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卫生部规划教材(第四版). 天然药物化学. 天然药物化学教研室 薛培凤. 第一章 总论. 第一章 总 论. 第一节 绪论 第二节 生物合成 第三节 提取分离方法 第四节 结构研究法. 第一节 绪 论. 一、 天然药物及其相关术语 二、 天然药物化学的定义、研究对象、研究内容 三、 天然药物化学发展历史沿革和现状 四、 天然药物化学在中药现代化中的作用. 一、天然药物及其相关术语. 1. 天然药物的定义: 天然来源 2. 天然药物的来源: 植物 动物 矿物 微生物 海洋天然药物. 3. 天然药物相关术语.
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卫生部规划教材(第四版) 天然药物化学 天然药物化学教研室 薛培凤
第一章 总 论 • 第一节 绪论 • 第二节 生物合成 • 第三节 提取分离方法 • 第四节 结构研究法
第一节 绪 论 一、天然药物及其相关术语 二、天然药物化学的定义、研究对象、研究内容 三、天然药物化学发展历史沿革和现状 四、天然药物化学在中药现代化中的作用
一、天然药物及其相关术语 • 1.天然药物的定义: 天然来源 • 2.天然药物的来源: 植物 动物 矿物 微生物 海洋天然药物
3.天然药物相关术语 • 天然药物 natural medicine • 中草药 chinese herbal medicine 《本草纲目》,1892种 / 《本草纲目拾遗》,1021种 目前我国药用植物总数,15000余种 • 中药 Traditional Chinese Medicine • 草药 herbal drug • 民族药 Ethnic Medicine蒙药 Mongolia Medicine 藏药 Tibetan Medicine 苗药 Miao drug • 生药 Crude drug
4. 天然药物研究现状 • 疾病谱、医疗模式、药物结构的改变 传染、感染性疾病 ——身心疾病、现代病 治疗 ——预防、保健、治疗、康复 化药 ——化药 天然药 • 国际市场对天然药物的需求日益增大 2000年全球植物药销售额,300亿美元 天然药物销售额年增长幅度,欧共体,30% 美国, 20% 日本, 15%
4. 天然药物研究现状 • 世界各地加强天然药物研发的投入 1983-1994年,上市522种新药,44%天然来源 1984-1995,FDA,31种抗癌新药,61%天然来源 93种抗感染新药,63%天然来源 • 关于天然产物的学术交流日渐活跃 独特的、不可替代的作用 内在本质、物质基础?
二、天然药物化学的定义、研究对象、研究内容二、天然药物化学的定义、研究对象、研究内容 • 1.定义及相关术语 • 2.研究对象 • 3.研究内容
1. 天然药物化学定义及相关术语: • 天然药物化学 Chemistry of natural medicine Medicinal chemistry of natural products 运用现代科学理论与方法研究天然药物中化学成分(以生理活性成分或有效成分为主) • 中药化学 Chemistry of TCM • 植物化学 Phytochemistry • 天然产物化学 Chemistry of natural products
2.天然药物化学的研究对象 • 研究对象:化学成分 chemical constituents 特别是生理活性成分或有效成分 active compound • 成分的复杂性: 不同药物所含成分类型不同 每种类型成分的数目相当多 同种药物所含成分结构、性质各异
2.天然药物化学的研究对象 • 生理活性成分 active compound / constituent • 非生理活性成分 inactive compounds • 有效成分 • 无效成分 • 有效部位 active fraction 一种主要有效成分/一组结构相近的有效成分 • 有毒成分 toxic compound
正确理解成分的划分 • 生理活性成分并不一定真正代表有效成分 • 有效成分与无效成分的划分是相对的、发展的 A. 不同类型成分,在不同天然药物中作用不同 B. 原来视为无效成分,可能成为有效成分 C. 过去视为有效成分,被修正、完善 麝香 抗炎成分 麝香酮————多肽 丹参 扩冠 丹参醌————丹参酚酸 D. 加工、代谢等过程,可转化非活性成分为活性成分
