Dysfonctionnement du système immunitaire

1. Dysfonctionnementdusystème immunitaire IFSI 2012-13 Pr Michel Abbal Université Paul Sabatier Faculté de médecine Toulouse Rangueil

2. Rappel cours précédent (5 diapos)2 grandes voies de l’immunité adaptative La réponse humorale (anticorps) La réponse cellulaire (T CD8) Reconnait et réagit directement avec l’épitope Reconnait et réagit avec l’épitope dans une molécule HLA membranaire Vis-à-vis germe infectieux dans le milieu extracellulaire Efficace contre bactéries et virus Vis-à-vis germe infectieux dans la cellule cible Efficace contre virus au prix de la mort de la cellule hôte ou contre une cellule anormale (K)

3. Schématisation de la réponse immune Cellule souche Le hasard Si l’antigène existe et arrive J’apprends Je mémorise (lymphocytes à vie longue)

4. Schématisation de la réponse immune CPA Ag Phagocytose - Présentation Ac de membrane Stimulation des cellules spécifiques de cet Ag produites par le hasard TCR B CD8 CD4 Multiplication cytokines cytokines Différenciation cytokines cytokines Th Plasmocyte Cytotoxicité - Neutralisation Tcytotox Ac

5. Les effets de la réponse immune adaptative sur les cibles TCR HLA Cellule cible Infectée ou anormale (cancer) contenant l’épitope dans sa molécule HLA CD8 activé Lymphocyte B Plasmocyte Ac Antigène (épitope) isolé Cellule exprimant à sa membrane un antigène (épitope) Mort de la cellule Neutralisation phagocytose PN Mort par phagocytose

6. Dynamique de la réponse humorale Titre IgG ou A ou E IgM Temps (semaines) Réponse secondaire Réponse primaire Premier contact Deuxième contact

7. Les dysfonctionnements du système immunitaire adaptatif Système immunitaire Soi Non soi Bactéries Virus …… Immunosurveillance Tolérance Allergie Infections Cancers Autoimmunité Cas particulier des greffes = déficit

8. Les principales dysfonctions Les déficits immunitaires Les hypersensibilités (allergies) L’auto-immunité Les cancers Les immuno-interventions • Les greffes • Les traitements • Substitutifs (gamma globulines) • Activateurs (vaccins, et ???) • Inhibiteurs (TTT immunosuppresseurs) • Modulateurs (gamma globulines, autres)

9. Les déficits immunitaires

10. Les déficits immunitaires Primitifs (Déficits Immunitaires Primitifs) autrefois appelés (et encore souvent) congénitaux ou héréditaires. Très rares : 1 naissance sur 5000 Des formes graves (bébés bulle, greffes) Très fréquents dans les formes bénignes Plus de 200 identifiés (gène et molécule) à ce jour Secondaires (ou acquis) Infectieux : VIH, rougeole, … Iatrogènes : chimiothérapies et TTT immunosuppresseurs) Accidentels : irradiations, chimiques,.. Carenciels :

11. Cellule souche Déficit en ADA , PNP Absence de thymus Pro-B Déficit en Btk Pro-T DICS Pré-B Pré-T B T

12. Rappel (Déficit transitoire en Ig) IgG transmises par la mère IgM Taux de Ig sériques (% valeurs de l’adulte) IgG IgA 1 an 5 ans Naissance

13. Le risque infectieux suivant le type de déficit Innée Adaptative Infections Immunité cellulaire Ac Pathogènes extracellulaires Pathogènes intracellulaires Virus Bactéries intracellulaires Germes pyogènes

14. Distribution relative des déficits primitifs de l’immunité (innée et adaptative) Déficits phagocytose Déficits en complément Déficits cellulaires Déficits en anticorps Déficits combinés (cellulaires et anticorps)

15. les déficits et la connaissance de la physiologie de l’immunité • Ils nous apprennent beaucoup sur la physiologie de l’immunité adaptative (comme les premières expériences chez l’animal : thymectomie et bursectomie) • Ils correspondent au blocage d’une fonction (une étape dans la chaine complexe des réponses immunes) • Actuellement plusieurs centaines sont connus dont certains sont très rares.

