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GAMAPATÍAS MONOCLONALES

GAMAPATÍAS MONOCLONALES. División Hematología Hospital de Clínicas “José de San Martín”. GAMAPATIAS MONOCLONALES. EXPANSIÓN CLONAL de las células B en los últimos estadíos madurativos (linfoplasmocitos y células plasmáticas). Controlada ( 2/3) Respuestas monoclonales

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GAMAPATÍAS MONOCLONALES

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Presentation Transcript

  1. GAMAPATÍAS MONOCLONALES División Hematología Hospital de Clínicas “José de San Martín”

  2. GAMAPATIAS MONOCLONALES EXPANSIÓN CLONAL de las células B en los últimos estadíos madurativos (linfoplasmocitos y células plasmáticas) • Controlada (2/3) Respuestas monoclonales • asociadas a otras patologías • M.G.U.S. • Descontrolada (1/3) Mieloma Múltiple • M.W. • Amiloidosis • Linfoma linfoplasmocítico

  3. GAMAPATIAS MONOCLONALES Todas tienen en común la presencia en sangre y/u orina de una proteina monoclonal Componente M que puede estar compuesto por moléculas completas de inmunoglobulinas,cadenas livianas, cadenas pesadas,etc)

  4. RESPUESTAS MONOCLONALES ASOCIADAS A OTRAS PATOLOGÍAS • Infecciones : Hepatitis viral • Citomegalovirus • H.I.V. • Enfermedades autoinmunes o inmunosupresión(trasplante renal,cardíaco,etc) • Hiperparatiroidismo • Neoplasias no hematológicas • Enf. hematológicas: SMD, SMP (PV,LMC,MF)HPN • melanoma • otros

  5. GAMAPATIAS MONOCLONALES AMILOIDOSIS PRIMARIA 9% LINFOMA 5% LLC 3% MIELOMA INDOLENTE 2% MIELOMA MULTIPLE 12% PLASMOCITOMA SOLITARIO 4% MACROGLOBULINEMIA DE WALDESTRÓM 2% MGUS 63%

  6. GAMAPATIA MONOCLONAL DE SIGNIFICADO INDETERMINADO (MGUS) • Pacientes asintomáticos • Proteina monoclonal: suero: < 3.5 gr/dl IgG • < 2 gr/dl IgA • orina: < 1gr/24 hs • Células plasmáticas monoclonales en médula ósea: < 10% • Calcemia, creatinina y hemoglobina normales • Ausencia de lesiones óseas – Rx y/o RNM • Ausencia de características clínicas o de laboratorio de • - amiloidosis • - enfermedad de depósito de cadenas livianas • 1% por año M.M.

  7. MGUS Evolución • 1% por año MM-MW • 12% a los 10 años • 25% a los 20 años • 30% a los 25 años Factores predictivos de transformación • Cadenas k • IgA • Componente M > 1.5gr/dl • MO: > 5% de células plasmáticas

  8. MIELOMA MULTIPLE PREVALENCIA Y CARACTERISTICAS DE LA ENFERMEDAD Proliferación monoclonal de células plasmáticas en médula ósea • Anemia • Presencia en sangre y/u orina de una proteína monoclonal • Infecciones • Afectación renal • Compromiso óseo • 1% de todas las neoplasias • 13% de las hemopatías malignas • Edad media: 65 años

  9. MIELOMA MULTIPLE ETIOLOGÍA • DESCONOCIDA • Factores genéticos: raro en China y Japón • frecuente en raza negra • familias con M.M. u otra gamapatía monoclonal • Factores ambientales: pesticidas (agricultores) derivados del benceno pinturas

  10. DNA L.I. Destrucción Osea Angiogénesis Centro germinal cel. B Mieloma Indolente Mieloma Intramedular Mieloma Extramedular MGUS Inestabilidad del cariotipo Translocaciones secundarias (Ig)(c-MYC y otros) Translocaciones primarias de Ig Deleción del 13q14 / monosomía Mutaciones NRAS, KRAS, FGFE3 Mutaciones de la P53

  11. MIELOMA MULTIPLE PATOGENIA La interacción de las células alteradas con el microambiente de la médula ósea es fundamental para el crecimiento y desarrollo de la enfermedad. ↑ citoquinas y quemoquinas y factores de crecimiento que → estimulan la proliferación celular → facilitan la supervivencia

