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抗血小板药的临床选择

抗血小板药的临床选择. 李家增 教授 中国医学科学院血液学研究所. 血小板的生理功能. 生 理 性 止 血 过 程. 血管受损. XII. 血管收缩. 胶原、微纤维. VII. 血小板黏附. 血小板释放 ( ADP ， TXA 2 ， PAF ， IP 3 ). 凝血酶. 限制血流. 血小板聚集成栓. 纤维蛋白. 细胞期 ( 初步止血 ). 血浆期 ( 加固止血 ). 血管期. 血小板与血栓形成. 初期血小板黏附. 血小板聚集. 接触和聚集. 未激活的血小板. 激活的血小板. 增长的血栓. 滚动 接触. 颗粒释放扩展.

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抗血小板药的临床选择

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Presentation Transcript

  1. 抗血小板药的临床选择 李家增 教授 中国医学科学院血液学研究所

  2. 血小板的生理功能

  3. 生 理 性 止 血 过 程 血管受损 XII 血管收缩 胶原、微纤维 VII 血小板黏附 血小板释放 ( ADP，TXA2，PAF，IP3 ) 凝血酶 限制血流 血小板聚集成栓 纤维蛋白 细胞期 (初步止血) 血浆期 (加固止血) 血管期

  4. 血小板与血栓形成 初期血小板黏附 血小板聚集 接触和聚集 未激活的血小板 激活的血小板 增长的血栓 滚动 接触 颗粒释放扩展 继发黏附 继发黏附 黏附 胶原 内皮细胞 在内皮下vWF沉积 血小板受体

  5. 血小板 静 脉 凝固系 血流 动 脉 血 栓 形 成 机 制 (动脉 - 高流速、静脉 - 低流速下) T M 动 脉 血流 血小板 PGI2

  6. 抗血小板药的类型 • 口服抗血小板药 • 阿斯匹林 • 抵克力得 • 波立维 • 西洛他唑 • 安步乐克 • 贝前列腺素（德纳） • 静脉抗血小板药 • 阿昔单抗 • 欣维宁等

  7. 抗血小板药作用机制 • 环氧化酶抑制剂：阿司匹林 • 磷酸二酯酶抑制剂：西洛他唑（培达） • ADP 受体抑制剂：波立维(氯吡格雷) • 5 羟色胺受体抑制剂：安步乐克 • 血小板 GPⅡb / Ⅲa 拮抗剂：Abciximab

  8. Aspirin 阿司匹林的抗血小板作用 胶原 5-羟色氨 ADP 刺激传 递系统 肾上腺素 cAMP 凝血酶 GP IIIa TXA2 纤维蛋白原 Ca++ Ca++ GP IIb 聚集 GP IIb GP IIIa 释放反应

  9. 阿司匹林药代动力学 • 服药后 30 ~ 40 分钟出现血浆峰值（肠溶片 3 ~ 4 小时） • 服药后 1 小时抑制血小板聚集 • 生物利用度 40% ~ 50%

  10. 阿司匹林有效的疾病及有效剂量

  11. 阿司匹林的两难选择 血管内皮细胞膜 血小板细胞膜 磷 脂 磷 脂 磷脂酶A2 Aspirin x 花生四烯酸 环氧化酶 PGG2 氢过氧化物 PGH2 血栓素合成酶 前列环素合成酶 • PGI2 TXA2 促进血小板聚集 抑制血小板聚集 血管收缩 血管舒张

  12. 阿司匹林反应者和阿司匹林无反应者无事件率（中风）阿司匹林反应者和阿司匹林无反应者无事件率（中风） 无事件患者数% (中风，心梗，血管性死亡) 100 90 80 70 60 50 0 1 5 10 15 20 24 观 察 月 数 阿司匹林反应者 (n=114) 全部患者 (n=174) 阿司匹林无反应者 (n=60) 114 例有反应者和 60 例无反应者的随访超过 24 个月 Grotemeyer, KH, etal.Thrombosis Research, 71, 1993

  13. 阿司匹林抵抗 健康受试者 (n=8) Template IIR Bleeding Time 血小板聚集 % 100 Non-Responders (n=3) 1200 1000 80 800 60 Bleeding time (sec.) Light transmission 600 Responders (n=5) 40 400 20 200 0 0 5 0.1 1 Before After Before After 胶原 ( g/ml) μ 有反应者 无反应者 Aspirin 324mg (服药后 2 小时) KawasakiT, Stroke, 31, 591, 2000

  14. 氯吡格雷作用机制 胶原 5-羟色氨 X ADP 刺激传 递系统 肾上腺素 cAMP 凝血酶 GP IIIa TXA2 纤维蛋白原 Ca++ Ca++ GP IIb 聚集 GP IIb GP IIIa 释放反应