结构特点 理化性质 提取分离方法 结构鉴定方法 生物合成 结构修饰 构效关系 生物转化 体内代谢过程等 3. 天然药物化学的研究内容
三、天然药物化学发展历史沿革和现状 大体分为以下3个阶段: 1. 原始和萌芽阶段(——18世纪末) 2. 学科真正形成阶段(19世纪) 3. 学科迅速发展时期(20世纪——)
1.原始和萌芽阶段(——18世纪末) • 天然药物识别、使用经验——巫术、迷信色彩 • 文明的进步——对疾病、天然药物的认识趋于客观 231—341,晋,葛洪,《抱卜子》 1575, 明,李, 《医学入门》,没食子酸 1711, 清,洪遵,《集验方》,樟脑 1769-1786,舍勒,酒石酸、 苯甲酸、乳酸、苹果酸、没食子酸
2.学科真正形成阶段(19世纪) • 特点一:以化学成分的发现和分离为主 1806, 阿片——————吗啡(morphine) 1820, 金鸡纳树皮———奎宁 (quinine) 1828, 烟草——————烟碱(nicotine) 1885, 麻黄——————麻黄碱(ephedrine) 吐根碱、士的宁、小檗碱,阿托品、可卡因等
2.学科真正形成阶段(19世纪) • 特点二:结构鉴定以化学方法为主 氧化、还原等降解反应——推导结构 碎片合成、全合成————证明结构
2.学科真正形成阶段(19世纪) • 特点三:生源合成途径、本质的揭示 生源前体的识别:萜类———MVA 生物碱——α-Aa 生源合成本质的揭示:生物细胞内多步酶促反应 有机反应理论来解释机制 生物合成物质用于结构确定
3.学科迅速发展时期(20世纪——) • 特点一:色谱技术用于天然化合物的分离和纯化 1906,俄,Tsweet,碳酸钙为吸附剂,石油醚为洗脱剂, 1931,德,Kuhn and Lederer,氧化铝、碳酸钙为吸附剂, 1940,提出了液液色谱法,如逆流分配 1952,James and Martin,提出气液色谱理论 20世纪60年代,高效液相色谱出现 天然化合物的分离向高效、快速、微量发展
3.学科迅速发展时期(20世纪——) • 特点二:波谱技术用于天然化合物的结构鉴定 IR: 1944,Pekin-Elmer公司,第一台红外光谱仪 MS: 20世纪,质谱仪 EI、CI,FD,FAB,ESI,MALDI ESI-TOF,MALDI-TOF NMR:1953,30MHZ的连续波核磁共振仪 70年代,脉冲傅立叶变换核磁共振仪 1D NMR——2D NMR 30—60—100—300MHz 400—500—600—800—900MHz UV,X-ray,ORD,CD等
3.学科迅速发展时期(20世纪——) • 特点三:研究深度、广度、速度发生了革命性的变化 深度、广度:机体内源活性物质 微量、水溶性、不稳定、大分子 速度:吗啡————1804-1925 利血平———1952-1956 生物碱:1952前100年,95个 1952-1962,1107个 1962-1972,3443个
3.学科迅速发展时期(20世纪——) • 特点四:生物活性测试普遍开展 单纯的化合物分离————活性跟踪分离 小规模测试——高通量筛选 HTS high throungput screening
四、天然药物化学在中药现代化中的作用 • 中药发展的机遇 • 天然药物在健康保障体系中的作用 • 中药确切的疗效 • 相对丰富的资源 • 传统中药的诸多弊端 • 药效物质基础不明 • 质量难于控制——药效难于保证 • 剂型落后 必须走中药国际化之路
四、天然药物化学在中药现代化中的作用 1. 阐明中药的药效物质基础 ——中药现代化系统工程的前提 2. 建立和完善中药的质量评价标准——二次开发 3. 改进中药制剂剂型——二次开发 4. 创新药物研发——原创性研发 5. 扩大药源
1.阐明中药的药效物质基础 • 探索中药防治疾病机理 麻黄 功效:发汗散寒、宣肺平喘、利水消肿 物质基础:麻黄碱—肾上腺素样作用 收缩血管、兴奋中枢—发汗 去甲麻黄碱—松弛支气管平滑肌————平喘 伪麻黄碱——升压、利尿———————消肿
1.阐明中药的药效物质基础 • 促进中药药性理论研究的深入 • 性:热性、温热药————去甲乌药碱 肾上腺素 儿茶酚胺类 • 味:辛味药(解表、理气)————挥发油 • 归经: 同一归经药的相同、相似化学成分 有效成分的作用靶点:麻黄碱————解痉——肺经 伪麻黄碱———利水——膀胱经 有效成分体内代谢动力学: 川芎——川芎嗪在肝脏、胆囊分布多——归肝、胆经