  12. MIELOMA MULTIPLE Mieloma Ig. G 50% Mieloma Ig. A 20% Mieloma Ig. D 1% Mieloma Ig. E <1% Mieloma Ig. M <1% Mieloma de cadenas livianas 16 a 20 % (micromolecular) Mieloma no secretor 1%

  13. MIELOMA MÚLTIPLE Cuadro Clínico • Síntomas debidos a la infiltración de la médula ósea por las células plasmáticas (CD 138++) • Síntomas debidos a la proteina monoclonal

  14. MIELOMA MULTIPLE CUADRO CLINICO Anemia Lesiones óseas MIP y  DKK 1 M.M. Secreción proteina Monoclonal Orina: Insuf. Renal Sangre: Hiperviscosidad Crioglobulinas Neuropatias Tejidos: Amiloidosis ↓ Ig (parálisis inmunológica) Infecciones

  15. FORMACIÓN / RESORCIÓN ÓSEA BALANCE NORMAL Favorecen resorción ósea Monocito IL 6 MIP - 1 y  VEFG MGSF VEFG Estroma RANKL RANK Precursor Osteoclasto M.O. Osteoclasto Osteoprotegerina Inhibe resorción ósea

  16. INTERACCIÓN ENTRE LAS CÉLULAS DEL MIELOMA Y LAS DEL ESTROMA DE LA M.O. Induce la producción de RANKL e interleukina 6 RANKL se une al RANK e induce la proliferación y maduración de los osteoclastos  P DKK1 inhibe osteoprotegerina y maduración de osteoblastos Favorecen resorción ósea Monocito IL 6 MIP - 1 y  VEFG MGSF VEFG Estroma RANKL RANK Precursor Osteoclasto Cel. Mieloma Syndecan I (CD 138) Osteoclasto Osteoprotegerina Bloquea Inhibe resorción ósea

  17. MIELOMA MÚLTIPLE Compromiso óseo Destrucción ósea: carácterística prominente ( 80% ) Osteopenia difusa similar a osteoporosis Lesiones líticas Fracturas patológicas Hipercalcemia (15 a 20%) Consecuencia: Dolor óseo severo (aumenta con los movimientos y con la presión) ↓ Disminución o pérdida de la movilidad ↓ Deterioro de la calidad de vida del paciente

  18. MIELOMA MULTIPLE CUADRO CLINICO Anemia Lesiones óseas MIP y  DKK 1 M.M. Secreción proteina Monoclonal Orina: Insuf. Renal Sangre: Hiperviscosidad Crioglobulinas Neuropatias Tejidos: Amiloidosis ↓ Ig (parálisis inmunológica) Infecciones

  19. MIELOMA MÚLTIPLE Compromiso renal Nefropatía del mieloma: cadenas livianas en orina efecto tóxico sobre células tubulares cilindros proteicos daño tubular Depósito en membrana basal: glomerulopatía (Amiloidosis ) Hiperuricemia Hipercalcemia Hiperviscosidad Deshidratación Tratamiento con nefrotóxicos (AINES – contraste) INSUFICIENCIA RENAL (20% al diagnóstico)

  20. MIELOMA MÚLTIPLE Laboratorio Anemia normocítica normocrómica Eritrosedimentación ↑↑↑ Hiperproteinemia y componente monoclonal ↑↑ Disminución de las inmunoglobulinas normales Proteinuria (cadena liviana monoclonal en orina)

  21. MIELOMA MÚLTIPLE Laboratorio Mieloma micromolecular: Anemia normocítica normocrómica Eritrosedimentación ↑ Normo o hipoproteinemia con hipogamaglobulinemia Proteinuria +++ (Cadena liviana monoclonal)

  22. MIELOMA MÚLTIPLE MÉTODOS DE ESTUDIO Hemograma completo Eritrosedimentación Función renal Calcemia – Fosfatemia Fosfatasa alcalina LDH Β2 microglobulina Uremia Creatinina Clearence de Creatinina Uricemia Sedimento Urinario

  23. MIELOMA MÚLTIPLE MÉTODOS DE ESTUDIO Proteinograma Inmunofijación de suero y orina Cuantificación de las inmunoglobulinas séricas Uroproteinograma Detección de proteinuria de Bence Jones Investigación de crioglobulinas (eventual) Estudios Proteicos

  24. Serum Protein Electrophoresis Normal Monoclonal Protein in Myeloma aIb  aIb  Gamma region: Sharp peak Gamma region: Small broad peak Kyle RA, et al. Cecil textbook of medicine, 22nd edition. Elsevier; 2004. Image courtesy Steven Fruitsmaak. Available at: http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Monoclonal_gammopathy_Multiple_Myeloma.png.