  15. 　药 代 动 力 学 （氯吡格雷） • 肠道吸收，肝脏代谢，2.2% ~ 2.4% 尿中排泄 • 服药后 0.9 ~ 1.1 小时达到峰值，2 小时起效 • 半减期为 7.2 ~ 7.5 小时 • 连服 3 ~ 7 天后，达到稳定浓度（0.08 ~ 0.11mg/L） • 停药后作用可延续到 7 ~ 10 天，洗脱期长

  16. 氯吡格雷副作用 • 出血 • 引起中性粒细胞减少和血小板减少

  17. 血小板惰性化 西洛他唑作用机制 胶原 5-羟色氨 ADP 刺激传 递系统 cAMP 肾上腺素 cAMP cAMP 凝血酶 X X GP IIIa TXA2 纤维蛋白原 Ca++ Ca++ GP IIb 聚集 GP IIb GP IIIa 抑制一次聚集同时抑制引起二次聚集的化学物质的释放

  18. 药 代 动 力 学 （西洛他唑） • 肠道吸收，肝脏代谢。给药 72 h 后 42.7% 尿中排泄 • 作用快速（3.5 h 最强）3 h 达到最高血药浓度。有效浓度 24 h 以上。72 h 后尿中排泄。（连续给予西洛他唑 4 日，每日 2 次，未见血药浓度蓄积上升） • 洗脱期短（伴随血药浓度的降低而抗血小板作用迅速下降） • 不延长出血时间，不增加出血量

  19. 阿昔单抗作用机制 胶原 5-羟色氨 ADP 刺激传 递系统 肾上腺素 cAMP 凝血酶 GP IIIa TXA2 纤维蛋白原 X Ca++ Ca++ GP IIb 聚集 GP IIb GP IIIa 释放反应

  20. 药代动力学 临床应用 不良反应 （阿昔单抗） • 药代动力学 • 药后 10 分钟抑制血小板聚集，4 小时完全抑制，24 小时回升，48 小时恢复到基础水平的 35% • 临床应用 • 适用于 PCI、24 小时内作 PCI 的顽固性不稳定性心绞痛和无 Q 波心肌梗死 • 不良反应 • 出血、血小板减少、产生人抗嵌合体抗体（可在半年内消失）

  21. 安步洛克作用机制 萘呋胺酯 胶原 X 5-羟色氨 ADP 刺激传 递系统 肾上腺素 cAMP 凝血酶 GP IIIa TXA2 纤维蛋白原 Ca++ Ca++ GP IIb 聚集 GP IIb GP IIIa 释放反应

  22. 药代动力学 临床应用 不良反应 （安步乐克） • 药代动力学 • 胃肠吸收。1.5 小时达到峰值，持续 4 ~ 6 小时，12 小时后有回复倾向。尿中排泄 • 临床应用 • 用于慢性动脉闭塞症 • 不良反应 • 皮疹、恶心、胃灼感

  23. 多种药物的抗血小板作用

  24. 口服血小板 GPⅡb / Ⅲa 拮抗剂 • Xemilcfiban • Orbofiban • Sibrafiban • Lotrafiban • Roxifiban

  25. 静脉抗血小板药 • 静脉注射血小板 GPⅡb / Ⅲa 拮抗剂 • Abciximab • Eptifibatide（Integrilin） • Aggratat（Titofiban）

  26. 三种抗血小板药的比较

  27. 其 他 抗 血 小 板 药

  28. 抗血小板治疗的监测 • 监测方法有 • 血小板聚集实验 • FPA - 100 • TEG • VerifyNow • Platelet Work • TXB2 • P - 选择素，等

  29. PlateletMapping™: Results ADP: 0% inhibition / 100% aggregation KH MA = 69.1 mm: fibrin(ogen) + thrombin activated platelets P1 MA = 10.0 mm: fibrin(ogen) (no platelet contribution) ADP MA = 69.3 mm: fibrin(ogen) + ADP activated platelets AA MA = 54.6 mm: fibrin(ogen) + AA activated platelets AA: 24.5% inhibition/75.5% aggregation

  30. PlateletMapping™：Predicting bleeding risk KH ADP Inhibition < 50% AA Bleeding risk: probably low Fibrinogen Inhibition > 50% Fibrinogen ADP AA Bleeding risk: probably high KH

  31. 抗血小板药副作用 • 出血 • 血小板减少、粒细胞减少、TTP、再障 • 胃肠不适 • 皮疹

  32. 理想的抗血小板药 • 快速起效 • 口服 • 可予期的反应 • 稳定的作用 • 作用可逆 • 抗栓效果和出血可控

  33. 现有抗血小板药的局限性 • 起效慢 • 抑制作用不强 • 反应变异大 • 不可逆性和出血危险

  34. New Antiplatelet Agents • P 2 Y 12 antagonists • Prasugrel • AZD 6140 • Cangrelor • Thrombin receptor antagonists • SCH 530348 • E 5555

  35. Prasugrel • 抑制 P 2 Y 12 • 药代动力学 • 迅速起效（≤2 h） • 不可逆的结合 • 与氯吡格雷激活的代谢途径不同 • 比氯吡格雷更有效的抑制 ADP 引起的血小板激活

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