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急性心肌梗塞的溶栓治疗

急性心肌梗塞的溶栓治疗. 急性冠状动脉综合症（ ACS ）发病机制. 斑块破裂 ＋ 血栓形成 ST 段抬高者 ：基础病变常较轻，血栓持续闭塞，“红血栓” ST 段压低者 ：基础病变常较重，血栓断续闭塞，“白血栓”. AMI 治疗历程. 1960s 以前 — 保守治疗，住院死亡率可高达 30 ％ 1960s —CCU 有效治疗心律失常， 住院死亡率约为 15 ％ 1980s — 冠脉内及随后的静脉溶栓，住院死亡率 <10% 左右 1990s — 直接 PTCA 及 / 或支架置入， 住院死亡率 5 ％左右. 溶栓治疗的理论基础. 源于 2 个观察：

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急性心肌梗塞的溶栓治疗

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  1. 急性心肌梗塞的溶栓治疗

  2. 急性冠状动脉综合症（ACS）发病机制 斑块破裂＋血栓形成 • ST段抬高者：基础病变常较轻，血栓持续闭塞，“红血栓” • ST段压低者：基础病变常较重，血栓断续闭塞，“白血栓”

  3. AMI治疗历程 • 1960s以前—保守治疗，住院死亡率可高达30％ • 1960s—CCU 有效治疗心律失常， 住院死亡率约为15％ • 1980s —冠脉内及随后的静脉溶栓，住院死亡率<10%左右 • 1990s—直接PTCA及/或支架置入， 住院死亡率5％左右

  4. 溶栓治疗的理论基础 • 源于2个观察： 1. AMI早期闭塞性血栓的发生高； Dewood (1980)：AMI 24小时内冠造IRA闭塞者：<6h为86％；8～12h为68％；12～24h为64％ 2. 及时进行再灌注可中止心肌坏死的进程。 大多数AMI患者，冠脉闭塞是由血栓形成于破裂的斑块上所致。应用溶栓剂早期灌注可限制梗死面积，增加左室功能，并减低充血性心衰的发生，从而使急性期及长期死亡率下降。

  5. 凝血过程 • 3个步骤：①因子Ⅹ激活成Ⅹa，②因子Ⅱ（凝血酶原）激活成Ⅱa（凝血酶原），③因子Ⅰ（纤维蛋白原）激活成Ⅰa（纤维蛋白）。 • 因子Ⅹ的激活通过： 内源性途径（Ⅻ，Ⅺ，Ⅸ，Ⅷ）； 外源性途径（Ⅲ，Ⅶ）。 血小板（提供磷脂表明）在两途径中起重要作用

  6. 纤溶过程 激活物（溶栓剂） ↓ 纤溶酶原→→ → → → →纤溶酶 ←抑制剂 ↓ 纤维蛋白（纤维蛋白原）→→降解产物

  7. 溶栓剂分类 • 按对纤溶酶激活方式分为： • 直接： t-PA ,UK , scu-PA , APSAC • 间接：SK • 按对纤维蛋白的选择性分为： • 选择性：t-PA, scu-PA • 非选择性：SK，UK, APSAC

  8. 溶栓剂分代 • 第一代：UK，SK • 第二代：t-PA, scu-PA • 第三代： t-PA突变体等

  9. 各种溶栓剂简介(第一代) • 链激酶（SK） • ①由C组β溶血性链球菌产生 • ②半衰期10－33分钟 • ③需与纤溶酶原结合后才可激活纤溶酶原（间接激活作用） • ④用法：150万U，60分钟静滴 • ⑤抗原性，过敏反应，低血压 • ⑥FIB非特异性：血液循环（血浆）及血栓处纤溶酶原

  10. 各种溶栓剂简介(第一代) • 尿激酶（UK） ①肾脏产生，可从尿中提取 ②血管内皮细胞可产生u－PA，因而无抗原性 ③非特异性纤溶激活剂 ④用法：2.2万U/kg，30分钟静滴

  11. 第一代溶栓剂 • 第一代溶栓剂是有效的溶栓药 ，但其具有激活循环中纤溶酶原的特性(治疗剂量时)。由于血栓中纤溶酶原与血浆中者处于动态平衡状态，使血栓局部纤溶酶原逐渐耗竭，该现象称为“纤溶酶原窃取(偷窃)”现象，特别在使用SK 时易于发生，可消弱这些溶栓剂的治疗效果。另外SK有抗原性(免疫原性)可导致耐药及过敏反应。SK非特异性激活补体及缓激肽系统可致低血压。

  12. 各种溶栓剂简介（第二代） • 茴香酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物（APSAC） ①理论上有选择性，临床未证实 ②半衰期95分钟，可静推，30毫克一次性 ③有抗原性

