LIMFOMOS: KLASIFIKACIJOS APŽVALGA

1. LIMFOMOS:KLASIFIKACIJOS APŽVALGA

2. HODGKIN’O VS NE HODGKIN’O LIMFOMOS

3. KLASIFIKACIJA

4. “ Klasifikavimo aistra- fundamentalus žmogiškas instinktas, lydintis mus pasaulyje nuo gimimo iki mirties, tarsi polinkis nuodėmei.” A.T.Hopwood

5. Limfomų klasifikacijos principai • Architektūra (folikulinė/difuzinė) • Ląstelių kalibras (didelės/mažos) • Ląstelių branduolio požymiai (skeltos/neskeltos) • Ląstelių kilmė (centrocitai, centroblastai ir kt.) • Ląstelių imunofenotipas (B, T ir kt.) • Ląstelių genetiniai požymiai • Klinikiniai ligos požymiai • ...

6. Limfomų klasifikacinės schemos • Amerikos patologijos registro 1934 • Robb- Smith 1938 • Gall- Mallory 1942 • Jackson and Parker 1939, 1947 • Rappoport 1956, 1966 • BNLI 1973 • Kiel/Lennert 1974/1967 • Lukes/Kollins 1974 • Dorfman 1974 • WHO (Mathe ir kt.) 1976 • Working formulation 1982 • REAL 1994 • WHO projektas 1997 • WHO 2001

7. Rapoport’o klasifikacija (1966) Nodulinė Difuzinė • Limfocitinė, gerai diferencijuota (limfocitinė limfosarkoma) • Limfocitinė, blogai diferencijuota (limfoblastinė limfosarkoma) • Mišrių ląstelių (limfocitinė-histiocitinė) • Histiocitinė (retikulosarkoma) • Nediferencijuota • Hodgkin’o liga

8. Rapoport’o klasifikacija • (+): Viena iš pirmųjų limfoidinių navikų klasifikacijų Atpažino svarbų prognostiškai požymį: difuzinis vs nodulinis • (-): Skirstė visas limfomas į folikulines ir difuzines Neišskyrė prognostinių grupių Neišskyrė B ir T limfomų Klaidingai daug limfomų priskyrė “histiocitinių” limfomų (retikulosarkomų) grupei Neatskyrė Hodkin’o atskiros limfomų grupės Nekreipė dėmesio į limfomų ryšį su folikulais

9. 1960 ir 1970- ieji IMUNOLOGINĖS REVOLIUCIJOS ERA HEMATOPATOLOGIJOJE

11. Imunofenotipavimas • LCA bendras leukocitinis žymuo • DBA.44 HCL žymuo • CD10 (CALLA)folikulo centro, marginalinės zonos ląstelių limfomos žymuo • CD5 T ląstelių, marginalinės zonos, mantijos ląstelių limfomų žymuo • CD43 T ląstelių, kai kurių B ląstelių, mieloidinių ląstelių ir makrofagų žymuo, mantijos zonos ląstelių limfomos g.b. (+) • Bcl-1 (Cyclin D1) mantijos ląstelių limfomos žymuo • CD56 NK ląstelių žymuo • Ki67 ląstelių proliferacinio aktyvumo žymuo • TdT, CD34 limfoblastai, mieloidinės leukemijos • CD20 pan B žymuo • CD79a pan B žymuo (ankstesnis, nei CD20 (limfoblastai) ir naudingas plazminių ląstelių navikams identifikuoti) • CD3 pan T žymuo • CD45RO pan T papildomas žymuo, kuomet CD3 neišreikštas • CD30 ALCL ir HL ląstelės • CD15 HL ir mieloidinių ląstelių žymuo • CD68 pan makrofagų žymuo • CD21 folikulinių dendritinių ląstelių žymuo • Bcl-2 neoplastinių folikulų žymuo • CD31 endotelio, megakariocitų, trombocitų žymuo • S100 Įsiterpiančių retikulinių ląstelių, histioidinių limfomų žymuo • kl Ig lengvosios grandinės monokloniškumui verifikuoti; plazmacitomos atveju