  25. NORMAL HIPOGAMAGLOBULINEMIA AGAMAGLOBULINEMIA HIPERGAMAGLOBULINEMIA POLICLONAL HIP HJ GAMAPATIA MONOCLONAL HIP

  26. MIELOMA MÚLTIPLE MÉTODOS DE ESTUDIO Punción aspiración Citometría de flujo Estudio citogenético Biopsia Estudio inmunohistoquímico Investigación de amiloide Medula Ósea

  27. MIELOMA MÚLTIPLE Compromiso óseo – Métodos de estudio • Radiología convencional • Tomografía computada • Resonancia nuclear magnética • PET-Tc • Centelleograma sesta mibi • Densitometría ósea

  28. MIELOMA MULTIPLE SOSPECHA DIAGNOSTICA • Dolores óseos – Lumbalgia persistente • Anemia – Eritrosedimentación ↑↑ • Infecciones a repetición • Detección de un componente M en suero • Hipogamaglobulinemia • Hipercalcemia • Insuficiencia renal – Sindrome nefrótico • Sindrome del túnel carpiano

  29. MIELOMA MÚLTIPLE CRITERIOS DIAGNÓSTICOS 1. Células plasmáticas monoclonales en M.O. > 10% y/o presencia de un plasmocitoma por biopsia - M.M. no secretor >30% 2. Presencia de proteina monoclonal en suero y/u orina 3. Disfunción orgánica asociada a mieloma (1 o +) C Hipercalcemia R Insuficiencia Renal (creatinina >2mg/dl) A Anemia – (Hb < 10gr/dl) B Lesiones osteolíticas u osteoporosis Otras: Hiperviscosidad,amilodosis,infecciones recurrentes

  30. MIELOMA MULTIPLE INDOLENTE • Pacientes asintomáticos • Hb > 10 gr/dl • Calcemia • No lesiones óseas o 1 sola • Proteina monoclonal: suero: IgG: < 5gr/dl • IgA: < 3gr/dl • orina: < 4gr/24hs • Células plasmáticas monoclonales en M.O.: 10 a 30% • Estables

  31. M M INDOLENTE •   Progresión a MM “ sintomático” • El 10 % de los pacientes progresa por año en los primeros 5 años del diagnóstico • El 3 % por año entre los 5 -10 años siguientes del diagnóstico • El 1% por año entre los 10 y 20 años del diagnóstico • Conducta: - No tratamiento • - Controles periódicos frecuentes • - Tratamiento en Fase Experimental: - Talidomida – Lenalidomida + Dexa- Claritromicina N. Engl. J. Med., 356: 2582-2590, 2007

  32. Mieloma Múltiple Otras formas de presentación Óseo Extraóseo o extramedular • Plasmocitoma solitario • Leucemia de células plasmáticas • Mieloma osteoesclerótico (sindrome de Poems) Primaria Secundaria

  33. Mieloma Múltiple Osteoesclerótico (Síndrome POEMS) • El Síndrome POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, banda monoclonal, dermatopatía /skin) puede ocurrir asociado a esta rara forma de MM o a Enfermedad de Castleman • Criterios Diagnósticos • 1. Presencia de una proliferación clonal de células plasmáticas a nivel de lesión ósea esclerótica, demostrada por biopsia • 2. Lesión ósea esclerótica (única o múltiple), asociada a polineuropatía y una o más de otras manifestaciones como: organomegalia (hepatomegalia, esplenomegalia, adenomegalia) endocrinopatías (ginecomastia, atrofia testicular, etc.), alteraciones en piel (hipertricosis, hiperpigmentación, etc.), policitemia, trombocitosis, etc. • 3. La gammapatía monoclonal puede ser Ig G, A o M y en la mayoría de los casos con cadenas livianas lambda. • Las lesiones óseas son escleróticas y/o líticas.

