Quais são as drogas disponíveis para tratamento farmacológico da SDRA?

1. Quaissão as drogasdisponíveisparatratamentofarmacológicoda SDRA? PatriciaRieken Macedo Rocco Professora Associada Chefe do Laboratório de Investigação Pulmonar Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho Universidade Federal do Rio de Janeiro

2. Definição • Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo foi inicialmente descrita em 1967 por Ashbaugh e colaboradores em 12 pacientes com: • falência respiratória aguda, • cianose refratária a terapia com oxigênio, • redução da complacência pulmonar e • infiltrado pulmonar difuso visto ao RX de tórax. Bernard et al. Am J Respir Crit Care Med 1994;818-824.

3. SDRA – Etiologia Lesão pulmonar direta Lesão pulmonar indireta Causas mais comuns Causas mais comuns Pneumonia Sepse Trauma não torácico grave com choque e múltiplas tranfusões Aspiração de conteúdo gástrico Causas menos comuns Causas menos comuns Trauma torácico grave Bypass Cardiopulmonar Embolia gordurosa Hipertransfusão em ressuscitação de emergência Quasi-afogamento Overdose de drogas Lesão por inalação (fumaça. oxigênio) Pancreatite aguda Edema por reperfusão pulmonar Coagulação intravascular disseminada Bernard et al. Am J Respir Crit Care Med 1994;818-824.

4. Patogênese da SDRA LESÃO DIRETA • Lesão primária no epitélio pulmonar. • Ativação de macrófagos e de intensa cascata inflamatória. • Edema alveolar. • Redução na remoção do edema do espaço alveolar (perda da integridade epitelial e lesão de PII). • Diminuição na produção e turnover do surfactante (lesão PII). Ware & Matthay. N Engl J Med 2000;342:1334-1349

5. Patogênese da SDRA LESÃO INDIRETA • Mediadores liberados de um foco extrapulmonar entram na corrente sangüínea. • Lesão primária no endotélio pulmonar. • Ativação da cascada inflamatória resulta em aumento da permeabilidade da barreira alvéolo-capilar e recrutamento de plaquetas, neutrófilos, monócitos e outras células. Ware & Matthay. N Engl J Med 2000;342:1334-1349

6. Terapia Farmacológica na SDRA • Terapia Anti-inflamatória: Corticosteróides e Prostaglandina E1, Lisofilina • Cetoconazol, • N-acetilcisteína • Vasodilatadores: Óxidonítrico e Prostaciclina • Surfactante Calfee and Matthay Chest 2007;131:913-920

7. Nenhum agente farmacológico reduziu a mortalidade!

8. Corticosteróide: mecanismo de ação • Inibe produção/liberação de citocinas • Inibe produção de PLA-2, COX-2, NOS-2 • Reduz a expressão de moléculas de adesão • Inibe a ativação neutrofílica • Inibe a proliferação de fibroblasto e deposição de colágeno • Inibe a proliferação de células T e aumenta apoptose de célula T/eosinófilo/monócito

9. Corticosteróide • A terapia com corticosteróide na SDRA tem sido estudada em três diferentes situações: • a) prevenção em pacientes com risco de evoluir com SDRA, • b) tratamento precoce com altas doses, e • c) tratamento prolongado em pacientes que não respondem a terapêutica convencional. • Porém, os estudos onde se utilizam altas doses de corticosteróide na fase precoce (por exemplo, metilprednisolona 30 mg/kg a cada 6 h por 24 horas) não evidenciaram redução da mortalidade. Fernandes AB, Zin WA, Rocco PR Braz J Med Biol Res 2005; 38: 147-159

10. Corticosteróide na fase precoce da SDRA Pelosi P, Rocco PR. Yearbook of Intensive Care and Emengency Medicine, 2008

11. Corticosteróide • Apesar da experiência desfavorável do uso do esteróide na fase precoce da SDRA, nos últimos anos surgiu um grande entusiasmo para seu uso na fase tardia da lesão (7-14 dias a partir do diagnóstico – fase fibroproliferativa). • Vários investigadores têm sugerido que o corticosteróide melhoraria a função e sobrevida quando usado na fase tardia da SDRA. Pelosi P, Rocco PR. Yearbook of Intensive Care and Emengency Medicine, 2008