  13. 各种溶栓剂简介（第二代） • 组织型纤溶酶原激活剂(t-PA, rt-PA) • ①人血管内皮合成 • ②丝氨酸类蛋白酶 • ③与纤维蛋白结合时活性加强（特异性） • ④半衰期短5分钟 • ⑤加速给药法：100毫克67％头30分钟，33％后60分钟 • ⑥TUCC给药法：8毫克冲击，42毫克90分钟

  14. 各种溶栓剂简介（第二代） • 单链尿激酶纤溶酶原激活剂（scu－PA） • ①1979年人尿中发现，UK前体 • ②在血浆中无活性 • ③不被PAI－1抑制 • ④选择性受剂量影响，最适剂量40－70mg，60分钟IV • ⑤剂量大时选择性部分丧失 • ⑥激活与FIB结合的纤溶酶原，同时于局部激活成UK • ⑦r-PA被FIB D片断激活，而scu-PA被E片断激活 • ⑧两者有协同作用（小剂量各10mg）

  15. 第二代溶栓剂 • t-PA及scu-PA是纤维蛋白的特异性(选择性)溶栓剂，避免了体循环纤溶状态，据认为体循环纤溶状态是导致出血的主要原因。 • 但t-PA及scu-PA在治疗剂量时仍可产生轻度体循环纤溶状态。 • 而且t-PA脑出血发生率仍轻度高于链激酶(0.7％对0.55%)

  16. 第二代溶栓剂 • 第二代溶栓剂有4个重要的缺点( limitations) ： 1．90’ TIMI 3级只有50％，(15－40％不能早期再灌注) 2．获此前向血流平均约需45’ 3．10％左右的再堵率(5-25%) 4．颅内出血并发率0.3-0.7% • 溶栓治疗者的死亡率并不降低于未溶栓者的50％以上

  17. 研发第三代溶栓剂 • 第3代溶栓剂： 研制目的：提高对FIB特异性；延长半衰期；减少出血 主要采用分子生物学及基因工程技术研发t-PA突变体，嵌合体（两种PA有效成分融合）及抗体标靶物

  18. 各种溶栓剂简介（第三代） • 重组纤溶酶原激活剂（r－PA） • ①半衰期15分钟 • ②给药法：静推，1000万U两次，间隔30分钟 • ③比t-PA更快恢复血流

  19. 各种溶栓剂简介（第三代） • n－PA • 野生型t-PA突变体 • 抗PAI－1能力比t-PA强

  20. 各种溶栓剂简介（第三代） • TNK－tPA • 改变t-PA分子3个部位而产生的新分子 • 半衰期是rt-PA的5倍，可静推，30～50毫克一次 • 纤维蛋白特异性较t-PA高

  21. 各种溶栓剂简介（第三代） • 葡激酶（SAK） • 1908年MUCK发现于金黄色葡萄球菌（血块溶解） • SAK与纤溶酶原结合后遇FIB时才具纤溶活性（间接与特异性的基础） • 血浆中SAK－纤溶酶原复合物被α2－抗纤溶酶抑制 • 对富含血小板血栓亦有作用（与SK不同） • 亦有抗原性 • 用法：20mg, 30分钟静滴

  22. 各种溶栓剂的特性区别 • 指标： 纤维蛋白的选择性 抗原性 副作用 纤溶酶激活方式 价格

  23. 各种溶栓剂的特性区别 • 纤维蛋白选择性： ＋＋＋： TNK－tPA、 葡激酶、吸血蝠PA(vb-PA) ＋＋： t-PA +：r－PA、 scu-PA 、n-PA －：SK UK APSAC

  24. 各种溶栓剂的特性区别 • 抗原性：SK， 葡激酶， APASC • 激活方式： 直接：t-PA家族(rt-PA, TNK-tPA, rPA, nPA), APSAC, UK, scu-PA 间接：SK， 葡激酶，吸血蝠PA

  25. 各种溶栓剂的特性 • PAI－1抗性： Yes: TNK-tPA No: rt-PA ? : r-PA, scu-PA, nPA, 葡激酶,vb-PA • 是否基因改造： 是：rPA ,TNK-tPA, nPA 否：rt-PA(重组), 葡激酶(重组), scu-PA(重组), vb-PA, SK, UK

  26. 各种溶栓剂的特性 • 副作用：共同点是出血。脑出血： nPA>t-PA>TNK-tPA • 再堵 再堵后是否可溶栓，剂量如何？

  27. 溶栓剂给药途径 • 冠脉内给药：早年应用，适于SK或UK非选择性溶栓药，可减少剂量 • SK：2万U冲击，2～4千U/分，再通后减半维持1小时，总量25～50万U • UK：4万U冲击，8千U/分，再通后减半维持1小时 • 静脉用药 • 适于所有纤溶剂 • 非选择性溶栓药SK或UK引起体循环纤溶现象 • 纤维蛋白原小于100毫克每分升易出血