14. “Imunohistocheminiai ... žymenys gali turėti tam tikros vertės, tačiau pasikliauti ... nustatant karcinomos diagnozę galima, tik kuomet šviesinės mikroskopijos duomenys yra pakankamai įtikinami patys savaime. D.G.Bostwick ir kt. 2000

15. Kiel klasifikacija (1974) modifikuota T LIMFOMOS • Žemo piktybiškumo Limfocitinė- CLL, PLL Smulkių cerebriforminių ląstelių (mycosis fungoides, Sezary s.) Limfoepitelioidinė (Lennert’o) Angioimunoblastinė (AILD) T zonos Pleomorfinė, smulkių ląstelių (HTLV +/-) • Didelio piktybiškumo Pleomorfinė, vidutinių ir didelių ląstelių (HTLV +/-) Imunoblastinė Didelių ląstelių anaplastinė Limfoblastinė • Retos B LIMFOMOS • Žemo piktybiškumo Limfocitinė- CLL, PLL, HCL Limfoplazmacitinė/-citoidinė (LP imunocitoma) Plazmacitinė Centroblastinė/centrocitinė (folikulinė;difuzinė) Centrocitinė • Didelio piktybiškumo Centroblastinė Imunoblastinė Burkitt’o limfoma Didelių ląstelių anaplastinė Limfoblastinė • Retos

16. Kiel klasifikacija (1974) modifikuota • (+): Grupavimas pagal prognozę paprastesnis (2 kategorijos) Remiasi tiksliais morfologiniais kriterijais (architektūra, ląstelių dydis, branduolio forma, branduolėliai ir kt.) ir nurodo limfomos ryšį su normalia struktūra Išskyrė atskirą folikulinės limfomos vienetą, o ne skirstė visas limfomas į folikulines ir difuzines Aprašė tikslius limfomų variantus • (-): Buvo tikima, kad privalo egzistuoti VISI normalias limfoidinių ląstelių vystymosi stadijas atitinkantys limfomų ekvivalentai Pačios limfomos nėra realiai kilę iš tų ląstelių, kurių vardais vadinamos Nebuvo JAV plačiai priimta Neskirstė folikulinių limfomų (grading)

19. Folikulinė limfoma • Morfo: centrocitai + centroblastai • Imuno: Paviršiniai Ig + CD5 - CD10 +/- CD19, 20, 22, 79a + Bcl-2 + • Klin: Vangi eiga (vidutinis išgyvenamumas 7-9 m.) • Gen: t (14;18) ir Bcl 2 persitvarkymas daugeliu atvejų

20. Folikulinė limfoma • Laipsniai: 1 0-5 centroblastai didelio didinimo lauke 2 6-15 centroblastų didelio didinimo lauke 3 > 15 centroblastų didelio didinimo lauke 3a- yra centrocitų 3b- solidiniai centroblastų plotai be centrocitų • Piešinys (paternas): Folikulinis >75% Folikulinis ir difuzinis 25-75% Židiniškai folikulinias <25 % • Variantai: Difuzinė folikulo centro limfoma 1 laipsnis 0-5 centroblastai didelio didinimo lauke 2 laipsnis 6-15 centroblastų didelio didinimo lauke Odos folikulo centro limfoma

21. Smulkių limfocitų limfoma • Histo: Smulkūs limfocitai. Galimi pseudoproliferaciniai centrai. • Imuno: Paviršiaus Ig +(silp.) CD5 + CD10 - CD 19, 20, 79a CD22 +/- CD23 + • Klin: Paprastai leukemizuota, serga suaugę, vangi eiga. • Gen: Trisomija 12 ar 13q anomalijos kai kuriais atvejais.

