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Orale Antikoagulation Management der Therapie

Orale Antikoagulation Management der Therapie. Margot Egger 29.09.2011. OAK- Therapie. Einleitung (Indikationen, Messprinzipien) Dosierung, Management von Über- bzw. Unterdosierungen von Cumarinen Unterbrechen der OAK bei Eingriffen Patientenselbstmanagement der OAK

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Orale Antikoagulation Management der Therapie

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  1. Orale Antikoagulation Management der Therapie Margot Egger 29.09.2011

  2. OAK- Therapie • Einleitung (Indikationen, Messprinzipien) • Dosierung, Management von Über- bzw. Unterdosierungen von Cumarinen • Unterbrechen der OAK bei Eingriffen • Patientenselbstmanagement der OAK • Neue orale Antikoagulatien

  3. Pathophysiologie • 1. Phase • Faktor X- • Aktivator • 2. Phase • Faktor II-Aktivator • 3. Phase • Fibrinbildung Reagenz: part. Thromboplastin – z.B. Kaolin Plättchenfakt. 3 (aPTT) (Faktor XII) Gewebsthromboplastin (=TF) Faktor XI Faktor IXReagenz: Faktor VIII Faktor VII Thromboplastin Ca 2+ Ca 2+ (Quickwert, INR) Faktor X Faktor V Reagenz: Ca 2+ Thrombin (TZ) Prothrombin (II) Thrombin Fibrinogen (I) Fibrin Faktor XIII, Ca 2+ Josso- Loop Modifiziert nach Jaenecke J, 1996

  4. Orale Antikoagulantien in Österreich Handelsname Marcoumar Sintrom ____________________________________________________________________________________________________________ Hersteller Roche Novartis Generischer Name Phenprocoumon Acenocoumarol mg pro Tablette 3 mg 4 mg Einsetzen der Wirkung 48-72 h 36-48 h nach Einnahme Normalisierung der Gerin- 7-14 Tage 3-8 Tage nung nach Therapie-Ende Plasma Halbwertszeit 160 h 8 h ____________________________________________________________________________________________________________ Kontrolle INR/Quick INR/Quick

  5. OAK Therapie Sekundärprophylaxe nach venösen Thromboembolien Primärprophylaxe zur Prävention von cerebralen Embolien bei Patienten mit künstlichen Herzklappen oder chronischem Vorhofflimmern OAK in diesen Indikationen sehr effektiv, führen zu einer relativen Risikoreduktion um bis zu 75%. Allerdings haben OAK enge therapeutische Breite (Komplikationen wie Blutung, Embolie), deswegen regelmäßige Kontrollen und häufige Dosisanpassungen.

  6. Indikationen für OAK • Flimmerarrhythmie • Z.n. Kunstklappenimplantation • Biologische Prothesen: Aortenpos. 6 Wo., Mitralpos. 12 Wo. • Venöse Thromboembolien (PE, TVT, Hirnsinus, Mesenterialvenen) • Intracardiale Thrombenbildung • Dilatative Cardiomyopathie • Paradoxe Embolien • Re-Insult • Geplante Kardioversion: INR 2-3 über 3 Wo., danach noch 4-6 Wo. • Keine Indikationen: Erst-Insult, PAVK (Ausnahmefälle!), KHK, ACBP, PTCA

  7. Therapeutische Bereich • INR 2.0 – 3.0 • Flimmerarrhythmie • VTE (TVT / PE) • Rheumat. Klappenerkrankung • Mechan. Aortenklappen • Biologische Klappen • Dilatative CMP • Cardioversion • Rezidivierende Insulte • Paradoxe Embolien • Antiphospholipid Syndrom • INR 2.5 – 3.5 • Mechan. Mitralklappen • Mechan. Aortenklappen + VHF