12. Corticosteróide na fase tardia da SDRA Fernandes AB, Zin WA, Rocco PR Braz J Med Biol Res 2005; 38: 147-159

13. Corticosteróide • National Institutes of Health/ National Heart Lung, and Blood Institutes ARDS Network conduziram um estudo multicêntrico analisando o uso do corticosteróide na fase tardia da SDRA. NIH-National Heart, Lung and Blood Institute Acute Respiratory Distress Syndrome Clinical Trials Network, NEJM 2006, 354: 1671-1684

14. ARDS NETWORK: LATE STEROID RESCUE STUDY (LaSRS) • Estudo multicêntrico comparando esteróide com placebo na fase tardia da SDRA (> 7 – 24 days). • Pacientes com infiltrado pulmonar persistente bilateral e em ventilação mecânica. • Metilprednisolona 2 mg/kg/dia bolus, seguido de 2 mg/kg/day em 4 doses por 14 dias, e depois 1 mg/kg/dia em duas doses por mais 7 dias. A partir de então a dose era progressivamente reduzida até 21 dias. NIH-National Heart, Lung and Blood Institute Acute Respiratory Distress Syndrome Clinical Trials Network, NEJM 2006, 354: 1671-1684

15. ARDS NETWORK: LATE STEROID RESCUE STUDY (LaSRS) • Pro: Pacientes tratados com esteróide eram retirados da prótese mais precocemente (14 dias) em comparação com o placebo (23 dias) e apresentavam melhora da oxigenação e da complacência estática. NIH-National Heart, Lung and Blood Institute Acute Respiratory Distress Syndrome Clinical Trials Network, NEJM 2006, 354: 1671-1684

16. ARDS NETWORK: LATE STEROID RESCUE STUDY (LaSRS) • Con: Uma vez retirado do ventilador os pacientes tratados com esteróide retornavam para a prótese mais freqüentemente do que aqueles do grupo placebo (20 pacientes vs 6), provavelmente devido a fraqueza muscular e neuropatia associadas ao uso de esteróide. • A mortalidade mensurada em 60 dias foi similar nos dois grupos. NIH-National Heart, Lung and Blood Institute Acute Respiratory Distress Syndrome Clinical Trials Network, NEJM 2006, 354: 1671-1684

17. ARDS NETWORK: LATE STEROID RESCUE STUDY (LaSRS) ARDSNet NÃO RECOMENDA O USO DE METILPREDNISOLONA NA SDRA PERSISTENTE NIH-National Heart, Lung and Blood Institute Acute Respiratory Distress Syndrome Clinical Trials Network, NEJM 2006, 354: 1671-1684

18. O uso de metilprednisolona na fase precoce da LPA impediu as modificações morfofuncionais pulmonares na lesão leve e minimizou na lesão grave. Rocco et al Am J Respir Crit Care Med 2003; 168: 677-84

19. Testar a eficácia de baixas doses de metilprednisolona imediatamente após o diagnóstico de SDRA. Lee et al Ann Thorac Surg 2005; 79: 405-410

20. Conventional Therapy (n = 8) Early-low dose steroid therapy group (n = 12) p In-hospital mortality 7 1 0.001 ICU 8 6 0.042 Mechanical Ventilation 8 5 0.015 ICU stay days 19.5 (15–30) … Hospital stay days 24.5 (14–85) … Low-dose steroid therapy at an early phase of postoperative acute respiratory distress syndrome • Metilprednisolona 2 mg/kg/dia a cada 6 horas. • Reduzir esteróide até não haver dispnéia ou infiltrado radiológico. Lee et al Ann Thorac Surg 2005; 79: 405-410

21. Low-dose steroid therapy at an early phase of postoperative acute respiratory distress syndrome CONCLUSÕES • A administração de baixas doses de esteróide na fase precoce da lesão acarreta efeitos benéficos na mortalidade. • Futuros estudos multicêntricos e randomizados devem ser realizados para confirmar esses dados. Lee et al Ann Thorac Surg 2005; 79: 405-410

22. Determinar os efeitos da administração de baixas doses de metilprednisolona na fase precoce da SDRA. Meduri et al Chest 2007; 131: 954-963

23. Methylprednisolone Infusion in Early Severe ARDS 66% sepse 91 pacientes Placebo Metilprednisolona (1 mg/kg/dia) Redução de 1 ponto no LIS Extubação com sucesso no sétimo dia Meduri et al Chest 2007; 131: 954-963

24. Methylprednisolone Infusion in Early Severe ARDS Meduri et al Chest 2007; 131: 954-963

25. Prostaglandina E1 • Ação da prostaglandia E1 na terapia da SDRA em função de sua ação anti-inflamatória e vasodilatadora. Bone et al Chest 1989; 96: 114-119

