1 / 29

DVT 抗凝药物的研究与应用进展

DVT 抗凝药物的研究与应用进展. 上海交通大学医学院附属仁济医院 血管外科 张纪蔚. VTE 是人类健康严重的威胁. 在西方国家，每 16 秒 就有 1 个人发生 VTE 每 37 秒 就有 1 人 因 VTE 死亡 ， 每年死亡人数超过 843,000 PE 是猝死的主要原因之一，约占院内死亡的 10%. VTE 包括深静脉血栓形成 (DVT) 和肺栓塞 (PE) ，是继缺血性心脏病和卒中之后位列 第三 的最常见的心血管疾病。. VTE ：静脉血栓栓塞症.

wardah
Télécharger la présentation

DVT 抗凝药物的研究与应用进展

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. DVT抗凝药物的研究与应用进展 上海交通大学医学院附属仁济医院 血管外科 张纪蔚

  2. VTE是人类健康严重的威胁 在西方国家，每16秒就有1个人发生VTE 每37秒就有1人因VTE死亡， 每年死亡人数超过843,000 PE是猝死的主要原因之一，约占院内死亡的10% VTE包括深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)，是继缺血性心脏病和卒中之后位列第三的最常见的心血管疾病。 VTE：静脉血栓栓塞症 Roger VL, et al. Circulation. 2011;123(4):e18-e209. Cohen AT,et al. Thromb Haemost. 2007;98:756-764. Naess IA, et al. J Thromb Haemost . 2007;5(4):692-699.

  3. DVT的治疗目的 2 3 1 David A, et al. Current Pharmaceutical Design, 2010, 16: 3475-3477

  4. 众多指南一致推荐：抗凝是DVT的基本治疗 抗凝是VTE的基本治疗 2011 ICSI最新VTE诊治指南 2012 ACCP 第九版指南 2012中国深静脉血栓形成的诊断和治疗指南（第2版） 2012中国深静脉血栓形成的诊断和治疗指南（第2版） 2011 ICSI最新VTE诊治指南 Clive K, et al. Chest. 2012;141;e419S-e494S

  5. 目录 1 传统抗凝药的发展、作用机制及局限性 新型口服抗凝药的作用机制及特性 2

  6. 口服Xa 抑制剂 口服IIa 抑制剂 静脉间接Xa抑制剂 单靶点、 直接、有效、安全、方便 Xa IIa 单靶点抗凝药 凝血因子直接抑制剂 Xa,依赖AT 抗凝药物的发展：从多靶点向单靶点转化 2008 2004 2002 1980s 1940s 1930s 低分子肝素 VKA 多靶点抗凝药 香豆素类，肝素类 普通肝素 Xa+IIa (Xa＞IIa) 依赖AT II,VII,IX,X (Protein C,S) Xa+IIa （1：1 ratio） 依赖AT

  7. 天然抗凝物 抗凝血酶 天然抗凝物 组织因子 途径抑制物 多靶点抗凝药 肝素类 天然抗凝物 蛋白C/蛋白S 单靶点抗凝药 凝血因子直接抑制剂 凝血、抗凝体系及抗凝治疗靶点 内源性凝血途径 外源性凝血途径 XIIa Va 组织因子 XIa IXa VIIIa 多靶点抗凝药 香豆素类 II、IX、X、VII Xa Va IIa 纤维蛋白原 纤维蛋白 Alban S. Current Pharmaceutical Design. 2008;14:1152-1175

  8. 香豆素类：华法林 • 凝血因子间接抑制剂 肝素类

  9. 传统口服抗凝药 华法林：通过多靶点抑制凝血因子发挥抗凝作用 外源性凝血途径 内源性凝血途径 × XIIa VIIa 组织因子 • 通过拮抗VK 间接作用 • 多靶点抑制凝血因子 XIa × IXa 抑制肝脏合成II、VII、IX、 X、 蛋白C 蛋白S × • 存在众多食物和药 物之间的相互作用 • 治疗窗窄 • 代谢的基因多态性 • 起效慢 Xa × 蛋白C/蛋白S × IIa 纤维蛋白原 纤维蛋白

  10. 华法林——临床应用的缺点 • 华法林的不足： • 需频繁监测INR • 需调整剂量 • 依从性差 • 出血并发症 • 治疗初期血栓风险 • . • 起效慢 • 与众多食物和 • 药物存在相互作用 • 代谢的基因多态性 • 治疗窗窄 • 抗凝治疗率低 • 即使抗凝， • 达标率低 Kakkar AK, et al. Am Heart J 2012;163:13-19 e1. Hostaseologie 2011; 31: 237–242

  11. 香豆素类：华法林 • 凝血因子间接抑制剂 肝素类

  12. 肝素类药物间接、多靶点抗凝(作用于II、IX、X、XI、XII)肝素类药物间接、多靶点抗凝(作用于II、IX、X、XI、XII) 普通肝素 低分子肝素 XII 内源性凝血途径 XI 外源性凝血途径 IX 组织因子 VII VIII X 磺达肝癸钠 抗凝血酶III 辅助起效 V II 纤维蛋白原 纤维蛋白 Clinical pharmacology & Therapeutics .2013; 93(1): 68–77

  13. 磺达肝癸钠作用机制与其它肝素比较 ACCP7.Chest 2004;126:188-203;WALENGA JM,et al. Turk J Haematol 2002;19:137-150;JEFFREY I.WEITZ.The New England Journal of Medicine.1997;337:688-698;Alban S.Current Pharmaceutical Design.2008;14:1152-1175

  14. 肝素类药物的局限性 Thromb Haemost 2009; 102: 892–899

  15. HIT抗体 肝素/PF4/IgG 复合物 肝素/PF4 复合物 高凝状态 血栓形成 血小板 表面 血小板 减少 肝素诱导的血小板减少症发病机制 许多肝素类药物都可诱发HIT 血小板 活化 促凝微颗粒 PF4：血小板因子4 中国实验血液学杂志.2008;16(2):457-460.