22. Working formulation (1982) • Didelio piktybiškumo • Didelių ląstelių, imunoblastinė (plazmacitoidinė; šviesių ląstelių; polimorfinė; epitelioidinių ląstelių komponentas) • Limfoblastinė (susivijusių; nesusivijusių branduolių) • Smulkių neskeltų ląstelių (Burkitt’o; folikulinės zonos) • Retos • Kompozitinė • Mycosis fungoides • Histiocitinė • Ekstramedulinė plazmocitoma • Neklasifikuojama • Kitos • Žemo piktybiškumo Smulkių limfocitų (suderinama su CLL; plazmacitoidinė) Folikulinė, mažų skeltų ląstelių (difuzinės zonos; sklerozė) Folikulinė, mišri smulkių skeltų ir stambių ląstelių (difuzinės zonos; sklerozė) • Tarpinio piktybiškumo Folikulinė, didelių ląstelių (difuzinės zonos; sklerozė) Difuzinė, smulkių skeltų ląstelių (sklerozė) Difuzinė, mišri smulkių ir didelių ląstelių (sklerozė; epitelioidinių ląstelių komponentas) Difuzinė, didelių ląstelių (skeltų; neskeltų; sklerozė)

23. Working formulation (1982) • (+): Bandymas “išversti” įvairias klasifikacijas į “limfomų tarptautinę kalbą” Grupavimas pagal prognozę (3 kategorijos) Remiasi vien morfologiniais kriterijais (architektūra, ląstelių dydis, branduolio forma) • (-): Remiasi vien morfologiniais kriterijais (architektūra, ląstelių dydis, branduolio forma) (Rapoporto schema), tačiau terminus skolinosi iš Lukes- Collins klasifikacijos) Atskiri vienetai neturi konkrečių atitikčių kitose klasifikacijose Netikslios kategorijos: “smulki neskelta” ląstelė gali būti ir limfocitas, ir blastas ir folikulo centro ląstelė Klinikinis gradavimas nebuvo tikslus ( didelio piktybiškumo limfomos pasiduodavo gydymui) ir nenusakė naviko prognozės

24. Mantijos ląstelių limfoma • Histo: Mažos- vidutinės ląstelės, ireguliariais, kampuotais branduoliais ir šviesia, negausia citoplazma Kartais didesnės- “blastoidinės” ląstelės Augimas dažnai nodulinis ar “mantijinis”, rečiau- difuzinis Ryškus sutrikęs dendritinių ląstelių piešinys, priešingai folikulinei limfomai, kur ryški nodulinė organizacija • Klin: Dominuoja vyrai, vid. Amžius 60 m. Dažna “leukemizacija” ir čiulpų pakenkimas. Vid. Išgyvenamumas- mažiau, nei 5 m. • Gen: t(11;14)

25. Ekstranodalinės limfomos • GI trakto • Odos • Waldeyer’io žiedo • Seilių liaukų • Thymus • Akies priedų • Skydliaukės • Plaučių • Sėklidės

26. MALT- omos • Histo: Smulkios, į centrocitus panašios ląstelės, “monocitoidinės ląstelės”, limfocitai ir plazmacitai difuziškai infiltruoja gleivinę. Būdingi “limfoepiteliniai pakenkimai”, kartais- “kraštinės zonos” paternas. • Imuno: Paviršiaus Ig + CD5, CD10 - CD 19, 20, 22, 79a + CD23 - • Klin: Dažnai lokali liga su vangia eiga, gali transformuotis į didelių ląstelių limfomą. • Gen: t(11;18) daugeliu atvejų. Trisomija 3 kai kuriais atvejais.

27. PSO klasifikacija (2001) B LIMFOMOS • B pirmtakų B pirmtakų limfoblastinė leukemija /limfoma • Periferinių B limfocitų B ląstelių lėtinė limfoleukemija (CLL) / smulkių limfocitų limfoma Prolimfocitinė leukemija (PCL) Limfoplazmacitinė limfoma Blužnies kraštinės zonos B ląstelių limfoma(+/- vilioziniais limfocitais) Plaukuotų ląstelių leukemija (HCL) Plazmacitoma / plazminių ląstelių mieloma Ekstranodalinė MALT tipo kraštinės zonos B ląstelių limfoma Nodalinė kraštinės zonos B ląstelių limfoma (+/- monocitoidinės B ląstelės); Folikulinė limfoma Mantijos ląstelių limfoma Difuzinė didelių B ląstelių limfoma Tarpuplaučio didelių ląstelių Pirminė eksudato limfoma Intravaskulinė didelių ląstelių Burkitt’o limfoma/ Burkitt’o ląstelių leukemija • Nežinomo pikytybinio potencialo B limfoproliferacijos Limfomatoidinė granuliomatozė Post transplantacinis limfoproliferacinis sutrikimas, polimorfinis