  8. Cumarine vs. Heparin - Wirkmechanismus AT3 AT3 AT3 AT3 F Xa F Xa AT3 F IIa F IIa • Vit K-Antagonisten (kompetitiv) • Vit K-abhängig: II, VII, IX, X und Protein C+S • HWZ: VII 2-6h, IX 18-30h, X 40-60 h, II 48-72h • Heparin-Cofaktor = Antithrombin 3 • Komplexbindung Heparin + AT3 • Inaktivierung von F IIa und F Xa • Danach Lösung von Heparin aus dem Komplex, steht erneut zur Verfügung “Katalysatorwirkung“ Inaktiver F Aktiver F Carboxylase Vit K Vit K-epoxid Red. Red. Vit K Hemmung durch Cumarin-Derivate Heparin Cumarine NMH UFH Jaenecke J, 1996; Haas S, 1996

  9. Prothrombinzeit (PTZ, Quick, Thrombotest) % 100%-5 sec 100 50 50%-11 sec 0 25%-48 sec sec 0 50 100 • Aufstellung der Bezugskurve: 100%-Wert = unverdünntes Citrat-Blut 50%-Wert = 1Teil Blut + 1 Teil NaCl 25%-Wert = 1Teil Blut + 3 Teile NaCl • Alle später gefundenen Gerinnungszeiten können dann als Quick-Wert in % der Norm abgelesen werden • Cave: Verwendung von Thromboplastinen unterschiedlicher Hersteller Hepatoquick 10-20% (Roche) Thrombotest 5-15% (Axis Shield) Prothrombinzeit 15-36% (Dade Behring) Normotest 12-30% (Axis Shield) • Praktisch keine Vergleichbarkeit der ermittelten Quick-Werte in %

  10. INR (International Normalized Ratio) • Die INR (International Normalized Ratio) ist die neue, weltweit empfohlene Einheit für die Thromboplastinzeit. • Die INR erlaubt einen weitgehenden Vergleich der Gerinnungsmesswerte trotz unterschiedlicher Thromboplastine. • Formel zur Berechnung der INR: • Prothrombinratio ISI Aktuelle Gerinnungszeit des Patienten, gemessen in sec INR = Gerinnungszeit für den 100%-Wert, gemessen in sec

  11. Wie verhält sich die INR zum Quick? Zunehmende Therapeutischer Zunehmende Thrombosegefahr Bereich Blutungsgefahr Quick 100% 28% 9% INR 1 2.0 4.5

  12. OAK-Therapie • Einleitung (Indikationen, Messprinzipien) • Dosierung, Management von Über- bzw. Unterdosierungen von Cumarinen • Unterbrechen der OAK bei Eingriffen • Patientenselbstmanagement der OAK • Neue orale Antikoagulantien

  13. Ziele bezüglich OAK-Therapie • Entsprechende Indikation • Richtiger individueller therapeutischer Zielbereich • Meßeinheit – INR • Hohe TTR (time in therapeutic range) • Maximale therapeutische Effektivität + Reduktion von Blutungskomplikationen Ansell J, Chest 2001

  14. Gerinnungseinstellung mit OAK

  15. Einleitung / Absetzten der OAK • 1. TAG 3 Tabletten • 2. TAG 2 Tabletten • 3. TAG  1 Tablette – INR/Quickwert-Kontrolle • (dann 2-3 mal pro Woche für etwa 1-2 Wochen, später alle 4-6 Wochen) • cave: Alter(Bedarf von Marcoumar bzw. Sintrom vermindert) • Heparin evtl. 3-4 Tage überlappend im therapeutischen Bereich (initial Quickveränderung durch Faktor VII Abfall) • Absetzenabrupt (Ausschleichen nicht notwendig) Modifiziert nach Ansell J, Chest 2001