16. Les différents déficits • Déficit cellulaire : en général • Ils sont plus graves que les déficits des Ig • Ils mettent parfois rapidement en jeu le pronostic vital • Ils se manifestent dès la naissance (mais parfois plus tard) • Déficit en Immunoglobulines (Ig) : • même dans les formes forme complètes (affectant toutes les classes d’Ig) l’expression est retardée après 4 à 6 mois (à cause de la protection apportée par les IgG de la mère au cours de la grossesse). • Combinés DICS (S pour sévères) • Absence de lymphocytes T et déficit +ou- complet des B • Ils sont très graves (svt incompatibles avec la vie) • DICV (V pour variable) : 1 sujet sur 30 000 • Expression tardive au delà de 20 ans parfois >60 ! • Déficit partiel en Ig <5g/l

17. Les déficits cellulaires • Lymphocytes : • Absence totale : maladie rare (alymphocytose) • Nombre normal ou diminué ou sous populations absente ou fonction déficiente • TTT de certaines formes graves : greffe "moelle"  • NK : • Absence de NK • Cancers et viroses

18. Les déficits en Ig 4 exemples parmi des dizaines : • Déficit de toutes les Ig : IgG IgA IgM IgE • maladie de Bruton affecte 1 garçon sur 50 000 • TTT Ig thérapeutiques à vie • Déficit en IgA : • 1 individu sur 700, peu ou pas symptomatique, • Déficit sélectif en sous classe IgG2 : • sensibilité aux pneumocoques • Les DICV (DeficitsImmunitaires Communs Variables : • les premières manifestations (infections anormalement fréquentes et difficiles à soigner) sont parfois tardives chez l’adulte. • le diagnostic est souvent faits de nombreuses années après les premiers signes • le déficit en Ig est plus ou moins complet • Le diagnostic : dosage ponderal des Ig • Le TTT : • Hygiène de vie • Ig thérapeutiques • antibiotiques

19. Déficits secondaires(très fréquents) Infectieux : VIH, rougeole, … Iatrogènes : chimiothérapies et TTT immunosuppresseurs greffes, autoimmunité,) et la plus part des chimiothérapies) Accidentels : irradiations, chimiques,..

20. Déficits secondaires(suite) Carenciels Dénutrition et malnutrition (la cause la plus fréquente dans le monde :kwashiorkor ) Ages extrêmes : Prématurés, sujets âgés Régimes alimentaires «excentriques»: Comorbidité : cancer, insuffisance viscérale (cardiaque rénale hépatique Alzheimer, SEP, hémopathies, psy..)

21. VIH et système immunitaire Le virus pénètre au niveau des muqueuses à la faveur de micro lésions. S’ensuit une forte réponse inflammatoire locale avec production de cytokines proinflammatoires et d’ interferon avec fort recrutement de cellules macrophages et CD8. Malheureusement ces cellules servent de réservoir et de diffusion du virus dans l’organisme. Les CD locales infectées migrent dans le ganglion le plus proche et contaminent à leur tour des CD4. La phase suivante est une réponse immune surtout cytotoxique CD8 qui contrôle partiellement le virus qui se multiplie Rapidement le virus mute pour échapper aux CD8. La réponse immune est alors inefficace et le redevient quant il y a suffisamment de nouveaux CD8 adaptés aux nouveaux antigènes du Virus. Celui-ci mute alors pour échapper et ainsi de suite jusqu’à épuisement des réponses en premier lieu des CD4. La limite des 200 CD4 par le signe le début de la phase SIDA. Problème du vaccin préventif et curatif. Quels antigènes dans le vaccin ? Tous et ceux que le virus va inventer. Mais risque de favoriser le virus

22. Signes cliniques d’appel • Antécédents familiaux (svt consanguinité) • Infections sévères ou récurrentes • Infections à germes inhabituels (mycobactéries, nocardia, pneumocystisjirovecii, aspergillus) • Infections à localisations inhabituelles (abcès profonds) • Diarrhées anormalement fréquentes ou persistantes • Certains cancers (EBV et lymphomes) (verrues) • Cas particulier de la Méningite à Neisseriajustifiant la recherche d’un déficit du système du complément

23. Expression clinique des déficits de l’Immunité cellulaire • Infections : • Virus (herpés, CMV, BK virus, plus rare virus JC) • Champignons • Bactéries • Cancers (surtout viraux induits) • Champignons • Cas particulier des transplantés soumis à des traitements IS puissants • Verrues • Cancers (surtout viraux induits) • Epithélioma, kaposi, • Sphère périnée

