1 / 11

Metformín a rakovina

Metformín a rakovina. Ivan Mäsiar 3. CH – ORBO 14.1.2014. Prezentácia v bodoch . Úvod Protirakovinový metformín – späť ku starým trikom Metformín a rakovina prsníka : kritické prehodnotenie

vahe
Télécharger la présentation

Metformín a rakovina

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Metformín a rakovina Ivan Mäsiar 3. CH – ORBO 14.1.2014 BegoñaMartin-Castillo, AlejandroVazquez-Martin, CristinaOliveras-Ferraros and Javier A. Menendez, CellCycle, 2010, 9:6, 1057-64.

  2. Prezentácia v bodoch • Úvod • Protirakovinový metformín – späť ku starým trikom • Metformín a rakovina prsníka : kritické prehodnotenie dávka verzus mechanizmus účinku púpavový fenomén

  3. Úvod • VladimirDilman – 1970 – idea protirakovinových liekov • V r. 2000 – Anisimov – liečba geneticky modifikovaných myší • „Hybridná pilulka proti rakovine“ – dva účinky • Potláča AMPK/mTOR/S6K1 dráhu a receptory tyrozínkinázy – HER1 a HER2 Goodwin PJ., J ClinOncol, 2008, 26, 833-834.

  4. Vplyv kvality života – obmedzovanie kalórii – opatrenia týkajúce sa životného štýlu → cieľ: narušiť signalizačné cesty a energetické miesta súvisiacich s metabolizmom nádorových buniek • Metformín – lacný, spoločnosťou tolerovaný biguanidín v súčasnosti schválený na liečbu Diabetes mellitus • Doktor Berstein – utlmuje rast a progresiu nádoru • 1970 – Dilman – fenformín (chemický bratranec metformínu) – metabolická rehabilitácia rakoviny prsníka a hrubého čreva • Fenformín – zníženie tvorby nových rakovinových tkanív • – liečba : predĺženie životnosti myši o 23 % • zníženie výskytu nádorov o 80 % • 2000 – Anisimove myši – metformínom znížený výskyt a veľkosť adenokarcinómu prsnej žľazy a zvýšenie priemernej latencie tumoru Berstein LM, Future. Oncol2009, 5, 309- 312 DilmanVM, AnisimovVN, Gerontology, 1980;, 26, 241-246.

  5. Použitie metformínu – aktivácia AMPK (proteín kinázou aktivovaný adenozín-monofosfát) – inhibícia rastu rakovinových buniek • AMPK potláča aktivitu mTOR a ekfektora S6K1 • Dvojaký účinok: redukcia krvného inzulínu a glukózy a účinnosť látky cielenej na rakovinové bunky – potlačenie AMPK/mTOR/p70S6K1 vrátane potlačenia tyrozín- kinázových receptorov tak ako HER2 - Obr. č. 1 Zakikhani M, Dowling RJ, Sonenberg N, PollakMN, Cancer PrevRes, 2008, 1, 369-375.

  6. Obr. č. 1

  7. Kritické prehodnotenie • Metformínomindukovaná aktivácia AMPK môže stimulovať neoangiogenézu a rast nádoru použitím receptor-negatívnehoestrogénu bunkovej línie rakoviny prsníka MDA-MB-435 (MDA-MB-435 je odvodený od melanómu) • Epidermické rakovinové bunky A431 – samo-rezistentné voči metformínu • Metformínová odolnosť buniek MetR10 vykazuje zvýšenú fosforyláciu IGF-IR a VEGRF 3 → narušenie dráhy AMPK/mTOR/S3K1 → zvýšenie signálov bunkového prežitia – pôsobenie proti anti- tumorovej aktivite metformínu • Koncentrácie metformínu u diabetických pacientov – 50 µmol/ L • Odolné rakovinové bunky schopné rásť pri koncentrácii – 10 mmol/ L ( 200- násobok odporúčaných dávok) • Jiralerspong – miera patologickej citlivosti (pCR) : dia-rak-metf = 24 % nedia-rak-metf = 16 % dia-rak-bezmetf = 8 % Vazquez-Martin A, Oliveras-Ferraros C, DelBarcoS, Martin-Castillo B, MenendezJA,J ClinOncol, 2009, 27, 207-209. Jiralerspong S, Palla SL, Giordano SH, Meric-BernstamF, Liedtke C, Barnett CM, et al., J Clin Oncol, 2009, 27, 3297-3302.

  8. Dávka verzus mechanizmus účinku • AMPK/mTORboli závislé od účinkov metformínu v koncentráciách 5 - 10 mmol/L. V skutočnosti, niektoré z týchto štúdií nevykazovali žiadnu významnú aktiváciu AMPK pri použití koncentrácií nižších ako 5 mmol/L • Aktivácia AMPK metformínom – v tkanivách pečene : koncentrácia metformínu – 8 mmol/ L – vyhovujúce dávky • – v mitochondriálnejmatrix : koncentrácia metformínu – 1000 násobne vyššia ako odporúčaná ( > 20 mmol/ L). Carvalho C, Correia S, Santos MS, Seiça R, Oliveira CR, MoreiraPI, MolCell Biochem, 2009, 308, 75-83.

  9. Dávka verzus priestor rakovinových buniek (púpavový fenomén) • Hirsch – 0,1 – 0,3 mmol/L metformínu – selektívne zabili rakovinové kmeňové bunky ( v nekmeňových populáciách diferencovaných nádorových buniek tieto koncentrácie zlyhali) • Hypotéza púpavy – aj diferencované nádorové bunky aj rakovinové kmeňové bunky boli zasiahnuté : liečba metformínom a doxorubicínom súčasne znižuje hmotnosť nádoru • IGF-1 – potenciálny mitogén kmeňových buniek prsníka a zvýšené hladiny IFG-1 môžu vyvolať rozšírenie súboru kmeňových buniek prsníka • inhibítor lapatinibznížujesubpopuláciuchemoterapii rezistentných rakovinových buniek prsníka • schopnosť liečby rakoviny metformínomnapádať práve „koreň púpavy“ ( Obr. č.2 ) Hirsch HA, Iliopoulos D, Tsichlis PN, StruhlK., Cancer Res, 2009,69, 7507-7511.

  10. Obr. č. 2

  11. Ďakujem za pozornosť

More Related