  16. INR - Schwankungen • Wechselwirkung mit anderen Medikamenten • Krankheiten (fieberhafte Erkrankungen, Leberschäden, Herzschwäche, Durchfall, Schilddrüsenüber- bzw. Unterfunktionen, Fettleibigkeit) – cave: antibiotische Behandlung • Ernährung (Einfluss von Vitamin K in der Nahrung) • Patientencompliance • (unerwartet – nicht erklärbar) Ansell J, Chest 2001

  17. Medikamenteninteraktion - steigende INR • Analgetika – z.B. Ambene®, Rheumesser®, Parkemed®, sowie COX-2 Hemmer (Celebrex®, Vioxx®) • Blutfettsenkende Medikamente – z.B. Sortis®, Pravachol®, Zocord®, Bezafibrat®, Fenolip® • Schilddrüsenhormone – z.B. Euthyrox®, L-Thyroxin®, Thyrex® • Harnsäuresenkende Medikamente – z.B. Urosin®, Zyloric®, Purinol®, Gichtex® • Amiodaron / Propafenon – z.B. Sedacoron®, Rytmonorma® • Testosteron / Anabolika – z.B. Andriol®, Testoviron® • Chemotherapeutika / Antibiotika – Sulfamethoxazol (Bactrim®), Metronidazol (Anaerobex®), Markolidantibiotika (Klacid®)

  18. Medikamenteninteraktion – sinkende INR • Orale Antidiabetika – z.B. Glucophage®, Orabet® Metformin® • Antiepileptika – Carbamazepin wie z.B. Tegretol® und Neurotop®, Phenytoin wie z.B. Epanutin® und Epilan D®, Barbiturate wie z.B. Maliasin® und Mysoline® • Östrogene • Bestimmte blutfettsenkende Medikamente – z.B. Quantalan® • Chemotherapeutika / Antibiotika – z.B. Rifampicin (Rifoldin®, Eremfat®), Griseofulvin (Grisovin®)

  19. Cave: Thrombozytenaggregationshemmer Plättchenhemmer (ASS, NSAR) erhöhen bei unveränderter INR die Blutungsneigung! Folgende Schmerzmittel sind zu empfehlen: Tonopan®, Tramal®, Novalgin®, Mexalen® Alle anderen Schmerzmittel sind nicht zu empfehlen: Aspirin®, Aspro®, Alka-Seltzer®, Dolomo®, Grippinon®, Thomapyrin®, Voltaren®

  20. Management nicht therapeutischer INR-Werte INR 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 INR 3.0 – 5.0, ohne signifikante Blutung • Dosis reduzieren, oder Dosis 1 x weglassen • wenn INR am therapeutischen Level, Fortführung der Behandlung mit reduzierter Dosis • wenn INR nur minimal erhöht, kann Dosis auch gleichbleiben • Level of evidence: (Grad 1C) 8th ACCP Consensus Conference, Chest 2008

  21. Management nicht therapeutischer INR-Werte INR 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 INR 5.0 – 9.0, ohne signifikante Blutung • Dosis 1-2 x weglassen • INR nachfolgend öfters bestimmen • wenn INR am therapeutischen Level, Fortführung der Behandlung mit reduzierter Dosis (Grad 1C) • evtl. Vit. K 1-2.5 mg oral (besonders bei hohem Blutungsrisiko)  Effekt nach 8-12 Stunden (Grad 2A) 8th ACCP Consensus Conference, Chest 2008

  22. Management nicht therapeutischer INR-Werte INR 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 INR > 9.0, ohne signifikante Blutung • Dosis mehrmals weglassen • Vit. K 2.5-5 mg oral  Effekt nach 8-12 Stunden • INR nachfolgend öfters bestimmen, wenn INR am therapeutischen Level, Fortführung der Behandlung mit reduzierter Dosis (Grad 1B) 8th ACCP Consensus Conference, Chest 2008