26. Prostaglandina E1 A administração de PGE1 acarretou hipotensão arterial sistêmica Bone et al Chest 1989; 96: 114-119

27. Prostaglandina E1 • O uso de PGE1 lipossomal acarretou melhora da oxigenação e aumento da complacência. • Não houve redução dos dias em ventilação mecânica e melhora da sobrevida. Abraham et al Crit Care Med 1996; 24: 10-15; Abraham et al. Crit Care Med 1999; 27: 1478-85

28. Inibidor de fosfodiesterase • Lisofilina é uma xantina que reduz a liberação de ácidos graxos livres, bem como de TNF-α, IL-1 e IL-6 . • ARDS Network – estudo multicêntrico randomizado comparando lisofilina (3 mg/kg iv a cada 6 h por 20 dias) com placebo em 235 pacientes com SDRA. • Não houve redução na mortalidade aos 28 dias (32% vs 25% (placebo).

29. Cetoconazol • Antifúngico imidazólico sintético que inibe a síntese de tromboxano e leucotrieno através da inibição da 5-lipoxigenase. • Os tromboxanos aumentam a agregação plaquetária, tonus vascular e permeabilidade alveolar, enquanto que os leucotrienos causam broncoconstrição e atuam como potente quimiotático de neutrófilos.

30. Cetoconazol

31. Anti-oxidantes • Espécies reativas de oxigênio como: anion superóxido, peróxido de hidrogênio, ácido hidrocloroso, radical hidroxila, são derivados de neutrófilos, macrófagos e células endoteliais • Antioxidantes endógenos: • Glutationa, superóxido dismutase e catalase (defesa contra espécies reativas de oxigênio) • Pacientes com SDRA: glutationa reduzida • N-acetilcisteína e procisteína aumenta os níveis de glutationa no pulmão.

32. N-Acetilcisteína

33. Óxido Nítrico - Fisiologia • Óxido nítrico é um gás produzido no pulmão pela óxido nítrico sintase a partir da L-arginina. • A NO sintase é regulada por endotoxina, que induz produção de NO que bloqueia a vasoconstrição hipóxica piorando o shunt (Ullrich et al., 1999). Jain and DalNogare. Mayo Clin Proc 2006; 81: 205-212

34. Lunn et al Mayo Clin Proc 1995; 70: 247-255 Óxido Nítrico - Fisiologia • O NO inalado: • potente vasodilatador seletivo, • corrige os distúrbios da relação ventilação perfusão, • reduz o shunt intrapulmonar, • melhora a oxigenação, • não apresenta efeitos hemodinâmicos sistêmicos, • inibe a agregação de leucócitos e plaquetas. Jain and DalNogare. Mayo Clin Proc 2006; 81: 205-212

35. Óxido Nítrico Inalado Lundin et al. Intensive Care Med. 1999;25:911-919, Michael et al. Am J Respir Crit Care Med. 1998;157:1372-1380, Troncy et al. Am J Respir Crit Care Med. 1998;157:1483-1488, Gerlach et al. Am J Respir Crit Care Med. 2003;167:1008-1015, Dellinger et al., Crit Care Med. 1998;26:15-23

36. Óxido Nítrico Inalado Angus et al. Crit Care Med 2006; 34:2883–2890

37. Óxido Nítrico Inalado • Dose EfeitoDose Aumento da PaO2 1-2 ppm a <10 ppm Redução da PAP 10-40 ppm • Efeitos colaterais • Metaheglobulinemia • Produção de produtos tóxicos: dioxido de nitrogênio e ion peroxinitrato • Aumento do edema pulmonar • Rebote da hipertensão pulmonar

38. Prostaciclina Inalada • Prostaciclina inalada acarreta vasodilatação seletiva de áreas bem perfundidas e inibe a agregação plaquetária e adesão neutrofílica. • Dose = 17-50 ng/kg/min. • Prostaciclina tem efeitos benéficos sobre o óxido nítrico já que é mais fácil de administrar e tem menos efeitos colaterais, porém apresenta alto custo e não mostrou nenhum efeito na sobrevida nos estudos clínicos multicêntricos. Zwissler et al. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154:1671-7

39. Surfactante • Na SDRA há deficiência e função anormal do surfactante por: • Produção anormal do surfactante (lesão de PII) • Composição anormal (diminuição de fosfatidilcolina, fosfatidilglicerol, SPA e SPB) • Inibidores da função do surfactante (TNF-alpha, espécies reativas de oxigênio, elastase neutrofílica) • Conversão de grandes em pequenos agregados • Alteração/Destruição do surfactante causado por substâncias no espaço alveolar (plasma, fibrinogênio, fibrina, albumina, hemoglobina). • Disfunção do surfactante acarreta: a) atelectasia e b) aumento formação de edema.

