第九章 药物溶液的形成理论

1. 第九章药物溶液的形成理论 药剂学教研室 朱 亮 liangz99@126.com

2. 溶剂：种类、性质 • 药物的溶解度与溶出速度 • 药物溶液：性质、测定方法 药物溶液的形成理论（教学内容)

3. 一、溶剂：种类、性质（介电常数、溶解度参数）一、溶剂：种类、性质（介电常数、溶解度参数） 第九章药物溶液的形成理论（key points) 二、药物的溶解度与溶出速度1、溶解度：表示方法、影响因素、增加溶解度方法 （潜溶、助熔、增溶）2、溶出速度：表示方法、影响因素、增加溶出速度 方法 三、药物溶液：性质（渗透压、pH、pKa、表面张力、 粘度）、测定方法

4. 内容提要： • 药物溶液的形成是制备液体制剂的基础，药用溶剂的选择有一定的要求。尤其是注射用非水溶剂，其种类、用量均受限制。药物的溶解性是决定能否形成溶液剂的首要条件。 • 因此，本章对药物在溶剂中的溶解度及其影响因素、增溶方法、测定方法等进行了讨论；药物溶液的性质必须满足药用部位的要求，渗透压、pH、pKa、表面张力、粘度、澄明度等是液体制剂的重要质量指标。 • 结合药典的要求对其测定方法及原理作简要说明，而有些内容在其它相关章节里进行介绍。

5. 注射剂 • 内服的有合剂(mixtures)、芳香水剂(aromic waters)、 • 糖浆剂(syrups)、溶液剂(solutions)和醑剂(spirits)等； • 药物溶液的制剂有: • 外用的有洗剂(lotions)、搽剂(liniments)、灌肠剂( enemas)、含漱剂(gargarisms)、滴耳剂(ear drops)、 滴鼻剂(nose drops)和溶液剂(solutions)等； • 另外尚有高分子溶液如右旋糖酐注射剂等代血浆制剂；缔合胶体溶液是表面活性剂药物溶液，如氯己定溶液等。

6. 第一节 药用溶剂的种类及性质 一、药用溶剂的种类 • 水（注射用水、纯化水、制药用水等） • 非水溶剂 • 醇与多元醇 • 醚类 …… • 药物在水中溶解度过小可选用适当的非水溶剂或使用混合溶剂,增大药物的溶解度(solubility),以制成溶液。

7. 如何选择溶剂？（药物性质和用途） • 什么是药物制剂处方设计的“简单化原则”？

8. 第一节 药用溶剂的种类及性质 二、药用溶剂的性质 （一）介电常数(dielectric constant) （二）溶解度参数(solubility parameter) • 分子极性大小

9. （一）介电常数（dielectric constant） • 表示将相反电荷在溶液中分开的能力，它反映溶剂分子的极 性大小。 • 介电常数借助电容测定仪，通过测定溶剂的电容值（C）求 得。(ε =C/C0) • （二）溶解度参数（solubility parameter） • 是表示同种分子间的内聚力(cohesive force,cohesion)，也 是表示分子极性大小的一种量度。 • 溶解度参数愈大，极性愈大。

10. 第二节 药物的溶解度与溶出速度 一、药物的溶解度(solubility) （一）溶解度的表示方法 • 药典：极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶和不溶

11. 溶解度（solubility）/指在一定温度（气体在一定压力下），在一定量溶剂中达饱和(saturation)时溶解的最大药量(maximum dose)，是反映药物溶解性的重要指标。 • 溶解度常用一定温度下100g溶剂中（或100g溶液或100ml溶液）溶解溶质的最大克数来表示。溶解度也可用物质的摩尔浓度mol/L表示。

12. 《中国药典》2000年版关于溶解度有7种提法：极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶和不溶。《中国药典》2000年版关于溶解度有7种提法：极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶和不溶。 • 各国药典中常以近似溶解度的术语（如，1g药物所需溶剂量ml）表示：极易溶解(1:1)；易溶(1:10)；溶解(1:30)；略溶(1:100)；微溶(1:1000)；极微溶(1:10000)；不溶(1:>10000)。 • British pharmacopoeia • soluble/insoluble/defining soluble/miscible with（能溶、混溶）/slightly soluble（微溶）/very slightly soluble（极微溶解）/almost insoluble（几乎不溶）/sparingly soluble（难溶）/freely soluble（随意溶解）/almost entirely soluble（全溶）/readily soluble（易溶）/very soluble（极易溶解）