28. PSO klasifikacija (2001) • T ir NK LIMFOMOS • T pirmtakų • T pirmtakų limfoblastinė leukemija / limfoma • NK blastinė limfoma • Periferinių T ir NK ląstelių • T ląstelių prolimfocitinė leukemija (PCL) • T ląstelių grūdėtų limfocitų leukemija • Agresyvi NK ląstelių leukemija • Suaugusiųjų T ląstelių limfoma/ leukemija (ATL/L) (HTLV1+) • Ekstranodalinė T/NK ląstelių limfoma, nazalinis tipas • Enteropatijos tipo T ląstelių limfoma • Hepatospleninė gd T ląstelių limfoma • Paodžio į panikulitą panaši limfoma • Mycosis fungoides / Sezary s. • Pirminė odos anaplastinė didelių ląstelių limfoma • Periferinių T ląstelių limfomos, nepatikslintos • Angioimunoblastinė T ląstelių limfoma (AILD) • Anaplastinė didelių ląstelių limfoma (ALCL) • Nežinomo piktybinio potencialo T limfoproliferacijos Limfomatoidinė papuliozė

29. PSO klasifikacija (2001) • (+): • Peržiūrėta REAL klasifikacija (perimamumas) • Diagnozės pagrindas: histologinis vaizdas; imunofenotipavimas ir ypač molekulinės studijos būtinos sudėtingais atvejais • Įtrauktos su imunodeficitais susijusios limfomos ir postransplantaciniai limfoproliferaciniai pokyčiai, netenkinantys limfomos kriterijų] • Visos kategorijos turi būdingą kliniką • (-): • Būtinas tolesnis kategorijų “tikslinimas”, o ne naujų “atradimai”

30. Limfomų dažnis (pagal ILSG duomenis, 1403 atvejai, %) • Difuzinė didelių ląstelių 30.6 • Folikulinė 22.1 • Kraštinės zonos, MALT 7.6 • Periferinė T 7 • Smulkių limfocitų, B- CLL 6.7 • Kitos 6.1 • Mantijos ląstelių 6 • Vidutinių, vidutinių-didelių, 3.7 didelių ląstelių T • Pirminė tarpuplaučio didelių 2.4 B ląstelių • Anaplastinė didelių 2.4 T/”0” ląstelių • Į Burkitt’o panaši 2.1 • Kraštinės zonos, nodalinė 1.8 • T pirmtakų limfoblastinė 1.7 • Angiocentrinė, nosies tipas 1.4 • Limfoplazmacitinė 1.2 • Angioimunoblastinė 1.2 • Kraštinės zonos, blužnies <1 • Mycosis fungoides <1 • Burkitt’o <1 • Intestininė <1 • Limfoepitelioidinė (Lennert’o) <1 • Hepatospleninė  T ląstelių <1 • ATCL/L <1

31. Difuzinė didelių B ląstelių limfoma • Histo: monomorfiškos didelės ląstelės su bazofiline citoplazma ir ryškiais branduolėliais • Imuno: Paviršiaus Ig +/- Citoplazmos Ig -/+ CD5, CD10 -/+ CD19, 20, 22, 79a + • Klin: Vaikai ar suaugę. Agresyvi eiga, tačiau g.b. išgydoma. • Gen: t(14;18) apie 30% atvejų; Bcl-6 persitvarkymas (40 %) ir/ar mutacija (75 %)

32. Difuzinė didelių B ląstelių limfoma • Variantai: • Centroblastinė • Imunoblastinė • T ląstelėmis/ histiocitais turtinga • Anaplastinė didelių B ląstelių • Plazmablastinė

33. Anaplastinė didelių ląstelių limfoma CD30 (+) (Ki1 (+) • Histo: Ryškiai anaplastinės, didelės, kohesyvios ląstelės, kartais į RS ląsteles panašios ar daugiabranduolės su gausia citoplazma. Būdingas intrasinusinis plitimas. • Imuno: T ar “O” fenotipas CD30 + EMA +/- ALK +/- • Klin: Sisteminė forma agresyvi, tačiau išgydoma. Retai- pirminė odos lida, džn suaugusiems, labiau vangi eiga, tačiau neišgydoma. • Gen: t(2;5), sąlygojanti ALK ir NPM genų susiliejimą daugeliu atvejų

