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NEUROLÉPTICOS ATÍPICOS EN NIÑOS Y ADOLESCENTES SOCIEDAD CHILENA DE SALUD MENTAL S antiago , 28 de mayo del 200 4

NEUROLÉPTICOS ATÍPICOS EN NIÑOS Y ADOLESCENTES SOCIEDAD CHILENA DE SALUD MENTAL S antiago , 28 de mayo del 200 4. Dr. Julio Volenski Psiquiatra Infantil y de la Adolescencia Vicerrector Académico Universidad del Mar ARICA – IQUIQUE – CALAMA julio. volenski@ udelmarnorte .cl.

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NEUROLÉPTICOS ATÍPICOS EN NIÑOS Y ADOLESCENTES SOCIEDAD CHILENA DE SALUD MENTAL S antiago , 28 de mayo del 200 4

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  1. NEUROLÉPTICOS ATÍPICOS EN NIÑOS Y ADOLESCENTESSOCIEDAD CHILENA DE SALUD MENTALSantiago, 28 de mayo del 2004 Dr. Julio Volenski Psiquiatra Infantil y de la Adolescencia Vicerrector Académico Universidad del Mar ARICA – IQUIQUE – CALAMA julio.volenski@udelmarnorte.cl

  2. NEUROLÉPTICOS • 1940 RESERPINA • 1950 CLORPROMAZINA • 1960 HALOPERIDOL, FLUFENAZINA, TIORIDAZINA. • 1970 MOLINDONE • 1980 LOXAPINA

  3. NEUROLÉPTICOS • 1990 CLOZAPINA RISPERIDONA OLANZAPINA QUETIAPINA • 2000 ZIPRASIDONA ARIPRIPRAZOL

  4. NEUROLÉPTICOS ATÍPICOS • DIBENZODIAZEPINAS: CLOZAPINA, OLANZAPINA, QUETIAPINA, • BENZAMIDAS SUSTITUÍDAS: AMISULPIRIDE • DERIVADOS DEL BENZIZOXAZOL: RISPERIDONA • ZIPRASIDONA

  5. NEUROLÉPTICOS ATÍPICOS Hoy en día, la risperidona es uno de los cuatro psicofármacos más recetados por los Psiquiatras de la Infancia y Adolescencia británicos(superado por metilfenidato, paroxetina y fluoxetina) Clark A. F. Universidad de Manchester, UK. J Psychopharmacol. 2004

  6. NEUROLÉPTICOS ATÍPICOS Entre enero de 1997 y diciembre del 2000, el gasto por uso de neurolépticos atípicos en niños y adolescentes en los Estados Unidos ha aumentado en un 138% (seguido por los antidepresivos con un 62%) Martin & Col. Universidad de Yale, USA. Arch Pediatr Adolesc Med. 2003

  7. NEUROTRANSMISIÓN DOPAMINÉRGICA D1: STRIATUM, CORTEZA, SUSTANCIA NIGRA, TUBÉRCULO OLFATORIO D2: STRIATUM, SUSTANCIA NIGRA, HIPÓFISIS, RETINA, TUBÉRCULO OLFATORIO D3: NÚCLEO ACCUMBENS D4: NEURONAS GABAÉRGICAS EN CORTEZA, TÁLAMO, HIPOCAMPO, SUSTANCIA NIGRA D5: HIPOCAMPO, HIPOTÁLAMO

  8. NEUROTRANSMISIÓN DOPAMINÉRGICA OCUPACIÓN D2 ASOCIADA A : • DETERIORO COGNITIVO • ELEVACIÓN DE PROLACTINA • REDUCCIÓN DE SÍNTOMAS POSITIVOS (CON 70% DE OCUPACIÓN) • EFECTOS EXTRAPIRAMIDALES (CON 80% DE OCUPACIÓN) Dosis ideal se encontraría con ocupación de 60 a 80%: equivalente a 2-3 mg/día de haloperidol

