常见肝病的合理诊疗

1. 常见肝病的合理诊疗

2. 大纲 肝功能解析与肝功能受损原因分析 临床常用肝生化指标解读 肝脏炎症是肝损害的罪魁祸首 甘草酸治疗肝损害的研究进展

3. 什么叫肝功能肝功能因何受损？

4. 代谢功能 解毒功能 肝功能 分泌胆汁 造血功能 免疫功能 肝功能＝转氨酶？

5. 肝脏是最重要的代谢器官 体内必需： 蛋白质 脂肪 碳水化合物 其他能量物质 分解外源性物质 合成体内必需物质 外源性： 蛋白质 脂肪 碳水化合物 维生素 矿物质

6. 肝脏酶系的解毒作用 • I相反应（P450酶系） • 毒性物质被转化为极性（亲水性）代谢产物，通过结合或暴露下列基团 ： -OH、 -SH、-NH2、 -COOH • 代谢产物大部分毒性减弱，但也有部分毒性反而增加，进而损伤肝细胞，造成药物性肝炎 • 可能极化完全，利于从胆汁、尿液排出体外 • II 相反应（ II 相酶系） • 进一步结合内源性化合物，形成具有更强水溶性的代谢物 • 结合物有葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、氨基酸

7. 肝脏免疫功能 细胞毒性物质 吞噬 Kupffer 细胞 炎症信号与介质 分泌 外来有害物质 参与体内免疫调控反应

8. 肝细胞过量坏死与凋亡导致肝功能破坏 死亡受体与配体结合 肝细胞凋亡 促进肝纤维化 TGF-β介导 正常肝细胞 外界物质破坏 肝细胞坏死 激起更广的炎症反应 损害周围肝细胞 细胞内钙离子增加钾离子减少 肝细胞死亡是肝损伤最基本的共同前提 主要有凋亡和坏死两种形式 细胞死亡过量则肝功能受损

9. 以乙型肝炎为例的肝细胞凋亡机制探讨 REF:张定凤等，乙型肝炎肝患者肝组织Fas/FasL表达及其在肝细胞凋亡中的作用 • 以乙肝的细胞凋亡机制为例，Fas抗原与其配体FasL与肝细胞凋亡程度正相关，提示乙肝患者肝细胞表达Fas和FasL参与肝细胞损害 • 凋亡的可能机制有 • 同一肝细胞上的Fas和FasL相互作用造成细胞凋亡 • 分泌自杀伤：肝细胞脱落/分泌可溶性FasL杀伤自身 • 旁分泌死亡：肝细胞脱落/分泌可溶性FasL，杀伤其他Fas阳性的肝细胞

10. 小结 肝功能不是指转氨酶，而是其重要的生理作用 肝脏在代谢有毒物质时，某些毒物经代谢后反而毒性增加，值得重视 肝细胞死亡导致肝功能受损，主要原因是细胞凋亡和坏死 乙肝患者肝细胞坏死经实验证明与Fas的表达有关

11. 临床常用肝生化指标解读

12. ALT与AST 1、表示肝细胞损害程度的ALT和AST • 丙氨酸氨基转移酶（谷丙转氨酶，ALT）和门冬氨酸氨基转移酶（谷草转氨酶，AST）都是参与氨基酸代谢的转移酶，是最基本的肝生化检查。 • 人体组织中以肝脏内ALT最丰富，任何原因引起的肝细胞损害均可使血清ALT升高，是检测肝细胞最敏感的一项指标。 （正常值0～40u）

13. ALT和AST升高意义不同 ALT主要分布在肝细胞浆，AST主要分布在肝细胞浆和肝细胞的线粒体中。不同类型的肝炎患者，两者升高程度及AST/ALT比值是不一样的： • 急性肝炎和慢性肝炎轻型，虽有肝细胞损伤，肝细胞的线粒体仍保持完整，故释放入血的仅有肝细胞浆内的ALT，所以，肝功能主要表现为ALT的升高，则AST/ALT的比值＜1。

14. ALT和AST升高意义不同 重型肝炎和慢性肝炎的中型和重型，肝细胞的线粒体也遭到严重破坏，AST从线粒体和胞浆内释出，因而AST/ALT≥1。 肝硬化和肝癌患者，肝细胞的破坏程度更加严重，线粒体也受到严重破坏，故AST升高明显，AST/ALT＞1，甚至＞2。 酒精性肝病的患者，AST的活性也常常大于ALT。

15. 2、ALP和GGT • 碱性磷酸酶（ALP）和γ-谷氨酰转肽酶（GGT或γ-GT）是诊断胆道系统疾病时常用的指标。 ALP主要存在于骨骼、牙齿、肝脏、肾脏。正常人血清中的ALP主要来自于骨骼，由成骨细胞产生，经血液到肝脏，从胆道系统排泄。当胆汁流出障碍使ALP增高，有骨骼疾病或妊娠期ALP也会增加。因此，淤胆型肝炎和肝外梗阻时此酶明显升高。 （ALP正常值80~260u；GGT为0~60u）

