ANTİLÖKOTRİENLER

1. ANTİLÖKOTRİENLER Dr. YÜKSEL SARICALI

2. ALERJİK RİNİTİN TEDAVİSİ Alerjik rinitin tedavisini 3 ana başlık altındatoplamak mümkündür; • 1- Alerjenden korunma (ilk ve en önemli adım) • 2- Farmakoterapi (korunma mümkün değilse veya yetersiz kalıyorsa) • 3- İmmünoterapi (uygun ilaç ve çevre kontrolünün yetersiz kaldığı durumlarda)

3. FARMAKOTERAPİ • ANTİHİSTAMİNiKLER a) oral b) topikal • DEKONJESTANLAR a) oral b) topikal • KORTİKOSTEROİDLER a) oral b) topikal

4. FARMAKOTERAPİ • MAST HÜCRE STABİLİZATÖRLERİ • ANTİLÖKOTRİENLER • ANTİKOLİNERJİK AJANLAR

5. ANTİLÖKOTRİENLER Alerjenle karşılaşma sonucunda, burun mukozasında birçok mediatörle birlikte lökotrienler ve histamin ortaya çıkar. Lökotrienler ve histamin alerjik rinitin hem erken hem de geç faz mediatörleri arasındadır.

6. Histamin burun kaşıntısı, rinore ve aksırığa; lökotrienler ise nazal konjesyon ve rinoreye neden olan mediatörlerdendir. Bir çok çalışmada nazal alerjenlere maruz kalınmasıyla açığa çıkan lökotrienler ile rinit semptomları arasında ilişki olduğu gösterilmiştir.¹⁻⁸

7. Lökotrienler (LTC₄,LTD₄,LTE₄) 5- lipoksijenaz yolağı üzerinden sentezlenen bir grup araşidonik asit türevi endojen maddelerdir. Mast hücresi, bazofil ve eozinofiller dahil çeşitli hücrelerden salınan güçlü inflamatuvar eikozanoidlerdir. Aynı zamanda anafilaksinin yavaş reaksiyona giren maddesinin komponentleridirler.

9. İnsan havayollarında bulunan sisteinil lökotrien reseptörlerine bağlanırlar ve müköz sekresyon, vasküler geçirgenlik, bronkokonstriksiyon, eozinofil birikimi gibi bir dizi havayolu aktivitesine neden olurlar. • Bu etkilerini ortadan kaldırmak için lökotrien sentez inhibitörü (zileuton) ve reseptör antagonistleri (zafirlukast, montelukast, pranlukast,pobilukast, tomelukast, verlukast ) üretilmiştir.

10. ZİLEUTON • Zileuton oral yoldan verilen antienflamatuvar bir ilaçtır. Spesifik olarak lipoksijenaz yolağındaki ilk enzim olan 5-lipoksijenazı inhibe eder. Böylece belirli durumlarda ortaya çıkan karmaşık enflamatuvar cevaplardan sorumlu güçlü lokotrienlerin oluşumunu engeller. Enflamatuvar hastalıkların tedavisinde 5-lipoksijenaz inhibitörlerinin yeni bir tedavi rejimi oluşturacağı düşünülmektedir.

11. ZİLEUTON • Zileuton 12 yaşından büyük çocuklar ve erişkinlerde günde 4 defa , başta astım olmak üzere ülseratif kolit ve romatoid artrit tedavisinde kullanılmaktadır. • Türkiye’de ticari formu yoktur. Yurtdışında Zyflo adıyla ilaç pazarında mevcuttur.