  9. ATIPICIDAD (CLÍNICA) • MENOS EFECTOS SECUNDARIOS EXTRAPIRAMIDALES • IGUAL O MAYOR EFICIENCIA QUE LOS TÍPICOS PARA TRATAR SÍNTOMAS POSITIVOS • ÚTILES EN EL TRATAMIENTO DE SÍNTOMAS NEGATIVOS • EFICIENTES EN CONSULTANTES REFRACTARIOS

  10. ATIPICIDAD (CLÍNICA) • NO PROVOCAR HIPERPROLACTINEMIA • POTENCIALMENTE MÁS EFICIENTES EN SÍNTOMAS AFECTIVOS • POTENCIALMENTE MÁS EFICIENTES EN SÍNTOMAS COGNITIVOS • MEJOR TOLERANCIA

  11. EFECTOS ADVERSOS

  12. EFECTOS ADVERSOS Riesgo anual de incidencia de disquinesia tardía en 2769 pacientes tratados con risperidona, olanzapina, quetiapina, amisulpiride, ziprasidona: • niños 0 % • adultos 0,8 % • adultos mayores 5.3 % Correll & Col. NY, USA. Am J Psychiatry. 2004

  13. EFECTOS ADVERSOS OLANZAPINA: Estudio de 52 niños de 4 a 18 años, a quienes se midió enzimas hepáticas durante el Tto. con olanzapina, valproato y su combinación. • Elevación significativamente mayor con la combinación farmacológica que con cada medicamento por separado • 2 de ellos debieron discontinuar tratamiento (pancreatitis, esteatohepatitis) González-Heydrich & Col. Boston, USA. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2003

  14. CAMBIO DE PESO EN 10 SEMANAS • PLACEBO - 0.8 Kg • ZIPRASIDONA +0.1 • HALOPERIDOL +1.2 • RISPERIDONA +2.1 • QUETIAPINA +2.2 • CLORPROMAZINA +2.6 • TIORIDAZINA +3.1 • OLANZAPINA +4.2 • CLOZAPINA +4.5

  15. GANANCIA DE PESO • ALTA CLOZAPINA OLANZAPINA • MODERADA RISPERIDONA QUETIAPINA • BAJA ZIPRAZIDONA ARIPIPRAZOL Stigler & Col. Indiana University, USA. Paediatr Drugs. 2004

  16. ATIPICIDAD (RECEPTORES) • SELECTIVIDAD POR RECEPTORES DOPAMINÉRGICOS • MENOR OCUPACIÓN DE RECEPTORES D2 • ACCIÓN COMBINADA Y MÚLTIPLE: DA, 5HT, ALPHA, HISTAMINÉRGICOS, MUSCARÍNICOS, ETC • ACCIONES PRESINÁPTICAS SOBRE LA LIBERACIÓN DE DA, 5HT, GLUTAMATO, GABA • EFECTOS EN NEUROPLASTICIDAD Y NEUROPROTECCIÓN • MAYOR O IGUAL OCUPACIÓN 5HT2/D2

  17. ATIPICIDAD (AFINIDAD 5HT2/D2) *reduce recaptación de NA y 5HT

  18. ATIPICIDAD (AFINIDAD POR RECEPTORES)

  19. ATIPICIDAD (BIOLOGÍA MOLECULAR) • ACCIÓN ANTAGONISTA CONJUNTA D2/5HT2 • ACCIÓN SOBRE VÍAS GLUTAMATÉRGICAS • CAPACIDAD Y VELOCIDAD DE UNIÓN Y DISOCIACIÓN DE LOS RECEPTORES D2

  20. FARMACOCINÉTICA - FARMACODINAMIA Diferente respuesta en niños, durante su desarrollo: • Cambios en absorción, distribución, metabolismo y excreción • Maduración cerebral y de neurotransmisión provoca diferentes efectos farmacológicos • No es posible extrapolar cálculos de dosis desde los adultos • La concentración plasmática puede ser subterapéutica o tóxica