13. 一、溶解度及其影响因素——溶解度 《中国药典》2005版一部规定 0 1 10 30 100 1000 10000 ml ml ml ml ml ml ml 极易溶解 易溶 溶解 略溶 微溶 几乎不溶或不溶 极微溶解

21. 第二节 药物的溶解度与溶出速度 （二）溶解度的测定方法 1.特性溶解度(intrinsic solubility) 2.平衡溶解度(equilibrium solubility)/表观溶解度(apparent solubility)

22. 《中国药典》2000年版规定了详细的测定方法，参 见药典有关规定。 • 需要指出的是： • 在一般药物检查中／在药典中载有的方 法，均采用药典方法 • 如是新药或新剂型／药典中无测定方法／ 需要自己建立方法／就要进行方法学的研 究，也就是验证方法的可行性、重复性、 准确性等 • 本节主要介绍药物的特性溶 解度（intrinsic solubility） • 和平衡溶解度（equilibrium • solubility）

23. 药物的特性溶解度（intrinsic solubility）/是指药物不含任何杂质(impurity)，在溶剂中不发生解离(dissociation)或缔合(association)，也不发生相互作用时所形成的饱和溶液(saturation solution)的浓度，是药物的重要物理参数之一。 1、药物的特性溶解度及测定方法 什么是药物的 特性溶解度？

24. 常用药物中，约75％是弱酸性药物，约20％是弱碱性药物，想要准确测定特性溶解度，对于弱酸性(weak-acid)或弱碱性(weak-base)药物，应分别在酸性和碱性溶液中测定，既便如此，在测定中要完全排除药物解离和溶剂的影响是不易做到的。所以实际工作中测定的溶解度多为平衡溶解度.常用药物中，约75％是弱酸性药物，约20％是弱碱性药物，想要准确测定特性溶解度，对于弱酸性(weak-acid)或弱碱性(weak-base)药物，应分别在酸性和碱性溶液中测定，既便如此，在测定中要完全排除药物解离和溶剂的影响是不易做到的。所以实际工作中测定的溶解度多为平衡溶解度. • 平衡溶解度（equilibrium solubility）或称表观溶解度（apparent solubility）. • 特性溶解度的测定见教科书p224。

26. 特性溶解度的测定是根据相溶原理图来确定的／在测定数份不同程度过饱和溶液的情况下，将配好的溶液恒温振荡达到溶解平衡，离心或过滤后，取上清液测定药物在饱和溶液中浓度／以测得药物溶液浓度为纵坐标、药物质量－溶剂体积的比率为横坐标作图，直线外推到比率为零处即得药物的特性溶解度。特性溶解度的测定是根据相溶原理图来确定的／在测定数份不同程度过饱和溶液的情况下，将配好的溶液恒温振荡达到溶解平衡，离心或过滤后，取上清液测定药物在饱和溶液中浓度／以测得药物溶液浓度为纵坐标、药物质量－溶剂体积的比率为横坐标作图，直线外推到比率为零处即得药物的特性溶解度。 • 上图正偏差表明在该溶液中药物发生解离，或者杂质成分或溶剂对药物有复合及增溶作用等（直线A）；直线B表明药物纯度高，无解离与缔合，无相互作用；负偏差则表明发生抑制溶解的同离子效应（直线C），两条直线外推与纵轴的交点所示溶解度即为特性溶解度S0。

27. 药物的溶解度数值多是平衡溶解度。 • 测定的具体方法为： • 取数份药物，配制从不饱和溶液到饱和（saturation)溶液的系列溶液，置恒温(constant temperature)条件下振荡(shaking)至平衡，经滤膜过滤(filtration)，取滤液分析(analysis)。测定药物在溶液中的实际浓度S，并对配制溶液浓度C作图，如后图9－2（p224），图中曲线的转折点A即为该药物的平衡溶解度(equilibrium solubility) 2、药物的平衡溶解度及测定方法