12. ZAFİRLUKAST (ACCOLATE—ASTRAZENECA) • Zafirlukast 20 mg’lık oral tablet şeklinde piyasaya sunulmuştur. LTC₄, LTD₄,LTE₄ reseptörlerinin kompetetif antagonisti, son derece selektif ve güçlü bir peptiddir. Plazmada maksimum düzeye 3 saat sonra ulaşılır ve yarılanma ömrü yaklaşık 10 saattir. Zafirlukastın yaklaşık %99’u plazma proteinlerine ve özellikle de albumine bağlanır. Karaciğerde metabolize edilir ve feçesle atılır.⁹

13. ZAFİRLUKAST • Endikasyonlar: Alerjik rinit, astım, bronkospazm profilaksisi. • Kontrendikasyonlar: Orta veya ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda ve karaciğer yetmezliği veya siroz vakalarında kontrendikedir

14. ZAFİRLUKAST • Uyarılar /Önlemler: Serum transaminazlarında hafif bir yükselme olabilirse de, geçici ve asemptomatiktir. Churg-Strauss sendromu da dahil olmak üzere bazı sistemik eozinofili olguları bildirilmiştir; ancak, arada nedensel bir ilişki bulunmamıştır. Oral antikoagülanlarla yapılan çalışmalarda, protrombin zamanının yakın izlenmesi dışında öneri bildirilmemektedir. Gebe kadınlara ve emziren annelere verilmemelidir.

15. ZAFİRLUKAST • Yan Etkiler: İyi tolere edilir. Başağrısı, gastrointestinal bozukluklar (bulantı, kusma, karın ağrısı), deri döküntüleri, ürtiker, angioödem, nadiren kanama düzensizlikleri görülebilir. • İlaç Etkileşimleri: Diğer solunum sistemi ilaçları ile ters etkileşimi yoktur. Astım ve alerji tedavisinde rutin olarak uygulanan diğer tedaviler ile birlikte kullanılabilir. Salisilik asit, eritromisin, teofilin, terfenadin, warfarin ile etkileşimleri mevcuttur.

16. ZAFİRLUKAST • Kullanım Şekli ve Doz: Günde iki defa 20 mg’dır. Gıdalar biyoyararlanımını %40 oranında azalttığı için yemeklerden 1 saat önce veya 2 saat sonra alınması önerilmektedir. 12 yaşından küçük çocuklarda kullanılmamalıdır.

17. MONTELUKAST (SİNGULAİR, MERCK SHARP & DOHME) • 10 mg film tablet (erişkin), 5 veya 4 mg çiğneme tableti (çocuk) formülasyonundadır. Montelukast herhangi bir agonist aktivite göstermeksizin CysLT₁ reseptöründe LTC₄, LTD₄,LTE₄’ün fizyolojik etkilerini kuvvetle inhibe eder. Aç karnına alındığında 3 saat içinde tepe plazma konsantrasyonuna ulaşır, biyoyararlanım film tablet için %66, çiğneme tableti için %73’tür. Yüzde 99’u plazma proteinlerine bağlanır. Oral emilim gıdalardan çok fazla etkilenmez. İlaç ve metabolitlerinin tamamı safra yoluyla atılır.⁹

18. MONTELUKAST • Endikasyonlar: Astımın profilaktik ve kronik tedavisi, alerjik rinit. • Uyarılar /Önlemler: Gebe kadınlara ve emziren annelere verilmemelidir.

19. MONTELUKAST • Yan Etkiler: İyi tolere edilir. Başağrısı, gastrointestinal bozukluklar (bulantı, karın ağrısı, diyare, gastroenterit), farenjit, öksürük, yorgunluk. • İlaç Etkileşimleri: Teofilin, kortikosteroid, oral kontraseptif, oral antikoagülanlarla birlikte kullanımında önemli farmakokinetik etkileşim saptanmamıştır. Hepatik mikrozomal enzim indükleyicileriyle birlikte kullanıldığında; cinsiyete ve yaşa göre; hafif ve orta derecede karaciğer ve böbrek yetmezliğinde doz ayarlaması gerekmemektedir

20. MONTELUKAST Kullanım Şekli ve Doz: • 2-5 yaş arası çocuklarda yatmadan önce alınan 4 mg’lık bir çiğneme tableti • 6-14 yaş arası çocuklarda yatmadan önce alınan 5 mg’lık bir çiğneme tableti • 15 yaş ve üzeri erişkinlerde yatmadan önce alınan 10 mg’lık bir tablet