  28. 溶栓治疗的适应症 • ①AMI持续疼痛>30分钟 • ②心电图：ST段相邻两导联抬高≥0.1mv；新出现左束支阻滞 • ③症状出现时间：最好<6小时，次之6－12小时。≥12小时依情况定 • 晚期通畅的益处：①作为形成侧枝的备用血管②电稳定作用③左室应力下降及降低室壁瘤形成④减轻左室重构及扩张 当然再灌注越早越好

  29. 溶栓治疗的适应症 • 左倾 • 今后有效的溶栓治疗指症应为： • ①非常早期的AMI(<4h-6h) • ②年龄<70岁或75岁者 • 右倾 • 另外，对以下病人仍未的到充分的溶栓治疗： • 1．>75岁者 • 2．<12h者 • 3．束支阻滞者(诊断AMI有疑问) • 4．高血压或短暂心肺复苏者 • 目前认为：大多数这类患者可进行溶栓治疗。

  30. 溶栓治疗绝对禁忌症 • 活动性出血 • 怀疑夹层A瘤 • 最近有头部外伤或颅内肿瘤 • 出血性脑卒中史（原定小于半年） • <2周大手术或创伤 • 凝血功能障碍

  31. 溶栓治疗相对禁忌症 • 高血压180/110mmHg＃ • 活动性消化性溃疡＃ • 脑血管意外史 • 正用抗凝治疗 • 延长CPR＃ • DM出血性视网膜病 • 怀孕＃ • 心原性休克？ • # 以往为绝对禁忌症

  32. 溶栓过程中注意事项 • 争分夺秒，越早越好 • 迅速询问病史，有无禁忌症 • 查相关化验，凝血系统，血型 • 溶栓过程中密切观察症状和体征变化 • 查心肌酶变化（10小时后2小时一次）

  33. 溶栓治疗的疗效 • 溶栓剂与安慰剂比较： 1994 Lancet，荟萃分析，9个大临床试验 GISSI－1， ISAN， AIMS， ISIS－2， ASSET， USAM， ISIS-3，EMERAS， and latue 方法：随机纳入溶栓及安慰剂组 病例数：58600(总)

  34. 溶栓治疗的疗效 • 病例特点： • 68％有ST段抬高，4％新出现束支阻滞，其余为ST段压低或其它ECG不正常者 • 62％ 6小时内来医院，90％患者<75岁 • 20％ OMI 病史，75％为男性，10％伴DM • 4％初始收缩期血压<100mmHg 14%窦速(>100次/分)

  35. 溶栓治疗的疗效 • 结果 1 .从ECG来说前壁ST抬高及束支阻滞者，死亡率降得最低，所有ST抬高者均从溶栓中获益。ST压低者，溶栓后死亡率上升。 2． 越早溶栓获益越大，每延缓1小时， 死亡率增加2％。 >12h溶栓者几乎不获益 3． 年轻者获益更大：按比例死亡率降低， 获益最大的为<55岁者，但绝对死亡率降低获益最大者为55－74岁患者( 病人比例大) 。 >75岁者按比例死亡率降低最少，但其绝对死亡率降低与<55岁者相似。

  36. 溶栓治疗的疗效 4．低血压及心动过速者显著获益(与传统观念不同)，因而溶栓治疗实用于这些患者，特别在无急诊PTCA之可能的情况下。 5．有OMI史及DM患者，亦从溶栓中获益。 6．从绝对死亡率降低的角度看 4h内溶栓者 每1000人可多救活约30人。 6h内溶栓者 每1000人可多救活约20人 7．溶栓组每1000人有3.9人发生额外脑卒中，多发生于0－1天，绝大多数为脑出血，在这4个人中， 2例死亡， 1例严重致残，1例不残。年龄大者易发生脑出血 • <55岁者，脑出血的增加可以忽略不计

  37. 溶栓治疗的疗效 • 溶栓剂与溶栓剂之间的比较 • 3个较早临床试验直接对比了不同溶栓剂之间的疗效 • GISSI－2研究 • 方法：20000例患者随机分为t-PA(100mg)组或SK(150万U)组，同时第2次随机分为肝素组(12500U 皮下Bid)或安慰剂组 • 所有患者接受阿司匹林治疗 36％接受β－阻滞剂 • 结果：SK与t-PA组的死亡率分别为8.5%及8.9%.