  34. MIELOMA MULTIPLE FACTORES PRONÓSTICOS Clínicos Laboratorio Edad Perfomance status 2 microglobulina Albúmina sérica LDH Creatinina Proteína C reactiva Hemoglobina Plaquetas Alteraciones citogenéticas Morfología plasmablástica Rx y/o RNM: n° y extensión de lesiones óseas

  35. Estadificación del MM (Criterios de Durie y Salmón)13

  36. MIELOMA MÚLTIPLE INDICE PRONÓSTICO INTERNACIONAL Estadío I: β 2 microglobulina < 3,5 mg./dl. Albúmina > 3,5 gr./l. Estadío II: β 2 microglobulina < 3.5 mg./dl. Albúmina < 3,5 gr./l. o β 2 microglobulina 3.5 a 5.5 mg./dl. Estadío III: β 2 microglobulina > 5.5.mg./dl.

  37. MIELOMA MÚLTIPLE Clasificación citogenética Alto riesgo No hiperdiploides Del 13 Fish: del 17 p t (4;14 ) t (14;16) t (14;20) PCLI > 3% Riesgo Standart Hiperdiploides Fish: t (11;14) t (6;14) PCLI bajo

  38. Mieloma Múltiple No hiperdiploides Citogenética de alto riesgo < enfermedad ósea Ig A λ Hiperdiploides Citogenética de bajo riesgo > enfermedad ósea Ig G κ Edad al diagnóstico

  39. MIELOMA MULTIPLE FACTORES PRONÓSTICOS • Deleción del cromosoma 13 o hipodiploidía • L.I. de células plasmáticas alto • Alteraciones citogenéticas : t(4;14);t(14;16) o 17 p- • L.D.H.,β 2 microglobulina , o PCR ↑ • Morfología plasmablástica • Albúmina baja

  40. MIELOMA MÚLTIPLE TRATAMIENTO T.A.M.O. es el “Gold Standard” para los pacientes menores de 65 años ( sin comórbidas asociadas ) Alo trasplante: casos puntuales (recaídas posTAMO) 40% de mortalidad Mini alotrasplante: no hay estudios randomizados para evaluar su real eficacia 20% de mortalidad Alo y minialo deberían hacerse en el contexto de un ensayo clínico.

  41. MIELOMA MÚLTIPLE TRATAMIENTO • Pacientes candidatos a TAMO: • Dexametasona • Dexametasona + Talidomida • Dexametasona + Lenalidomida (Revlimid N.R.) • Bortezomid ( Velcade N.R.) + Dexametasona • Bortezomid + Talidomida + Dexametasona • Bortezomid + Lenalidomida +Dexametasona • Bortezomid + Dexametasona + Ciclofosfamida o Doxorrubicina

  42. MIELOMA MÚLTIPLE TRATAMIENTO 2) Pacientes no candidatos a TAMO: Melfalán (Alkerán N.R.) + Dexametasona + Talidomida Melfalán + Prednisona + Talidomida Ciclofosfamida + Dexametasona + Talidomida Melfalán o Ciclofosfamida + Dex. + Lenalidomida Bortezomid + Dexametasona (de elección en I.R.) Ciclofosfamida + Prednisona (dosis bajas vía oral para pacientes muy añosos)

  43. Mieloma Múltiple Complicaciones del tratamiento • Mielosupresión→ Lenalidomida – Antracíclicos - Alquilantes • Cardiotoxicidad → Antracíclicos • Polineuropatía→ Talidomida - Bortezomid • Trombosis venosa profunda→ Talidomida - Lenalidomida • Diabetes,hipertensión arterial,> inmunosupresión → corticoides

  44. MIELOMA MÚLTIPLE TRATAMIENTO DE LAS COMPLICACIONES INSUFICIENCIA RENAL • 20 % al diagnóstico • 50% pueden revertir con el tratamiento adecuado. • Tratamiento de la enfermedad de base • Tratamiento de los factores desencadenantes: deshidratación hiperuricemia hipercalcemia Hiperviscosidad Infecciones Fármacos nefrotóxicos (AINES) • Dialisis • Plasmaféresis

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