21. PRANLUKAST LTC₄, LTD₄,LTE₄ reseptörlerinin kompetetif antagonisti olan pranlukast daha çok astım tedavisinde kullanılmaktadır. Günde iki defa 225 mg olarak kullanılır. Hafif hepatotoksik özelliği vardır. Literatürde alerjik rinit tedavisindeki etkinliğini gösteren kısıtlı sayıda araştırma mevcuttur. Ueda T ve ark.¹⁰ pranlukastın nazal mukozadaki sitokin seviyelerini azaltarak nazal semptomlarda iyileşme sağladığını bildirmişlerdir.

22. Donelly ve ark.¹¹ lökotrien reseptör antagonisti verdikleri mevsimsel alerjik rinitli hastaların semptomlarında, oral kullanımından sonra 2 saat içinde azalma olduğunu ve hiçbir yan etki ile karşılaşmadıklarını saptamışlardır.

23. Grossman ve ark. ¹² lökotrien reseptör antagonisti ile mevsimsel alerjik rinitli hastaların semptomlarında anlamlı rahatlama sağladığını bildirmiştir.

24. Kaliner ve ark.¹³ alerjik rinitli hastalarda, oral lökotrien reseptör antagonisti tedavisiyle yakınmaların %30 ile %50’sinde klinik düzelme olduğunu bildirmiştir.

25. Dahlen¹⁴ lökotrien reseptör antagonisti ile loratadinin birlikte kullanıldığı alerjik rinitli hastalarda alerjen ile temastan sonra hem erken faz hem de geç faz reaksiyonlarında azalma olduğunu saptamıştır.

26. Meltzer ve ark.¹⁵ alerjik rinit tedavisinde güçlü bir lökotrien reseptör antagonisti olan montelukastın loratadin ile birlikte verilmesi durumunda, plasebo tedavisi verilen ve her ilacın yalnız olarak kullanıldığı hastalara göre semptolarda daha fazla rahatlama sağladığını bildirmişlerdir.

27. Yarıktaş M ve ark¹⁶ mevsimsel alerjik rinit tedavisinde loratadinin montelukast ile birlikte kullanımının, ilaçların tek başına kullanımından daha etkili olduğunu, tek başına loratadin tedavisinin tek başına montelukast tedavisine göre bir üstünlüğünün olmadığının, montelukast ile loratadinin birlikte kullanılmasıyla alerjik rinit yakınmalarının daha iyi düzeldiğini bildirmişlerdir.

28. Ciprandi ve ark.¹⁷ setirizin ile montelukast kombinasyonunun, desloratadin montelukast kombinasyonundan daha yararlı olabileceğini saptamışlardır.

29. Wilson ve ark¹⁸ mevsimsel alerjik rinitli hastalarda yaşam kalitesinin ve semptomların iyileştirilmesi üzerine yaptıkları araştırmada lökotrien reseptör antagonistlerinin plasebodan daha iyi, antihistaminikler kadar etkili fakat nazal kortikosteroidlerden daha az etkili olduklarını bulmuşlardır.

30. Pullerits ve ark¹⁹ mevsimsel alerjik rinitli hastaların semptomlarının kontrolünde intranazal glukokortikoidlerin antilökotrien ilaçlardan ya da antilökotrien- antihistaminik kombinasyonundan daha etkili olduğunu bulmuşlardır.

31. Sonuç olarak antilökotrienler, kortizon ve antihistaminikten faydalanamayan hastalarda destek amacıyla bu tedavilere ilave edilebilmekte yada bu ilaçlarla ortaya çıkan yan etki hallerinde de kullanılabilmektedirler.