  16. 凝血因子间接抑制剂 肝素类 - 依赖体内的抗凝血酶，间接起抗凝作用 - 大多有诱发HIT的风险 - 随着分子量的减小，单一因子靶向性（抗Xa）增强

  17. 目录 传统口服抗凝药的作用机制及局限性 1 2 新型口服抗凝药的作用机制及特性

  18. 凝血酶直接抑制剂 因子Xa直接抑制剂 • 凝血因子直接抑制剂 与凝血因子间接抑制剂（肝素类）相比 - 不依赖体内的抗凝血酶 - 无诱发HIT的风险 - 单一因子靶向性抗凝活性

  19. 1990s直接凝血酶抑制剂阿加曲班进入临床 2008 2004 2002 1990s 口服直接 凝血酶抑制剂 口服直接 Xa抑制剂 1980s 1940s 静脉间接 Xa抑制剂 静脉直接 凝血酶抑制剂 1930s 低分子量肝素 华法林 普通肝素 Xa IIa IIa Xa,依赖AT Xa+IIa (Xa＞IIa) 依赖AT II,VII,IX,X (Protein C,S) Xa+IIa （1：1 ratio） 依赖AT

  20. 2004年口服凝血酶抑制剂进入临床 2008 2004 2002 1990s 口服直接 凝血酶抑制剂 口服直接 Xa抑制剂 1980s 1940s 静脉间接 Xa抑制剂 静脉直接 凝血酶抑制剂 1930s 低分子量肝素 华法林 普通肝素 Xa IIa IIa Xa,依赖AT Xa+IIa (Xa＞IIa) 依赖AT II,VII,IX,X (Protein C,S) Xa+IIa （1：1 ratio） 依赖AT

  21. 因子Xa是共同凝血途径的第一步 抑制因子Xa可抑制凝血酶爆发式生成 外源性凝血途径 内源性凝血途径 XIIa 组织因子 XIa VIIa IXa Xa 利伐沙班 IIa 因子(凝血酶 ) II 因子 (凝血酶原) 纤维蛋白原 纤维蛋白 Adapted from Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2005

  22. 因子Xa比凝血酶具有更平缓的量效反应曲线 这表明，因子Xa抑制剂可能有更广泛的治疗窗（即更大的治疗剂量范围） 120 100 80 凝血时间 (s) 60 40 凝血酶 20 因子Xa 0 0 50 100 150 200 250 酶稀释度 Esmon CT Thromb Haemost 2008;(Suppl.):4–9

  23. 因子Xa抑制剂与凝血酶抑制剂的比较 • 抑制 Xa因子可以更加有效地抑制血栓的形成1 • Xa 因子抑制剂停药后不会导致“反弹”现象2-4 • Xa 因子抑制剂治疗窗宽5 • 抑制Xa 因子不影响初级止血6 • Xa 因子作为一个高度专一的靶点，凝血以外的作用有限（仅有促凝和促炎作用） 1.McCart Ann, Pharmacotherap 2002;36:1042-57 2.Furugohri et al. Eur J Pharmacol 2005;514:35-37 3.Morishima et al. Blood 2006;108:Abstract 914 4.Merlini et al.AVTB.1997;17:1725-30 5.Esmon ISTH 2005 6Leko et al. J Thromb Haemost 2004;2:612

  24. 2008年利伐沙班进入临床 2008 2004 2002 1990s 口服直接 凝血酶抑制剂 口服直接 Xa抑制剂 1980s 1940s 静脉间接 Xa抑制剂 静脉直接 凝血酶抑制剂 1930s 低分子量肝素 华法林 普通肝素 Xa IIa IIa Xa,依赖AT Xa+IIa (Xa＞IIa) 依赖AT II,VII,IX,X (Protein C,S) Xa+IIa （1：1 ratio） 依赖AT

  25. 利伐沙班的药学性质 • 新型口服Xa因子抑制剂 • 口服生物利用度高 • 不受饮食限制 • 双通道代谢： • 1/3药物以原型通过肾脏排泄 • 2/3药物通过肝脏代谢：其中一半通过肾脏排泄；另一半通过粪便途径排泄 • 无需常规凝血功能监测 • 起效迅速(血药浓度达峰时间，2-4小时) • 平均终末半衰期为7-11h

  26. 小结：理想抗凝药物应具备的特点

  27. 小结：不同类型抗凝药物的优点比较

  28. 总结 • 利伐沙班: 在VTE预防，VTE治疗，ACS二级预防，房颤患者预防卒 中等多个适应症中都表现出明确获益和安全性 • 达比加群：VTE预防不同研究结果不一致；VTE治疗与LWMH桥接治疗 显 示明确疗效； 房颤卒中预防中被证实不劣于标准治疗；但心肌梗死发生率引起 对其心脏安全性关注！ACS因结果不满意未公布 • 阿哌沙班：VTE预防不同研究结果不一致；VTE治疗结果未公布；ACS 提前终止研究结果；房颤患者卒中预防疗效与安全性传统治疗相当

  29. THANKS！ WELCOME TO SHANGHAI

More Related