16. 2、ALP和GGT（γ-GT） γ-GT在体内分布很广，如肾、肝、胰等脏器均有此酶。但血清中的γ-谷氨酰转肽酶主要来自肝脏，具有较强特异性。 • GGT可作为患者是否可恢复正常工作的标志 肝胆系统疾病时，此酶升高。当肝炎恢复期时，ALT和AST已经恢复正常后，γ-谷氨酰转肽酶仍未降到正常。因此，常以此酶作为可否恢复正常工作的标志。 • 酒精性肝炎和阻塞性黄疸GGT明显升高 若检查前饮酒其值更高，如果禁酒后则渐渐下降，约四周可恢复正常

17. （二）胆红素代谢检查--总胆红素（T-Bil）和直接胆红素（D-Bil）（二）胆红素代谢检查--总胆红素（T-Bil）和直接胆红素（D-Bil） 了解病人有无黄疸及黄疸的深浅情况。胆红素是胆汁的色素，在肝内进行代谢并经胆道排出。是红细胞新陈代谢产物 胆红素代谢过程： • 红细胞死亡 变成间接胆红素（I-Bil） 经肝脏转化为直接胆红素（D-Bil） 组成胆汁 排入胆道 最后经大便排出 上述的任何一个环节出现障碍，均可使人发生黄疸。 • I-Bil + D-Bil之和就是 T-Bil （ I-Bil又称未结合胆红素，D-Bil又称结合胆红素) (总胆红素的正常值为1.71－17.1μmol/L，直接胆红素为1.71－7μmol/L)

18. （二）胆红素代谢检查--总胆红素（T-Bil）和直接胆红素（D-Bil）（二）胆红素代谢检查--总胆红素（T-Bil）和直接胆红素（D-Bil） • 溶血性黄疸：因红细胞破坏过多，产生的间接胆红素过多，肝脏不能完全把它转化为直接胆红素； • 肝细胞性黄疸：因肝细胞发生病变时，肝细胞摄取未结合胆红素的功能降低，或者因肝细胞肿胀，使肝内的胆管受压，排泄胆汁受阻，使血中的胆红素升高； • 阻塞性黄疸：因肝外的胆道系统发生肿瘤或出现结石，将胆道阻塞，胆汁不能顺利排泄。 肝炎患者的黄疸一般为肝细胞性黄疸，也就是说直接胆红素与间接胆红素均升高，而淤胆型肝炎的患者以直接胆红素升高为主。

19. 常用生化指标总结

20. 转氨酶的几点建议 • 转氨酶是肝细胞里面的一种成分，相比较而言这种成分在肝细胞中的含量比较高，肝细胞一旦遭到打击和破坏，转氨酶就被释放到了血液。 • 转氨酶水平的高低不能完全代表肝功能的好坏： 转氨酶水平正常，肝脏损害持续存在。某些肝炎病人，比如所谓慢性乙型肝炎病毒携带者，这些人乙型肝炎病毒指标一直阳性，但转氨酶从来没有升高过，可是如果对这样的病人做肝脏活组织检查却能发现肝脏的炎症反应很严重，有的已经发生了纤维化，甚至肝硬化和肝癌；还有不少急性和慢性丙型肝炎病人也有类似情况。

21. 黄疸深但转氨酶不高甚至正常也需要治疗 • 胆道阻塞，胆汁排泄不畅，做肝功能试验检查时发现血液胆红素很高，而转氨酶不高或轻度升高，可见于胆管结石、胆道和胰头周围的肿瘤患者 • 重型肝炎。患病的早期，转氨酶有不同程度的升高，胆红素在较高的水平上，但随着病情的进展，胆红素越来越高，转氨酶反而下降，及至正常，医学上称之为“胆酶分离”，这是病情严重的信号，靠药物治疗恐已无济于事，条件允许时最好及时做肝移植手术 • 淤胆型肝炎。可由多种原因引起，以肝内小胆管损害为主，导致胆汁分泌异常，比如各种少数急性黄疸型肝炎、药物性肝炎、妊娠等

22. 重视转氨酶长期异常，但水平不高的患者 这多见于慢性肝炎病人，包括慢性乙型和丙型肝炎、自身免疫性肝炎、长期大量饮酒后的酒精性肝炎等。像这种转氨酶水平不是很高，大多在100～200单位之间，或者小于100单位的慢性肝炎病人最需要重视，因为这类病人的人数最众，病情持续发展，预后也最差，最终要发展为肝硬化或肝癌。宜及早采取恰当的治疗