  21. FARMACOCINÉTICA - FARMACODINAMIA Los niños poseen una alta densidad de receptores D1 y D2, en comparación a adultos: MAYOR SENSIBILIDAD A EFECTOS BENÉFICOS Y ADVERSOS

  22. USO CLÍNICO • Esquizofrenia de Inicio Precoz • Tr de Gilles de La Tourette • Autismo Infantil (y TGD) • Tr. del Ánimo • Tr de la Conducta con Agresividad • Retraso Mental • Tr Límite de la Personalidad • Tr de la Conducta Alimentaria

  23. Esquizofrenia de Inicio Precoz CLOZAPINA:100-600 mg/d mejoría 21-62% sedación en 90% agranulocitosis 2%

  24. Esquizofrenia de Inicio Precoz RISPERIDONA: <1,5 mg/d es efectivo en fase prodrómica

  25. Esquizofrenia de Inicio Precoz RISPERIDONA - OLANZAPINA Estudio de 50 pacientes de 8 a 19 años, randomizado, doble ciego, comparando resultados con haloperidol Se consideró respondedores a: • 88% de los tratados con olanzapina • 74% de los tratados con risperidona • 53% de los tratados con haloperidol Sikich & Col. Universidad de North Carolina, USA. Neuropsychopharmacology. 2004

  26. Esquizofrenia de Inicio Precoz OLANZAPINA: • Estudio de 9 niños hospitalizados con Dg. de Esquizofrenia, refractarios a tratamiento con al menos 2 drogas: • Reducción de la psicopatología 12 semanas post baseline • Cese de todos los síntonas extrapiramidales previos • No aparición de nuevos síntomas extrapiramidales • Sin efectos adversos en química sanguínea, seguimiento hematológico y parámetros ECG • Significativo aumento de peso (6,1 +/- 3,25 kg) • Seguimiento de 1 año: mantención de mejoría clínica en 8 consultantes Mozes & Col. Ness Ziona, Israel. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2003

  27. Esquizofrenia de Inicio Precoz OLANZAPINA: Estudio de 20 niños de 6 a 15 años con Dg. de Esquizofrenia, tratados en dosis variables con olanzapina, evaluados por 1 año con BPRS-C, monitoreo de ef. extrapiramidales y peso corporal. • Subescalas BPRS-C de tr. del pensamiento y excit. psicomotora, y SAPS mejoraron en 6 semanas • Subescalas BPRS-C de ansiedad, y SANS mejoraron significativamente luego de 1 año • 74% fueron considerados respondedores • 100% mostró ganancia de peso mayor a lo esperado. 25% discontinuó el estudio por tal razón • 0% de disquinesia tardía Ross & Col. University of Colorado, USA. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2003

  28. Esquizofrenia de Inicio Precoz OLANZAPINA: Estudio de 60 adolescentes de 12 a 17 años con Dg. de Esquizofrenia, Tr. Esquizoafectivo y Tr. Esquizofreniforme, evaluados por 8 semanas con PANSS, CGI, CGAS y pesquisa de ef. extrapiramidales • Mejoría significativa en PANSS, CGI y CGAS • Ef. Adversos más frecuentes: aumento de apetito y sedación • 2 jóvenes necesitaron tratamiento por los efectos extrapiramidales Ross & Col. University of Colorado, USA. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2003

  29. Esquizofrenia de Inicio Precoz QUETIAPINA: Estudio de 10 adolescentes de 12 a 16 años con Dg. de Tr. Psicóticos crónicos o intermitentes, recibiendo dosis iniciales de 25 mg/d hasta 400 mg/d • Mejoría significativa en PANSS y CGI • Mejoría de síntomas extrapiramidales previos • Sin efectos adversos serios, cambios hematológicos o en la química sanguínea de relevancia • Los efectos colaterales más relevantes fueron taquicardia postural e insomnio McConville & Col. Universidad de Cincinnati, USA. J Clin Psychiatry. 2000