28. 测定平衡溶解度或特性溶解度，一般都需要在 低温（4～5℃）和体温（37℃）两种条件下进 行，以便对药物及其制剂的贮存(storage)和使 用情况作出考虑。如需要进一步了解药物稳定 性对溶解度的影响，试验还应同时使用酸性和 碱性两种溶剂系统。

30. 第二节 药物的溶解度与溶出速度 (三) 影响药物溶解度的因素及增加药物溶解度的方法 • 1.分子结构----相似相溶 • 2.溶剂化与水合作用 • 3.多晶型的影响 • 4.粒子大小----难溶性药物 • 5.温度 • 6.pH值与同离子效应（重点） • 7.混合溶剂的影响----潜溶(cosolvency) • 8.添加物的影响---助溶与增溶

31. 6、pH值与同离子效应(same ionic-effect) （1）pH值的影响 • 对弱酸性药物，如已知pKa和特性溶解度S0，由下式可计算在任何pH下的表观溶解度S，也可求得弱酸沉淀析出的pH，以pHm表示。 • 对弱碱性药物，如已知pKa和S0，由下式可计算在任何pH的溶解度，此式也表明溶液的pH值高于计算值时弱碱即游离析出，即为弱碱溶解时的最高pH值，以pHm表示。

32. 例如磺胺嘧啶药物的pKa=6.48，特性溶解度S0=3.0710-4mol/L，临床使用的磺胺嘧啶注射液浓度为0.2g/ml，通常将注射液稀释成4.010-2mol/L（1.0%药液）后静脉滴注，因此所用输液的pH应能保证澄明不能有药物析出，pH应控制在多少？例如磺胺嘧啶药物的pKa=6.48，特性溶解度S0=3.0710-4mol/L，临床使用的磺胺嘧啶注射液浓度为0.2g/ml，通常将注射液稀释成4.010-2mol/L（1.0%药液）后静脉滴注，因此所用输液的pH应能保证澄明不能有药物析出，pH应控制在多少？ • 计算结果表明，输液的pH值不得低于8.59，若低于此pH值则磺胺嘧啶将从输液中析出。

33. 例如普鲁卡因在25℃ pKa=9.0，S0=0.5g/100ml，配 制20mg/ml的盐酸普鲁卡因注射液，其pH不应高于 多少？ • 计算表明注射液pH值不应高于8.52，同时要考虑药 物的稳定性，因此盐酸普鲁卡因注射液pH应为4.5。

34. 药物在混合溶剂中的溶解度通常使各单一溶剂溶解度的相加平均值(additive mean value,average value)，但也有高于相加平均值的。在混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度比在各单纯溶剂中溶解度出现极大值(maximum value)，这种现象称为潜溶（cosolvency）,这种溶剂称为潜溶剂（cosolvent）。 • 潜溶：

35. （1）是两种溶剂间发生氢键缔合，有利于药物溶解；（1）是两种溶剂间发生氢键缔合，有利于药物溶解； （2）改变了原来溶剂的介电常数，增加了对非解离药物的溶解度，如乙醇和水或丙醇和水组成的潜溶剂均降低了溶剂的介电常数。一个好的潜溶剂的介电常数一般是25～80。 • 潜溶剂提高药物溶解度的原因：

36. 助溶（hydrotropy）：是指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性络合物(complex compound)、复盐(complex salt)或缔合物(associated compound)等，以增加药物在溶剂（主要是水）中的溶解度，这第三种物质称为助溶剂(hydrotropic agent)。 • 助溶剂：

37. 增溶（solubilization）是指某些难溶性药物在表面活性剂的增溶（solubilization）是指某些难溶性药物在表面活性剂的 作用下，在溶剂中溶解度增大并形成澄清溶液(clear solution)的过程。 具有增溶能力的表面活性剂称为增溶剂（solubilizing agent, solubilizer ），被增溶的物质称为增溶质（solubilizing solute）。 • 增溶剂： • 对以水为溶剂的药物，增溶剂的最适HLB值为15～18。常用的增溶剂为聚山梨酯类（吐温类，Tween）和聚氧乙烯脂肪酸酯类（卖泽类，Myrij）。

38. 其原因是： • （1）可防止药物被氧化(oxidation)，因为药物嵌入到胶束中与空气隔绝(isolation)而受到了保护(protection)； • （2）防止药物的水解(hydrolysis)，可能是因为胶束上的电荷排斥(repulsion)或胶束阻碍了催化(catalysis)水解的H+或OH-接近药物之故。 • 增溶剂不仅可增加难溶性药物溶解度，而且制得的增溶制剂，稳定性较好。