32. KAYNAKLAR • 1. Knapp HR, Muray JJ. Leukotrienes as mediators of nasal inflammation.Adv Prostaglandin Thromboxane Leukot Res 1994; 22: 279-88. • 2. Bousquet J, Vignola AM, Campbell AM, Michel FB. Pathophysiology of allergic rhinitis. Int Arch Allergy Immunol 1996; 110(3):207-18. • 3. Lewis RA, Austen KF, Soberman RJ. Leukotrienes and other products of the 5-lipoxygenase pathway. Biochemistry and relation to pathobiology in human diseases. N Engl J Med 1990; 323(10): 645-55. • 4. Marom Z, Shelhamer JH, Bach MK, Morton DR, Kaliner M. Slow-reacting substances, leukotrienes C4 and D4, increase the release of mucus from human airways in vitro. Am Rev Respir Dis 1982; 126(3): 449-51. • 5. Okuda M, Watase T, Mezawa A, Liu CM. The role of leukotriene D4 in allergic rhinitis. Ann Allergy 1998; 60(6): 537-40. • 6. Naclerio RM, Baroody FM, Togias AG. The role of leukotrienes in allergic rhinitis: a review. Am Rev Respir Dis 1991; 143(5 Pt 2): S91-5. • 7. Hay DW, Torphy TJ, Undem BJ. Cysteinyl leukotrienes in asthma:old mediators up to new tricks. Trends Pharmacol Sci 1995; 16(9): 304-9. • 8. Busse WW. The role of leukotrienes in asthma and allergic rhinitis.Clin Exp Allergy 1996; 26(8): 868-79.

33. 9. http://www.toraks.org.tr/journal/text.php3?id=7 • 10. Ueda T, Takeno S, Furukido K, Hirakawa K, Yajin K. Leukotriene receptor antagonist pranlukast suppresses eosinophil infiltration and cytokine production in human nasal mucosa of perennial allergic rhinitis. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2003 Nov;112(11):955-61.11. Donnelly AL, Glass M, Minkwitz MC ve ark. The leukotriene D4- receptor antagonist, ICI204,209, relieves semptoms of acute seasonal allergic rhinitis. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151(6):1734-9. • 12. Grossman J, Ratner PH, Nathan R ve ark. Pranlukast, an oral leukotriene receptor antagonist, relieves semptoms in patients with seasonal allergic rhinitis (SAR). J Allergy Clin Immunol 1997; 99: 1799. • 13. Kaliner M. The role of ipitropium and leukotriene modifiers in the treatment of rhinitis. Western Society of Allergy and Immunology 36th Annual Scientific Session. Maui, Hawaii, Jan, 1998: 18-22. • 14. Dahlen SE. Leukotrienes: new concepts and targets. 54th Annual Meeting of the American Academy of Allergy, Asthma Immunology.Washington, DC, March, 1998: 13-8. • 15. Meltzer EO, Malmstrom K, Lu S ve ark. Concomitant montelukast and loratadine as treatment for seasonal allergic rhinitis: a randomized, placebo-controlled clinical trial. J Allergy Clin Immunol 2000; 105(5): 917-22.

34. 16. M. Yarıktaş, M. Ünlü, F. Döner, Ü. Sahin. Comparison of leukotriene receptor antagonist and antihistamine therapy in seasonal allergic rhinitis. Turk Arch Otolaryngol, 2002; 40(4): 252-256. • 17. Ciprandi G, Tosca MA, Milanese M, Schenone G, Ricca V.Antihistamines added to an antileukotriene in treating seasonal allergic rhinitis: histamine and leukotriene antagonism. Allerg Immunol (Paris). 2004 Feb;36(2):67-70, 72. • 18. Wilson AM, O'Byrne PM, Parameswaran K. Leukotriene receptor antagonists for allergic rhinitis: a systematic review and meta-analysis. Am J Med. 2004 Mar 1;116(5):338-44. • 19. Pullerits T, Praks L, Ristioja V,Lötvall J. Comparison of a nasal glucocorticoid, antileukotriene, and a combination of antileukotriene and antihistamine in the treatment of seasonal allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2002;109:949-55.

35. TEŞEKKÜRLER