  23. Management nicht therapeutischer INR-Werte INR 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 INR > therapeut. Bereich, mit (lebensbedrohlicher) Blutung • Marcoumar / Sintrom weglassen • Vit. K 10 mg langsam i.v. (1-5 mg/min) bei laufender NaCl-Infusion  Effekt nach 3-4 Stunden (cave: anaphylaktische Reaktion) • Gabe von Prothrombinkomplex (z.B. Beriplex®) oder FFP • Optimierte Laborkontrollen • INR auf ~ 2.0 absenken (Grad 1C) 8th ACCP Consensus Conference, Chest 2008

  24. OAK-Therapie • Einleitung (Indikationen, Messprinzipien) • Dosierung, Management von Über- bzw. Unterdosierungen von Cumarinen • Unterbrechen der OAK bei Eingriffen • Patientenselbstmanagement der OAK • Neue orale Antikoagulantien

  25. Problematik perioperativ • Beibehaltung der OAK  u.U. erhöhtes Risiko einer Blutungs-Komplikation • Absetzen der OAK  erhöhtes Risiko eines thomboembolischen Ereignisses • Antithrombotischer Effekt der Cumarine  verzögertes Nachlassen und Wiedereinsetzen

  26. Umgehung der Problematik (derzeit keine Studien mit entsprechender Qualität  Empfehlungen) Absetzen OAK Wiederbeginn OAK OP Je nach Risikogruppe TE – Prophylaxe mit LMWH od. UFH INR < therapeut. Bereich INR  therapeut. Bereich Kearon C, Semin Thromb Hemost 1998

  27. Heparine Heparin anti-Xa Akt. Molek. Gew. Handelsn. Certoparin 80-120 IU/mg 4200-6200 Sandoparin® Dalteparin 110-210 IU/mg 5600-6400 Fragmin® Enoxaparin 90-135 IU/mg 3500-5500 Lovenox® Nadroparin 90-130 IU/mg 3600-5000 Fraxiparin® Reviparin 110-130 IU/mg Ø 3900 Clivarin® Tinzaparin 70-120 IU/mg 5600-7500 Innohep® Anti-Xa:Anti-II a = 2:1-4:1 UFH -- Ø 12000 Heparin - Anti-Xa:Anti-II a = 1:1 “Immuno“® Breddin HK, Semin Thromb Hemost 1999

  28. Perioperative Riskostratifzierung 8th ACCP Consensus Conference, Chest 2008

  29. Patienten mit niedrigem Risiko • Patienten: mechan. AKE ohne RF, VHF (CHADS2 Score 0-2), einmalige VTE >12 Monate, Herzwandaneurisma, PAVK+Bypass • Vitamin K Antagonist (VKA) Ende 5 d (Warfarin) vor OP, evtl. Vit. K, keine besondere präoperative Prophylaxe (wenn Bridging Therapie dann low dose), postoperativ LMWH s.c. oder UFH i.v. (low dose) und Wiederbeginn von VKA (Grad 2C) 8th ACCP Consensus Conference, Chest 2008

  30. OAK und OP, niedriges Risiko (Doppelflügelklappe in Aortenposition ohne Risikofaktor) Absetzen Marcoumar Evtl. Vit K (< 5 mg p.o.) Wiederbeginn Marcoumar OP -6 -5 -4 -3 -2 -1 +1 +2 +3 +4 +5 +6 INR<2.0 INR<1.5 INR>2.0 Thrombose – Prophylaxe mit LMWH (od. UFH) Modifiziert nach Heit JA, J Thromb Thrombolysis 2001

  31. Patienten mit mittlerem Risiko • Patienten: mechan. AKE mit einem RF, VHF (CHADS2 Score 3 oder 4), einmalige VTE vor 3-12 Monaten (leichte Thrombophilie), VTE rec., Tumorleiden • VKA Ende 5 d (Warfarin) vor OP, evtl. Vit. K, ~2 d präoperativ LMWH s.c. oder UFH i.v. (therapeutic dose oder low dose) postoperativ LMWH s.c. oder UFH i.v. (therapeutic dose oder low dose) und Wiederbeginn von VKA (Grad 2C) 8th ACCP Consensus Conference, Chest 2008