  30. Tr de Gilles de La Tourette SULPIRIDE: 200-800 mg/d eficacia de 60%

  31. Tr de Gilles de La Tourette ZIPRASIDONA: 30 mg/d 35% de mejoría efectos ansiolíticos rol antidepresivo

  32. Tr de Gilles de La Tourette ZIPRASIDONA: Estudio de 28 niños de 7 a 17 años, tratados (versus placebo) por 56 días con dosis inicial de 5 mg/d hasta 40 mg/d • Mejoría significativa en reducir la severidad global y los tics totales • Efecto colateral más común fue la somnolencia transitoria • No hubo aparición de efectos extrapiramidales, acatisia o disquinesia tardía Sallee & Col. Cincinnati, USA. am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2000

  33. Tr. de Gilles de La Tourette OLANZAPINA: Reporte de 3 casos no respondedores a otras drogas, tratados con 2,5 – 10 mg/d • Importante reducción de tics • Mejoría de la adaptación social • Se encontró sedación moderada y ganancia de peso Lucas Tarracena & Col. Madrid, España. Actas Esp Psiquiatr. 2002

  34. Tr de Gilles de La Tourette RISPERIDONA: 1-4 mg/d eficacia de 60% ef secundarios >20%

  35. Tr. de Gilles de La Tourette RISPERIDONA: Estudio comparativo de eficacia y seguridad (versus pimozida) de 19 niños de 7 a 17 años, tratados por 4 semanas. • Risperidona se asoció a mayor reducción de tics • Risperidona produjo mayor ganancia de peso • No se reportó efectos adversos serios ni cambios ECG Gilbert & Col. Kansas City, USA. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2004

  36. Tr. de Gilles de La Tourette RISPERIDONA: Estudio de 26 niños y 8 adultos tratados por 8 semanas con una media de 2,5 mg/d. • Risperidona se asoció a mayor reducción de tics (36%) con relación a placebo (11%), en niños • Risperidona produjo ganancia de peso (media de 2,8 kg). Sin aumento con placebo • No se reportó efectos extrapiramidales ni cambios en la conducción cardiaca Scahill & Col. Universidad de Yale, USA. Neurology. 2003

  37. Tr. de Gilles de La Tourette QUETIAPINA: Estudio de 12 niños de 11,4 +/- 2,4 años tratados por 8 semanas con una media de 73 +/- 22 mg/d. • Reducción estadísticamente significativa de los tics en un rango de 30 a 100% • 3 niños manifestaron sedación en la primera semana de tratamiento Mukaddes & Col. Universidad de Estambul, Turquía. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2003

  38. Autismo infantil y TGD CLOZAPINA: hiperactividad, agresividad 200-400 mg/d 19-39% efectividad

  39. Autismo infantil y TGD RISPERIDONA: mejoría conductual favorece integración social 1-4 mg/d 25 - 50% efectividad

  40. Autismo infantil y TGD RISPERIDONA: Estudio de 9 niños autistas evaluados con Children’s Behavioral Checklist y Rutter’s Autistic Behavioral Rating Scale • Mejoría de juego, adaptación al cambio, conducta autista, conducta destructiva, problemas del desarrollo, nivel de actividad • Sin efectos adversos extrapiramidales • Discreta sedación, aumento de apetito y constipación Nishimura & Col. Universidad de Tokushima, Japón No To Hattatsu. 2003

  41. Autismo infantil y TGD RISPERIDONA: Estudio de seguimiento de niños autistas de 2,2 a 3,7 años, tratados con risperidona en dosis de 0,25 a 0,5 mg/d: • Mejoría en hiperactividad, irritabilidad y agresividad • Mejoría en interacción social y en adaptación y cooperación a su tratamiento • Buena tolerancia, sin efectos adversos significativos Boon-Yasidhi & Col. Univers. de Mahidol,Tailandia. J Med Assoc Thai. 2002

