1 / 19

Kinetika receptor- ligand komplexov

Kinetika receptor- ligand komplexov. Mgr. Juraj Dobiaš KOCH PRIF UK. Yuya , O. ; Douglas , R. C .; Naoki , M .; Michiko , T .; Hidehisa , I .; Hiroshi , M .; Akira , Hori ; Shinichi , I . Bioorg . Med. Chem. Lett . 2013 , 4714-4729.

ulema
Télécharger la présentation

Kinetika receptor- ligand komplexov

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Kinetika receptor-ligandkomplexov Mgr. Juraj Dobiaš KOCH PRIF UK Yuya, O.;Douglas,R. C.;Naoki, M.;Michiko, T.;Hidehisa, I.;Hiroshi, M.; Akira,Hori;Shinichi, I. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, 4714-4729. Pan, A. C.; Borhani, D. W.; Dror, R. O.; Shaw, D. E. Drug Discovery Today2013, 667-673.

  2. Kinetické parametre

  3. Prečo kinetika • ResidenttimetR= 1/koff často lepšie koreluje s biologickým efektom ako afinita. • Pomalá kinetika môže spôsobiť nižšiu toxicitu a vyššiu metabolickú stabilitu. • Pri pomalej kinetike nemusí dôjsť k ustáleniu chemickej rovnováhy • Rýchla kinetika je nutná pri krátko žijúcich receptoroch. • Selektivita môže byť aj kinetická. • Racionáne predpovedanie kinetických parametrov je problematické – nestabilné tranzitné stavy, molekulová dynamika.

  4. Parametre ovplyvňujúce kinetiku • Dostupnosť väzbového miesta – openvsburied. • Veľkosť inhibítora – molekulová hmotnosť – neortogonálnosť KD a koff. • Konformačnépreusporiadanie – typ I a II, rotovateľné väzby. • Elektrostatické interakcie – kon, casesensitive. • Hydrofobicita a voda – vodíkové väzby, suché a mokré aktívne miesto.

  5. Induced fit – príklad enoyl-ACPreduktáza • Rigidifikácia slučky = pomalá kinetika • Interakcia pridaného metylu so slučkou spomalila kinetiku.

  6. Rigidita – kinetická selektivita • Molekulová dynamika • Takmer rovnaká afinita k M2 a M3 muskarínovému receptoru • M3 menej flexibilná slučka – potrebný 10 krát dlhší čas k opusteniu väzbového miesta Zelená – M2 Červená – M2 slučka Šedá – M3

  7. VEGFR-2 inhibítory s pomalou disociačnou kinetikou

  8. Mechanizmus cyklizácie na triazolpyrdidín

  9. Príprava imidazolpyridínov

  10. Príprava tiazolpyridinovych skeletov

  11. SAR acylov v backpocket

  12. Príprava benzotiazolového skeletu

  13. Efekt modifikácie základného skeletu • Nepatrné zmeny = zachovaný väzbový mód. • Rozpustnosť!

  14. Kinázováselektivita • Korelácia – konzervovanosť závesného regiónu. • Ťažko dosiahnuteľná selektivita zmenou v ATP väzbovom mieste.

  15. Modifikácia acylovej skupiny v alosterickom mieste • Minimálne zmeny pri enzymatických testoch – neinteraguje • Prečo zmeny pri HUVEC?

  16. Pomalá kinetika - selektivita • 60 min preinkubácia = 2.2 –> 0.26 nM. • Lepšia korelácia s HUVEC testom pri pomalej kinetike – 29f. • Acyly priamo neinteragujú, ale ovplynňujú kinetiku. • Pomalá kinetika – pseudoreverzibilné naviazanie – vyššia in vivoselektivita, metabolicka stabilita – predĺžený účinok... 3VO3 – východisková štruktúra

  17. Selektivita • Selektívna inhibícia rodiny VEGF a PDGF receptorov – synergický efekt. • Pri testoch na zvieratách neboli pozorované žiadne zrejmé znaky toxicity.

More Related