  38. 溶栓治疗的疗效 • ISIS－3研究： 方法：46000例患者随机分为SK，APSAC 或t-PA组 结果：5周的死亡率分别为10.5%、10.6%及10.3% 出血性脑卒中的发生率t-PA及APSAC组略高于SK组(分别为0.7% 0.6% 及0.3%)

  39. 溶栓治疗的疗效 • GUSTO－1研究： • 唯一证实t-PA治疗后死亡率低于SK 者的试验 • 41021例患者随机分为4组：①SK组(150万U)＋皮下肝素 ②SK＋静脉肝素③加速t-PA疗法＋静脉肝素④SK＋t-PA+静脉肝素 • 加速t-PA疗法：100mg的2/3剂量在头30分钟内给予，剩余1/3在后1小时给予

  40. 溶栓治疗的疗效 • 结果： • 1．t-PA死亡率(30天) 为6.3%，而SK及联合治疗组分别为7.3%及7.0% • 2．脑卒中，联合治疗组为1.64%,SK组为1.3% ，t-PA组1.55% • 3．亚组分析： 年龄<75岁及前壁心梗者受益最大 • 4．尽管t-PA组脑卒中的发生率在>75岁的患者中较高，但该组的死亡及非致命性致残脑卒中联合终点仍低于SK组

  41. 溶栓治疗的疗效 • GUSTO造影亚组(2431例)研究显示： 1．t-PA组IRA通畅率(81%)高于SK组(57%, P=0.001) 2．90’ TIMI 3级血流t-PA组亦明显高于SK组(分别为54%及31％)

  42. 溶栓治疗的疗效 • 而IRA获得早期正常血流率与死亡率有重要关系： • 闭塞组死亡率为8.9% • TIMI－2 级血流组为7.4% • TIMI－3级血流组为4.4%，显著低于前2组 • 其它研究亦证实血流率与死亡率的关系，这就是目前满意的溶栓治疗的目的是追求正常的血流再灌注(TIMI 3级)的原因

  43. 溶栓治疗的疗效 • 第三代溶栓剂与第二代比较：总体来说 • TIMI 3级分别为60％和50％ • 病死率相近 • TNK-tPA及r-PA可单剂或双剂注射 • TNK-t-PA 脑出血发生率及其它主要出血并发症发生率更低(与t-PA比较) • 相反, n-PA(lanoteplase)，纤维蛋白特异性稍差(与t-PA比较)，脑出血发生率较加速输注t-PA者高。

  44. 溶栓再通临床标准 • ①ST段2小时内或其间每半小时下降50％ • ②胸痛2小时缓解70％以上 • ③2小时内出现再灌注心律失常伴低血压 • ④酶峰提前：CK－MB<14小时；CK<16小时

  45. 溶栓再通标准 • 再通冠造标准 • TIMI 0级：无造影剂通过 • TIMI 1级：有造影剂通过病变 • TIMI 2级：可充盈整根血管，但血流慢 • TIMI 3级：可充盈整根血管，血流正常。这才是治疗的目标 • 心肌组织灌注的概念

  46. 再灌注的益处 ①再灌注后疼痛消失 ②急、慢性心衰发生率下降 ③增加运动耐量 ④更重要的降低急性期及远期死亡率

  47. 再灌注损伤的预防 ①抗自由基,动物试验有效,临床无效; ②抗炎，正在研究之中。 • 无再流(低再流)：微血栓及缺血－再灌注损伤 • 再灌注的严格定义：开始治疗后90分钟及症状开始后12小时恢复正常的冠脉血流（TIMI 3级） 4－6小时内：溶栓效果好，栓子短而易碎(Fragile) 8－12小时或更长者：栓子变长及““机化”(Organized), 溶栓效果差

  48. 溶栓治疗副作用 • 溶栓的最大副作用(危险)是出血(约2%-5%)，但更大的危险是溶栓失败(约35%-55%) • 多个研究表明，越有效的溶栓剂，出血并发症亦越多 • 颅内出血的发生率：SK：0.1-0.4%, tPA家族:0.6-1.2%，2－3倍于前者 • 易出血影响因素：年龄、剂型、女性、消瘦

  49. 溶栓治疗的辅助治疗 • 辅助治疗的目的：加速溶栓，克服溶栓抵抗及防止再堵。特别是后者。 • 再堵的原因：血管痉挛、血小板聚集、凝块结合的凝血酶，部分溶解的凝块，和破裂斑块的致血栓活性，严重残余狭窄，高剪切力，溶栓剂的促凝及激活血小板活性。溶栓后破裂斑块暴露，露出的自由凝血酶产生更多的凝血酶刺激血小板聚集，分泌血管收缩物及PAI－1对抗溶栓 • 溶栓剂激活上述过程→再堵

  50. 溶栓治疗的辅助治疗 • 因此，溶栓过程中，抗血小板和抗凝是必要的辅助手段 • ① 阿司匹林已证明有效 • ②而肝素效果尚有争议—增加出血并发症 • ③凝血酶直接抑制剂并不比普通肝素有效(可能再通率增加，但出血率亦增加) • ④低分子肝素正在研究当中,亦有争议，II期临床证实其比普通肝素再通率高，再堵率低，正待III期证实，

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