40. Surfactante Exógeno • Exosurf ARDS Sepsis Study. Anzueto et al. NEJM 1996; 334:1417-21 • Estudo multicêntrico randomizado de 725 pacientes com SDRA induzida por sepse. • Não houve diferença significativa na oxigenação, duração da ventilação mecânica, tempo de hospitalização e sobrevida.

41. Surfactante Exógeno • Spragg et al. NEJM 2004; 351: 1417-21 • Estudo multicêntrico randomizado de 448 pacientes com SDRA, proteína C associada ao surfactante. • Melhora a oxigenação, sem alterar a mortalidade avaliada em 28 dias.

42. Surfactante Exógeno • Willson et al. JAMA 2005; 293: 470-6. • Estudo multicêntrico em crianças e adolescentes com SDRA utilizaram calfactant, um surfactante natural com altos níveis de proteína B. • Houve redução da mortalidade. • Somente 153 pacientes.

43. Surfactante Exógeno • Sucesso em recém natos com SDRA • Limitação do uso do surfactante: • Método para instilação do surfactante – somente 4,5 % do surfactante atinge as unidades alveolares ventiladas, menos graves. • Preparações de surfactante sem proteína • Atualmente, vêm sendo estudado novos métodos para administração do surfactante.

44. Técnicas de administração do surfactante

45. Novas Perspectivas Terapêuticas • Ativação dos canais de sódio para promover retirada do fluido alveolar; • Fatores de crescimento para induzir reparo do epitélio alveolar; • Drogas que inibam a deposição de fibrina; • Substâncias que induzam bloqueio dos fatores pró-inflamatórios; • Substâncias que atuam na vasoconstrição pulmonar (antagonista do receptor de endotelina); • Uso de anticorpos contra citocinas pró-inflamatórias.

46. Moduladores do fluido alveolar • O transporte de sal e água se faz através de canais de Na+ na membrana apical do PII e da bomba Na+-K+ ATPase na superfície baso-lateral. Esses canais são regulados por catecolaminas. • Os canais de água (aquaporinas) também estão presentes na membrana basolateral do PII.

47. Ativação dos canais de sódio • Estratégias para aumentar o clearance alveolar: dobutamina, agonista do receptor β-adrenérgico: salmeterol, terbutalina e isoproterenol (ativa canais de Na+ e bomba Na+-K+ ATPase). • Perkins et al. AJRCCM 2006; 73:281–7. Estudo randomizado - salbutamol (iv) reduz a quantidade de água extravascular pulmonar, porém aumenta incidência de arritmia. • O ARDS Network iniciou estudo multicêntrico, randomizado avaliando a eficácia da terapia com agonista β-adrenérgico na SDRA.

48. Tomashefski. Clin Chest Med 2000;21:435-466 Fatores de crescimento para induzir reparo do epitélio alveolar • Fator de crescimento de queratinócito (KGF) é um potente estimulador do PII, promovendo reparo do alvéolo e remoção do fluido alveolar. • KGF (intrabrônquico)em modelo de LPA acarretou aumento de células cuboidais que expressavam proteína C do surfactante (marcador de PII). Não houve redução da mortalidade (Yano et al. AJRCMB 1996;15:433-42). • KGF em modelo de LPA induzido por hiperóxia acarretou aumento de PII (5 x) e redução da mortalidade (Panos et al. J Clin Invest. 1995;96:2026-33). • Outros fatores de crescimento como TGF- β também vêm sendo estudados na SDRA.

49. Drogas que inibem a deposição de fibrina • Na SDRA há deposição de fibrina nos alvéolos, interstício e intravascular, que aumenta a resposta inflamatória via IL-1 e IL-6, aumentando a permeabilidade vascular e ativação de neutrófilo. • Dois anticoagulantes: proteína C ativada (APC) e inibidor da via do fator tecidual (TFPI) vêm sendo estudados.

50. Drogas que inibem a deposição de fibrina • APC inibe os fatores Va e VIIIa e apresenta efeitos anti-inflamatórios diminuindo a produção de TNF-a, IL-1, e IL-6. • Estudo multicêntrico randomizado (1690 pacientes com sepse) evidenciou redução da mortalidade, porém aumentou a incidência de sangramento (Bernard et al. NEJM 2001;344:699-709).