24. Expression clinique des déficits de l’Immunité Humorale (Ig) • Infections : (bactéries pyogènes) • ORL (sinusites, otites) et pulmonaires • récidivantes et inhabituelles par leur durée et résistante au TTT antibiotique • Bactéries pneumocoques haemophilus salmonelles • (rarement virus : c’est plutôt l’immunité cellulaire) • Parasites : giardia, lambliases • Pas les mycoses (immunité cellulaire) • Cas particuliers • Déficit en IgA souvent asymptomatique mais risque d’immunisation anti IgA après transfusion ou TTT par gammaglobulines • Déficit en anticorps anti pneumocoques

25. Examens de première intention • Hémogramme : (num des lymphocytes et PN) mais même normale ( en nombre) n’exclue pas un déficit • Attention à l’âge du patient, • Exprimé en valeurs absolues • Anémie, thrombopénie associée? (Auto-immunité) • Dosage pondéral des Immunoglobulines • Attention à l’âge du patient • Ces paramètres peuvent être normaux ou très peu perturbés dans bien des déficits (y compris des Ig comme le déficit en sous classe IgG2)

26. Les hypersensibilités(allergies)

27. Le vocabulaire de base • L'académique et celui de tous les jours • Les classifications • très ancienne : • immédiate, intermédiaire, retardée • Ancienne : Gell et Coombs • Type I, II, III, IV • Nouvelle (mais peu utilisée en pratique courante) : de Johanson • Allergie au sens commun souvent = IgE médiée • La notion de "sensibilisé" des allergologues

28. Le vocabulaire de base Allergie : est la réactivité exagérée immunologique d'un sujet vis à vis d'un antigène. Actuellement pratiquement synonyme d’hypersensibilité IgE médiée. Anaphylaxie : Il s'agit d'une réponse immune différente de la protection, qui était considérée comme la réponse normale et qui dans certains cas se révèle être délétère, potentiellement mortelle, généralisée ou systémique. Hypersensibilité : réaction intense, inappropriée et même dangereuse à des doses très faibles qui chez les individus normaux ne s'accompagnent d'aucune manifestation. Pratiquement synonyme d’allergie dans le langage courant Réaction anaphylactoïde : Réaction ressemblant à de l'anaphylaxie ou de l'hypersensibilité mais ne relevant pas d'un mécanisme immunologique. Atopie : correspond à une notion ancienne de terrain caractérisé par la propension de certains individus à développer des manifestations allergiques. "Sensibilisé" les allergologues parlent souvent d'un patient "sensibilisé" pour signifier qu'il a des anticorps de classe IgE spécifiques d'un allergène sans pour autant être allergique à cette substance.

29. Classification de Gell et Coombs

30. La clinique • En principe, les manifestations cliniques devraient être toujours les mêmes et ce n’est pas le cas. Par exemple dans l’hypersensibilité de type IgE médiée quel que soit l’allergène en cause c’est l’histamine et les leucotriènes libérés qui sont responsables des manifestations cliniques. • Ces manifestations sont dépendantes de la biodisponibilité de l’allergène, du site de contact, de la diffusion ou non à l'ensemble de l'organisme, : • œil = conjonctivite pour un pneumallergène • nez = rhinites • bronches = asthme • peau = urticaire, œdème, • ollapsus cardiovasculaire • L’interrogatoire du patient est capital et permet parfois lors d’une véritable enquête policière d’orienter fortement le diagnostic. Si les signes sont évocateurs d’une allergie , il faut trouver l’allergène. Dans le cas de l’allergie alimentaire ce peut être très difficile.

31. Génétique (terrain) (atopie) Environnement (contacts) Naturel professionnel Allergie

32. Les allergènes sont des antigènes virus Parasites moisissures bactéries Allergènes Médicaments plantes animaux

33. Epidemiologie • Fréquence en augmentation • Pays developpés • Milieu favorisé • Causes • Théorie hygiéniste • Multiplicité des allergènes (néoallergènes)

34. Les allergènes Ce sont des antigènes qui déclenchent des réactions d'allergie chez certains individus. Donc l'appellation est toute relative fonction de chaque individu. L'oeuf n'est pas un allergène pour moi L'œuf est un allergène pour un autre Si cette molécule est souvent impliquée dans la population (ex acarien, pollen) elle prend le statut d'allergène en général.