  42. Autismo infantil y TGD RISPERIDONA: Estudio de 53 niños de 3,6 a 6,6 años, con TGD, seguidos por 3 años • 47% continuó con risperidona post-estudio • 53% la discontinuó: ef. colaterales 22% elección de los padres 19% ineficacia 6% decisión del psiquiatra 6% • 46,8% fueron considerados respondedores, con mejor resultado en mejorar la alteración conductual y la disregulación afectiva que en el funcionamiento interpersonal • 65% incremento asintomático de prolactina • 15% aumento del apetito Masi & Col. Instit. de Neurol. y Psiq. Inf, Pisa, Italia J Clin Psychiatry. 2003

  43. Autismo infantil y TGD OLANZAPINA:mejoría conductual estabilización anímica reduce aislamiento social 5-10 mg/d

  44. Autismo infantil y TGD OLANZAPINA: Observación de 7 pacientes tratados durante un promedio de 17,7 meses con dosis de 5 – 10 mg/d, mostró: • Bajo perfil de efectos colaterales • Mejoría significativa en CGI scale • Mejoría en puntaje GAF scale Sravrakaki & Col. Ottawa, Canada. J Psychiatry Neurosci. 2004

  45. Autismo infantil y TGD QUETIAPINA: mejoría conductual estabilización anímica 100-350mg/d

  46. Autismo infantil y TGD ZIPRASIDONA: Estudio de 12 niños y adolescentes de 8 a 20 años tratados durante 6 a 30 semanas con dosis de 20 a 120 mg mostró: • 6 fueron considerados respondedores (CGI: “mejor” o “mucho mejor”) • Efecto colateral más común fue la sedación • Sin Ef. adversos cardiovasculares • Cambio de peso promedio fue de –2,5 kg McDougle & Col. Universidad de Indiana, USA. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2002

  47. Trastorno Bipolar OLANZAPINA: Estudio de 23 niños de 5 a 14 años con Tr. Bipolar, tratados con monoterapia con olanzapina en dosis de 2,5 – 20 mg/d, por 8 semanas. • 96% completó el estudio • Mejoría significativa en YMRS y en el puntaje de manía de CGI-S scale. • Síntomas extrapiramidales no aparecieron en relación a baseline • Ganancia de peso de 5,0 +/- 2,3 kg Frasier & Col. Belmont, USA. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2001

  48. Trastorno Bipolar OLANZAPINA – RISPERIDONA: Una amplia revisión bibliográfica permite afirmar que existe evidencia del efecto antimaniaco de litio, valproato, olanzapina y risperidona. Barroilhet & Col. Universidad de Navarra, España. Actas Esp Psiquiatr. 2003

  49. Trastorno Bipolar CLOZAPINA: Estudio de 10 adolescentes (12 a 17 años) hospitalizados por manía aguda o episodios mixtos, sin respuesta a Ttos. tradicionales (estabilizadores del ánimo, antipsicóticos), se trataron con dosis de 75-300 mg/d. • Todos los pacientes respondieron positivamente luego de 15 a 28 días (CGI) • Ef. colaterales (sedación, enuresis, sialorrea) no llevaron a reducir dosis • Ganancia de peso promedio de 7 kg en seis meses • Sin caída de GB ni crisis convulsivas en 12-24 meses Masi & Col. Pisa, Italia. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2002

  50. Alteraciones de la Conducta RISPERIDONA: Estudio de 10 niños con Trastorno de la Conducta (DSM-IV) tratados por 6 semanas con dosis de 1,5 a 3,0 mg/d (versus placebo) • Risperidona fue superior a placebo en mejorar la agresión en todas las escalas • Risperidona fue razonablemente bien tolerada • No hubo desarrollo de efectos extrapiramidales Findling & Col. Univers. de Case Western, USA. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2000

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