8+Tc细胞介导的细胞毒作用 • 致敏Tc细胞的功能特征 • 只能杀伤携带有特异性抗原的靶细胞(特异性); • 杀伤靶细胞时受MHC-I类分子的限制; • 致敏Tc细胞在杀伤靶细胞后,可以继续杀伤带有相应抗原的其它靶细胞,即Tc细胞的再循环。

  28. 致敏Tc细胞的形成过程示意图

  29. CTL的再循环

  30. 致敏Tc的效应机制 • 穿孔素(Perforin): • 在Ca2+参与下可以插入靶细胞膜内形成管状孔道(类似于补体的攻膜复合物结构),最后导致细胞渗透压改变,水分子和Ca2+入胞、K+和蛋白大分子出胞,细胞死亡。

  31. 丝氨酸蛋白酶: • 即颗粒酶类,由Tc释放并经穿孔素通道进入靶细胞内,通过激活靶细胞内的内切酶系统使后者DNA断裂,细胞发生凋亡。

  32. Fas-FasL介导的凋亡: • 活化Tc可高表达FasL,在Tc同靶细胞结合时可释出FasL同靶细胞表面的Fas分子结合,进一步启动凋亡信号通路,导致靶细胞凋亡。

  33. 细胞免疫的生物学效应 • 抗胞内感染作用 • 抗肿瘤免疫 • 参与移植排斥反应 • 引起免疫病理损伤,如Ⅳ型超敏反应

  34. 四、B细胞介导的体液免疫应答(humoral immunity, HI) • 分TD抗原和TI抗原引起免疫应答两种情况:

  35. (一)体液免疫应答的过程 • 抗原识别阶段 • 活化、增殖和分化阶段 • 效应阶段

  36. 1)抗原识别阶段

  37. 2)B细胞的活化、增殖和分化 • B细胞的双重身份:抗体产生细胞和抗原提呈细胞。 • 作为抗原呈递细胞,其功能的发挥必须通过Th细胞介导才能完成,二者的相互作用模式和机制同前述的APC和Th细胞间的作用机制是一样的。 • 作为抗体产生细胞,其活化也需要双信号: • 第一信号:BCR识别结合抗原 • 第二信号:由共刺激分子的相互作用产生

  38. B细胞活化的共刺激分子对主要包括: • ICAM-1~LFA-1、B7~ CD28、CD40~CD40L、LFA-1~ICAM-1(前为B细胞表达,后为TH细胞表达)

  39. TD-Ag诱导的体液免疫应答

  40. 3)效 应 阶 段 • 是指浆细胞合成和分泌抗体发挥免疫效应的阶段。 • 浆细胞产生的Ig类别与B细胞分化中受不同的细胞因子的影响有关。