35. Les allergènes • Suivant leur nature et leurs propriétés physico-chimiques ont distingue des : • pneumallergènes • trophallergènes • médicaments • phanères • allergènes professionnels • Les allergènes de notre environnement sont souvent des mélanges complexes de molécules • Si la molécule est responsable d'allergie chez plus de 50% des patients allergiques au produit naturel non purifié pris au hasard c'est un allergène dit majeur • Les métaux : (nickel chrome béryllium etc…)

36. Le mécanisme de l’allergie IgEmédiée (Activation des mastocyte) Activation gènes de cytokines Acide arachidonique 30 mn à ..heures exocytose 0 à 30 mn leucotriènes TNF, IL-4 histamine Vasodilatation Contraction muscle lisse Inflammation Recrutement PN Vasodilatation Hyperperméabilité Contraction muscle lisse

37. Quelques champions

38. Le Hit parade(en fréquence) • Enfants • Acariens • Lait de vache • pollens (graminées) • Œuf (le blanc) • Adultes • Pollens • professionnels

39. Le Hit parade(en gravité) • Médicaments • Antibiotiques • Myorelaxants (curares) • Bien d’autres • Latex • Arachide • Venins d’hymenoptères

40. Allergie ou sensibilisation? • Allergie • Histoire clinique • TC/IgE-s/APT • Test de provocation • Sensibilisation • Ce n’est pas parce qu’on a des anticorps IgE qu’on est obligatoirement malade donc allergique • Allergie future ? • Statut atopique • Le diagnostic : • Interrogatoire • Clinique • Tests de provocation • Tests de laboratoire (AcIgE)

41. Tests positifs

42. Traitements • En dehors d’une crise • Eviction (pas toujours possible) • Désensibilisation ou ITS • Mécanisme induction de Treg • Techniques : sublinguale orale souscut rush ou au long cours • Symptomatique • Corticoïdes • Anti histaminiques • Betamimetiques • autres • Au cours d’une crise • Corticoïdes • (Anti histaminiques) • Si choc cardiovasculaire (mort imminente) : ADRENALINE

43. L’autoimmunité C’est l’échec de la tolérance au soi quelle que soit l’étiologie de la maladie. L’étiologie (= la cause) est souvent inconnue

45. Vespertillo Erythème en aile de papillon

46. Des généralités L’autoimmunité une absence ou perte de tolérance au « soi » Des maladies qui toutes confondues ont une incidence de 7% environ Au quatrième ou cinquième rang des pathologies humaines De diagnostic parfois difficile par manque d’éléments diagnostique immunologiques pertinents Des thérapeutiques délicates nombreux effets secondaires souvent couteuses

47. L’autoimmunité • Comme son nom l’indique c’est la production par le système immunitaire de l’hôte d’effecteurs cellulaires et anticorps dirigés spécifiquement contre ses propres constituants (antigènes). • Très grande diversité dans les pathologies et formes cliniques • Difficultés pour comprendre les mécanismes et les causes • Difficultés thérapeutiques • Problème de santé publique à cause de : • la prévalence, • la gravité de certaines de ces pathologies • la chronicité • Le coût de certains traitements et leurs effets secondaires

48. Origine et contrôle de l'auto Immunité La majorité des cellules auto réactives est détruite Sélection centrale thymique Les dernières cellules auto réactives sont neutralisées Sélection périphérique

49. Age (plutôt adulte, jeune) • Sexe majoritairement les femmes (pour certaines pathologies ,) • Génétique : multigénique (part du HLA ) • Environnement • infectieux bénéfique ou néfaste suivant les cas • (gradient Nord Sud de la sep pas uniquement DR2 • alimentaire ? • médicament (parfois) • tabagisme ? Les facteurs de risque

50. Génétiques : Prévalence frère ou jumeaux monozygote sœur atteint atteint PR 1 4 20 DID 0.4 6 40 SPA 1.13 7 50 SEP 0.1 4 25 LED 0.5 3 45 Facteurs de risque • Sexe : hormonaux ? • (certaines maladies sont plus fréquentes chez la femme ) • SEP femme > homme facteur 10 • Lupus femme > homme facteur 15 • Thyroïdites femme > homme facteur 5 • PR femme > homme facteur 3 • SPA homme > femme facteur 3 • Diabète femme = homme