1.阐明中药的药效物质基础 • 阐明中药复方配伍的科学内涵 • 单味药的有效成分研究 • 复方有效成分 ≠ 各单味药有效成分的简单加和 • 协同、拮抗作用 • 物理、化学作用 • 改变溶出度 柴胡——人参 人参皂苷增加柴胡皂苷的溶出 甘草 甘遂 甘草皂苷增加甘遂甾萜类的溶出 • 发生化学反应 四逆汤:附子、干姜、甘草等 乌头碱与甘草皂苷形成不溶性沉淀——减毒 黄连 吴茱萸 小檗碱与大分子酸性成分形成沉淀
1.阐明中药的药效物质基础 • 阐明中药炮制原理 炮制前后有效成分、有毒成分的变化——阐明炮制原理 改进炮制工艺 制定炮制规范或标准 如:延胡索 ——醋炒——增加生物碱溶出——增效 乌头类——蒸煮——水解双酯型生物碱——减毒 黄芩——冷浸——淡黄芩(绿) 黄芩苷醌 变色 ——热煮——煮黄芩(黄)
2. 建立和完善中药的质量评价标准 • 中药材、制剂中有效成分的质量——临床疗效 • 建立科学、灵敏的质控标准 科学——质控标准和药效的相关性 • 有效成分——科学的质控指标 • 以有效成分、有效部位、大类成分、有毒成分为指标,多种分析手段 • 中药指纹图谱技术
3. 改进中药制剂剂型——二次开发 • 改革的目标:三效、三小、三便 • 剂型选择 ——有效成分的溶解性、酸碱性、挥发性、稳定性等 水溶性好——注射液 双黄连/参脉 口服液 生脉 颗粒剂 板蓝根 难溶于水——片、胶囊、滴丸等 • 制剂工艺优化——有效成分的理化性质 • 制剂稳定性——有效成分的理化性质——合适PH、适当包装
4.创新药物研发——原创性研发 • 创新药物研发的必要性 • 入世后化学药品受到专利保护,仿制须向创新转轨 • 新的药品注册法,单纯改变剂型已不能按新药申报 • 创新药物研究的关键切入点:先导化合物的发现 • 从天然药物中发现先导物、创制新药——世界公认的有效途径 • 从中药中发现先导物的优势 • 数千年临床实践——疗效确切 • 丰富的资源——结构、活性的多样性
5. 扩大药源 • 资源可持续可用:甘草、肉苁蓉 • 植物化学分类学原理: 亲缘关系近的植物含有相同或相似的化学成分 黄连素:黄连——小檗科、防己科、芸香科植物
第二节 生物合成 一、一次代谢和二次代谢 二、生物合成假说的提出 三、主要的生物合成途径
一、一次代谢和二次代谢 • 一次代谢: 对维持植物生命活动不可缺少的过程 几乎所有绿色植物中都存在 糖代谢、脂肪代谢、蛋白质代谢、核酸代谢 • 一次代谢产物 Primary metabolits 对机体生命活动不可缺少的物质 糖、脂肪、蛋白质、核酸 乙酰辅酶A、丙二酸单酰辅酶A、莽草酸、氨基酸
一、一次代谢和二次代谢 • 二次代谢:对维持植物生命活动来说不起重要作用 并非所有植物中都存在 • 二次代谢产物 Secondary metabolits 对机体生命活动并非不可缺少的物质 生物碱、黄酮、萜类、蒽醌、香豆素等
CO2 H2O 光合作用 糖 糖代谢 ATP NADPH 赤藓糖-4-磷酸 核糖 丙酮酸 磷酸烯醇丙酮酸 核酸 乙酰辅酶A 莽草酸 三羧酸循环 MVA 丙二酸单酰辅酶A 小分子有机酸 芳族氨基酸 脂族氨基酸 桂皮酸 脂肪酸 酚类 蒽醌 萜类 甾体类 脂质 苯丙素类 木脂素 木质素 黄酮类 肽类 蛋白质 生物碱
二、生物合成假说的提出 • 天然化合物之间的结构联系 • 天然化合物与一次代谢产物间的联系
三、主要的生物合成途径 1. 醋酸-丙二酸途径:脂肪酸、酚、蒽酮类 2. 甲戊二羟酸途径:萜、甾体类 3. 桂皮酸途径: 苯丙素、香豆素、木质素、木脂素、黄酮类 4. 氨基酸途径: 生物碱 5. 复合途径: 醋酸-丙二酸—莽草酸径 醋酸-丙二酸—甲戊二羟酸途径 氨基酸—甲戊二羟酸途径 氨基酸-醋酸-丙二酸途径 氨基酸—莽草酸径
第三节 提取分离方法 • 提取前的准备 • 系统的文献调研 • 原材料的处理 • 保留凭证标本 • 提取分离一般原则 • 已知物或已知结构类型——文献方法,工业方法 • 未知物——活性跟踪(定向分离)
第三节 提取分离方法 • 一、中草药有效成分的提取 • 二、中药有效成分的分离与精制
一、中草药有效成分的提取 • 水蒸汽蒸馏法:挥发性 • 升华法 :升华性 • 溶剂提取法:最常用