  32. Patienten mit hohem Risiko • Patienten: mechan. MKE, alte Klappenmodelle, mechan. Klappenersatz und rezenter Insult (<6 Monaten), VHF (CHADS2 Score 5 oder 6), rezente VTE <3 Monate, VTE und schwere Thrombophilie (APS, Protein C oder S Mangel, kombinierte), art. Embolie <1 Monat • VKA Ende 5 d (Warfarin) vor OP, evtl. Vit. K, ~2 d präoperativ LMWH s.c. oder UFH i.v. (therapeutic dose) postoperativ LMWH s.c. oder UFH i.v. (therapeutic dose) und Wiederbeginn von VKA (Grad 1C) 8th ACCP Consensus Conference, Chest 2008

  33. OAK und OP, mittleres und hohes Risiko (Doppelflügelklappe mit Risikofaktor, rezente VTE <3Mo, rec. VTE) Absetzen Marcoumar Evtl. Vit K (< 5 mg p.o.) Wiederbeginn Marcoumar OP -6 -5 -4 -3 -2 -1 +1 +2 +3 +4 +5 +6 INR<2.5 INR<1.5 INR>2.0 Therapeutisch LMWH (od. UFH) Modifiziert nach Heit JA, J Thromb Thrombolysis 2001

  34. Thrombembolie und Risikoreduktion TE ohne OAK RR mit OAK VTE - Monat 1 40 % / Monat 80 % VTE - Monat 2 + 3 10 % / 2 Monate 80 % VTE - > 3 Monate 15 % / Jahr 80 % VHF 5 % / Jahr 66 % VHF + Z.n. Embolie 12 % / Jahr 66 % Mech. Klappenersatz 8 % / Jahr 75 % Art. Embolie - Monat 1 15 % / Monat 66 % Kearon C, NEJM 1997

  35. Ergebnisse / 10000 Patienten bei i.v. Heparin TE Blutung Tod/Beh. VTE - Monat 1 - 7162 + 300 - 559 VTE - Monat 2 + 3 - 1328 + 300 - 93 VTE - > 3 Monate - 332 + 300 - 13 VHF -2 + 300 + 12 VHF + Z.n. Embolie - 4 + 300 + 11 Mech. Klappenersatz - 3 + 300 + 12 Art. Embolie - Monat 1 - 65 + 300 - 26 Kearon C, NEJM 1997

  36. Heparine in der Prophylaxe („low dose“) • UFHs.c. ‘low dose‘ • 2-3 x tägl. 5000 IU • LMWH s.c. Niedrigdosis-Prophylaxe: <3400 anti-Xa Units bei allgem.-chirurg. oder gynäkologischen OP verwendet • s.c. Hochdosis-Prophylaxe: > 3400 anti-Xa Units • in orthopädischer Chirurgie verwendet Mismetti P, Br J Surg 2001

  37. Heparine in der Therapie („therapeutic dose“) • UFH • i.v. 30.000 IU in 24 h  1.250 IU/h (aPTT > 1,5 x Kontr.) • s.c. 17.500 IU alle 12 h • LMWH • s.c. Dalteparin (Fragmin®) 200 anti-Xa IU/kg • KG alle 24 h, Einzeldosis < 18.000 IU • s.c. Enoxaparin (Lovenox®) 1.0 mg/kg KG alle 12 h, • oder 1.5 mg/kg KG alle 24 h, • Einzeldosis < 180 mg Hyers TM, Chest 2001

  38. Kein Absetzen der OAK • Zahnärztl. Eingriffe • Spülen mit Tranexamsäure (Cyklokapron®) • Dermatol. OP • Katarakt-OP Wahl MJ, Arch Intern Med 1998 Alcalay, Dermatol Surg 2001 Morris A, Clin Experiment Ophthalmol 2000 8th ACCP Consensus Conference, Chest 2008