23. 小结 临床常用肝生化指标可以部分反应肝细胞和肝脏受损的情况 肝酶正常或者不太高，并不意味着没有肝损害 重视转氨酶长期异常，但不太高的患者

24. 各种原因导致的肝脏炎症是肝损害的罪魁祸首

25. 临床常见肝病的分类 • 病毒性肝炎 • 药物性肝病 • 酒精性肝病 • 非酒精性脂肪肝 • 肝纤维化，肝硬化，肝癌

26. 乙型病毒性肝炎 电镜下HBV颗粒 HBV病毒结构示意图 REF：Appel G；Cleve Clin J Med. 2007 May;74(5):353-60

27. 抗病毒药物 针对致病因子 针对症状 抗炎保肝药 cccDNA无法清除所以需要对因与对症综合治疗 感染病毒 HBV复制 持续肝脏炎症 反复诱发肝细胞的死亡 和再生，使肝细胞DNA 长期处于不稳定状态 炎症产生氧自由基 等DNA损伤因子， 可以诱发慢性突变 催化剂 整个肝细胞基因发生变异 肝组织出现多中心癌灶 Refer：西川学.慢性肝炎的致肝癌机制.日本医学介绍，2003，24（5）

28. 总体治疗目标 • 最大限度地长期抑制或消除HBV • 减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化 • 延缓和阻止疾病进展 • 减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生 • 从而改善生活质量和延长存活时间 REF:慢性乙型肝炎防治指南；中华肝脏病杂志2005年12月第13卷

29. 酒精性肝病发生机制 酗酒豪饮 酒精性脂肪肝 肝脏纤维化 酒精性肝炎 肝硬化 Refer：武汉大学.消化系统疾病诊断与治疗学

30. 酒精肝危险因素 • 饮酒量及饮酒时间：一般而言，平均每日摄入乙醇80g达10年以上才会发展为酒精性肝硬化，但短期反复大量饮酒可以发生酒精性肝炎 • 性别：女＞男 • 乙型或丙型肝炎病毒感染 • 营养因素 • 遗传易感因素 Refer：第六版内科学

31. 酒精性肝病患者的48个月随访结果 肝硬化合并酒精性肝炎 70% 65% 60% 酒精性肝硬化 50% 酒精性肝炎 51% 死 亡 率 单纯脂肪肝 40% 42% 30% 30% 20% 10% 0%

32. 确诊：符合1、2、3、5或1、2、4、5 疑诊：符合1、2、5 诊断依据 1、有长期饮酒史，或2周内有大量饮酒史 2、临床表现为非特异性，可无症状或乏力，食欲不振，黄疸等，随病情加重 3、AST，ALT，GGT，MCV等指标升高，禁酒后这些指标可明显下降，AST/ALT＞2 4、肝脏B超或CT检查有典型表现 5、排除嗜肝病毒的感染、药物和中毒性肝损伤等 中华肝病学会脂肪肝和酒精性肝病学组酒精性肝病治疗指南

33. 酒精性肝病的常规治疗 1.戒酒：戒酒是治疗酒精性肝病的最主要措施。戒酒过程中应注意戒断综合征（包括酒精依赖者，神经精神症状的出现与戒酒有关）的发生。 2.抗炎与抗纤维化药物治疗 3.营养支持 酒精性肝病患者需良好的营养支持，在戒酒的基础上应提供高蛋白、低脂饮食，并注意补充维生素B、C、K及叶酸 中华肝病学会脂肪肝和酒精性肝病学组酒精性肝病治疗指南

34. 其实，饮酒是否导致肝损害，主要与摄入酒精（乙醇）的量有关，而与酒的种类关系并不明显 酒精量（g）= 饮酒量（ml）×酒精含量（%）×0.8

35. NAFLD的概念 • 非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD），是一种肝组织学改变与酒精性肝病相类似，但无过量饮酒史的临床病理综合征。 • NAFLD包括单纯性脂肪肝（simple steatosis，NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(Nonalcoholic steatohepatitis, NASH)、脂肪性肝硬化三种主要类型。

36. 正常的肝 脂肪肝

37. 不良习惯 运往肝脏 脂肪增多 肝脏合成 脂肪增多 肝脏脂肪 输出减少 肝细胞功 能降低 脂 肪 肝 的 病 因 脂肪肝 肝细胞破裂 产生炎症物质 由肝小叶 开始纤维化 脂肪性肝炎 脂肪性肝纤维化 肝 硬 化 Refer：吴心如 胃肠病学 2003 6

38. 临床诊断方法 (1) 每周饮酒折合乙醇量男性< 140 g,女性< 70g。 (2)除外药物、毒物、感染或其他可识别的外源性因素导致的脂肪肝。 (3) 肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的影像学诊断标准。 (4) 无其他原因可解释的肝酶持续异常。 (5) 肝活检提示脂肪性肝病。 (6) 存在体重增长迅速、内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊乱、高血压病等危险因素。 Refer：范建高.非酒精性脂肪性肝病的诊断与治疗.中国实用内科杂志2006年11月第26卷第21期