39. 增溶机理示意图 • - 增溶质；1,2,3. 离子型表面活性剂；4. 含聚氧乙烯基的非离子表面活性剂胶团

40. 潜溶、助熔、增溶之间的区别？

41. 第二节 药物的溶解度与溶出速度 二、药物的溶出速度 (一) 溶出速度的表示方法 Noyes-Whitney方程 dC/dt= KS(Cs – C) = KSCs

42. dC/dt= KS(Cs – C) = KSCs dC/dt为溶出速度；S为固体的表面积；Cs为溶质在溶出介质中的溶解度；C为t时间溶液中溶质的浓度；K为溶出速度常数。 • K=D/Vh D为溶质在溶出介质中的扩散系数；V为溶出介质的体积；h为扩散层的厚度。 • 当（即C低于0.1Cs）时，可简化为: • 本公式的溶出条件称为漏槽（sink condition）条件，可理解为药物溶出后立即被移出，或溶出介质的量很大，药物溶度很低。体内的吸收也被认为是在漏槽条件下进行。

43. 药物的溶出速度：是指单位时间药物溶解进入溶液主体的量。药物的溶出速度：是指单位时间药物溶解进入溶液主体的量。 • 溶出过程包括两个连续的阶段：（1）溶质分子从固体表面溶解，形成饱和层；（2）在扩散作用下经过扩散层，再在对流作用下进入溶液主体内。 • 固体药物的溶出速度主要受扩散控制，可用Noyes-Whitney方程表示：

44. 药物的溶出速度是指单位时间单位面积上药物溶解进入溶液主体的量。药物的溶解过程可用示意图8-5表示，溶出过程包括两个连续的阶段。药物的溶出速度是指单位时间单位面积上药物溶解进入溶液主体的量。药物的溶解过程可用示意图8-5表示，溶出过程包括两个连续的阶段。 饱和层 扩散层 溶液主体 • 固体溶解示意图

45. 第二节 药物的溶解度与溶出速度 二、药物的溶出速度 (二) 影响因素及增加方法 • S---表面积 • T---温度 • C---体积 • K---扩散系数 • H---扩散层厚度

46. 1、固体的表面积 (Surface area of solid) • 同一重量的固体药物，其粒径越小，表面积越大；对同样大 小的固体药物，孔隙率越高，表面积越大；对颗粒状或粉末状 的药物，如在溶出介质中结块，可加入润湿剂(wetting agent)以改善固体粒子的分散度，增加溶出界面 (dissolution interface)。 • 这些均有利于提高溶出速度。 • 影响因素可根据Noyes-Whitney方程分析：

47. 2、温度(temperature) • 温度升高，药物溶解度Cs增大、扩散增强、粘度降低，溶出速度加快。 • 3、溶出介质的体积(volume of dissolution medium) • 体积小，溶液中药物浓度高，溶出速度慢；反之则溶出速度快。

48. 4、扩散系数(coefficient of diffusion) • 药物在溶出介质中的扩散系数越大，溶出速度越快。在温度一定的条件下，扩散系数大小受溶出介质的粘度和药物分子大小的影响。 • 5、扩散层的厚度(thickness of diffusion layer) • 厚度越大，溶出速度越慢。扩散层的厚度与搅拌程度有关，搅拌速度快，扩散层薄，溶出速度快。

49. 第三节 药物溶液的性质与测定方法 • 渗透压 • pH与pKa • 表面张力 • 溶液粘度 • --------物理化学相关内容

50. 半透膜（semi-permeable membrane)是药物溶液中的溶剂分子可自由通过，而药物分子不能通过的膜。如半透膜的一侧为药物溶液，另一侧为溶剂，则溶剂侧的溶剂透过半透膜进入溶液侧，最后达到渗透平衡(osmotic equilibrium)，此时两侧所产生压力差即为溶液的渗透压（osmotic pressure），此时两侧的浓度相等。 • 渗透压对注射液、滴眼液、输液等剂型具有重要意义。 （一）渗透压 • 渗透压测定方法（物理化学已讲）