  39. Inhalte/Themen • Einleitung (Indikationen, Messprinzipien) • Dosierung, Management von Über- bzw. Unterdosierungen von Cumarinen • Unterbrechen der OAK bei Eingriffen • Patientenselbstmanagement der OAK • Neue orale Antikoagulantien

  40. Formen des Therapiemanagements • UC (usualcare) – Betreuung des Patienten von niedergelassenen Ärzten, dominiert z.B. in den USA • ACS (anticoagulationservice) – Betreuung des Patienten durch spezialisierte Einrichtungen (z.B. Spezialambulanz), bevorzugt in Großbritannien oder Niederlanden • PSM (patientselfmonitoring) – weitere Möglichkeit zur Kontrolle der Therapie mit OAK: Patient kontrolliert selbst seinen INR-Wert und führt gegebenenfalls eine Anpassung der Dosis selbst durch

  41. Selbstmanagement der OAK • Wöchentliche INR-Kontrollen (bei Bedarf auch öfters) • Notwendige Dosisanpassungen werden vom Patienten selbst durchgeführt • Mehrstündige Schulung muss absolviert werden • 3 - 4 monatlich routinemäßiger Arztbesuch (incl. RR-Messung)

  42. Monatlich vs. wöchentliche INR Kontrolle

  43. Selbstmanagement der OAK • führt zu einer besserenTherapiequalität(Steigerung der INR-Werte im therapeutischen Zielbereich) sowie zu einer Reduktion vonThromboembolien und der Mortalität(Garcia-Alamino et al, Cochrane Database Syst Rev 2010 und Bloomfield et al., Ann Intern Med 2011) • Allen Patienten, die physisch und kognitiv in der Lage dazu sind, das Selbstmanagement durchzuführen, sollte daher dasSelbstmanagement der OAK angeboten werden • (ACCP Guideline, Chest 2008 und ESC Guideline, Eur Heart J 2010).

  44. Ö A A S ÖSTERREICHISCHE ARBEITSGRUPPE ZUR SELBSTKONTROLLE DER ORALEN ANTIKOAGULATION http://www.oeasa.at/

  45. OAK – Management der Therapie • Marcoumar länger HWZ im Vergleich zu Sintrom (stabilere Einstellung) • Indikation • Therapeutische Bereiche (niedrige 2.0-3.0 bzw. mittlere 2.5-3.5) • Neueinstellung (3, 2, 1,Tablette; Kontrolle nach 3 Tagen; cave – Alter) • Monitoring (Risikoreduktion, time in therapeutic range, INR-Schwankungen) • Thrombozytenaggregationshemmer– cave! • Management nicht therapeutischer INR Werte (INR <9 ohne Blutung bzw. • geringem Blutungsrisiko - kein Konakion) • Unterbrechung der OAK bei Eingriffen • Selbstmanagement der OAK führt zur Verringerung von klinischen • Ereignissen

  46. Inhalte/Themen • Einleitung (Indikationen, Messprinzipien) • Dosierung, Management von Über- bzw. Unterdosierungen von Cumarinen • Unterbrechen der OAK bei Eingriffen • Patientenselbstmanagement der OAK • Neue orale Antikoagulantien

  47. Charakteristika der oralen direkten Inhibitoren Dabigatran, Rivaroxaban und Apixaban

  48. Besonderheiten der Anwendung u. relevante Interaktionen von Dabigatran u. Rivaroxaban

  49. Wirkungsmechanismus • Heparin • (long chain gylcosaminaminoglycans) • LMWH • Pentasaccharides • (indirect Xa inhibitors) • Direct Xa inhibitors • Direct thrombin inhibitors • (bind to active catalytic site) Verhammer et al. , Acta Cardiol 2007

  50. Wirkungsmechanismus von Dabigatran Ganetsky M, J MedToxicol 2011

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