39. 脂肪肝的针对性治疗方法 • 针对基础疾病的治疗，如减肥，降低血糖等 • 避免加重肝脏损伤 保证肝脏供血、供氧，预防病毒性肝炎 • 针对肝病的药物治疗提高肝功能：抗炎，抗纤维化，保护肝细胞膜等。 Refer：范建高.非酒精性脂肪性肝病的诊断与治疗.中国实用内科杂志2006年11月第26卷第21期

40. 药物性肝病概述 代谢异常 不可预测性 过敏特异体质 药物的直接毒性作用 可预测性 药物性肝病 特异性代谢 过敏反应 陈成伟.药物性肝病发病机制及诊治[C]//中华医学会感染病学分会、中华医学会肝病学分会.全国病毒性肝炎及肝病学术会议论文汇编.北京：中华医学会，2005：28-34.

41. 肝脏酶系分类 Ⅱ相酶系 细胞色素 P450酶系 CYP2E1 CYP1A1

42. 药物经代谢后毒性增加的机制 催 化 活 化 药物 药物 药物 药物 药物 CYP2E1 CYP1A1 毒性产物 致癌物 Refer：杨静 药学学报 2001 36（5）

43. 主要症状与危害 黄疸，肝脏炎症，胆汁郁积 急性或亚急性肝坏死 肝内脂肪变性及过敏反应 肝衰竭甚至死亡 Refer:谢志萍 传染病信息2006 年第19 卷第4 期

44. 引起肝脏损伤的常见药物 解热镇痛药 抗生素 抗结核药 降糖药 中药 阿莫西林 红霉素 四环素 阿奇霉素 黄药子 草乌 苍耳子 柴胡等 二甲双胍 格列本脲 扑热息痛 布洛芬 双氯灭痛 异烟肼 利福平 吡嗪酰胺 Refer：刘玉凤.中国药物与临床2007 年4 月第7 卷第4 期

45. （一）立即停用有关药物和可疑药物 轻度可短期康复，肝功衰竭者按肝功衰竭处理 （二）保肝治疗药物 甘草酸制剂（抗炎+解毒） 硫普罗宁、谷胱甘肽（解毒） 治疗方法 张会平 国际医药卫生导报 2003年 第9卷 第10期

46. 常用解毒剂硫普罗宁的不良反应 SFDA《关于修订硫普罗宁注射剂说明书的通知》2008.3.25 本品最初上市的说明书内容较简单，适应症不规范，不良反应和注意事项等安全性信息较少。为保证患者用药安全，现对硫普罗宁注射剂（包括硫普罗宁葡萄糖/氯化钠注射液）说明书进行修订. 增补的不良反应：过敏性休克、青霉胺所有不良反应、呼吸困难或呼吸窘迫，以及闭塞性细支气管炎、粒细胞缺乏症，血小板减少。

47. SFDA专门通报硫普罗宁的严重不良反应 国家药品不良反应监测中心在第12期通报中报道，数据库中有关硫普罗宁注射剂的病例报告1560例。 其中严重不良反应病例报告115例，主要表现为过敏性休克的79例（死亡过敏性休克病例数占不良反应病例报告的5%，占严重不良反应病例报告的69%）

48. 提醒临床医生慎重使用硫普罗宁 SFDA药品不良反应信息通报（第12期） 郭美华 中国新药杂志 2006年15卷16期 鉴于硫普罗宁注射剂可致过敏性休克，严重者可导致死亡，故提醒广大医务人员严格掌握适应症，并加强临床用药的监护。 备好抢救药品和器械，一旦发生过敏反应，应立即停药并及时处理 在静脉滴注结束后应留患者观察30min方可离院。对于长期用药患者应进行不良反应监测

49. 那我们以后该如何预防呢？ 预 防 • 在指征不明确时禁忌滥用药物及长期大量用药 • 临床医师应熟悉所用药物的性能及毒性 • 尽量少用或不用对肝有毒性作用的药物 • 对原有过敏史及有肝、肾疾病、营养不良的患者，用药更应慎重

50. 药物肝小结 我们现在使用的药物品种越来越多，医生和病人对药物的依赖也越来越重，尤其是滥用药物的问题越趋严重，在这种背景下，药物性肝损害的比例不断上升。当然有些特殊疾病的治疗，如恶性肿瘤的化疗、器官移植后的抗排异治疗、抗结核治疗这些治疗药物目前还不能因为药物具有不良反应而不用，但要做到及早发现包括药物性肝炎在内的各种不良反应，并尽早治疗，我们更主张在可预测的情况下给予预防性的保肝药物。