34. Burkitt’o ir į ją panaši limfoma • Histo: Vidutinio kalibro ląstelės su bazofiline citoplazma. “Žvaigždėto dangaus” vaizdas. Ryškus mitotinis aktyvumas. • Imuno: Paviršiaus IgM + CD5, 23 - CD10 + CD19, 20, 22, 79a + Ki67 > 75% ląstelių • Klin: Vaikai daug dažniau. Vaikams- agresyvi eiga, tačiau pagydoma • Gen: t(2;8), t(8;14) ar t(8;22); c-MYC persitvarkymas

35. Periferinių T ląstelių limfoma • Histo: Įvairaus dydžio ląstelių su atipiniais branduoliais sankaupos reaktyviame makrofagų, kraujagyslių fone. • Imuno: CD3 +/- Kiti T žymenys įvairiai Klin: Serga suaugę. Agresyvi eiga, potencialiai išgydoma. • Gen: (-)

36. Angioimunoblastinė limfoma • Histo: Suardyta architektūra, besišakojančios “aukštos endotelio” venulės, nėra antrinių folikulų. Mišrūs limfocitų, blastų ir atipinių šviesių ląstelių infiltratai • Imuno: T fenotipas Folikulų dendritinių ląstelių grupės aplink venules (CD21 +) • Klin: Sisteminė liga su limfadenopatija, karščiavimu, svorio bėrimais. Polikloninė hipergamaglobulinemija. Agresyvi eiga • Gen: (-)

37. PSO klasifikacija (2001) • PLAZMACITOMA/ PLAZMINIŲ LĄSTELIŲ MIELOMA • Plazminių ląstelių mieloma • Nesekretuojanti • Vangios eigos • “Rusenanti” • Plazminių ląstelių leukemija • Plazmacitoma • Solitarinė kaulo • Ekstramedulinė • Monokloninių Ig depozitų ligos • Pirminė amiloidozė • Sisteminės lengvųjų ir sunkiųjų grandžių depozicijos ligos • Sunkiųjų grandinių liga • Gama • Miu • Alfa

38. PLAZMACITOMA/ PLAZMINIŲ LĄSTELIŲ MIELOMA • Morfo: plazminės ląstelės • Imuno: Paviršiniai Ig - • Citoplazmos Ig + • EMA -/+ • CD19, 20, 22 - • CD79a +/- • Klin: serga suaugę. Litiniai kaulų pakenkimai, rečiau minkštų audinių navikai. Recidyvai. • Gen: t (14;18) atskirais atvejais

39. ILSG projektas (1997) Consensus diagnozė Folikulinė Mantijos ląstelių MALT Kraštinės zonos, nodalinė CLL Limfoplazmacitinė Difuzinė didelių B ląstelių Pirminė didelių B ląstelių tarpuplaučio Burkitt’o Į Burkitt’o panaši Pirmtakų T limfoblastinė Periferinė T ląstelių Anaplastinė didelių T/”0” ląstelių Kaulų čiulpų pakenkimas 42 63 14 41 73 73 17 3 33 21 43 37 12

40. STADIJA

41. Limfoma: stadijos nustatymo algoritmas • Pagrindinės priemonės: 1. Hemopatologo dokumentacija. 2. Fizinis tyrimas. 3. B simptomų dokumentavimas. 4. Laboratorinis tyrimas (pilnas kraujo tyrimas; kepenų funkciniai testai, įskaitant LDH; inkstų funkciniai tyrimai; šlapalas; kalcis; serumo baltymų elektroforezė; serumo ß- mikroglobulinas). 5. Krūtinės ląstos Rx. 6. Pilvo ir dubens kompiuterinė tomograma. 7. Kaulų čiulpų biopsija.

42. ANN ARBOR SISTEMA • I st. Vieno limfmazgių regiono (I) ar vienos ekstralimfatinės zonos (I E) pakenkimas • II st. 2 ar daugiau limfmazgių regionų toje pačioje diafragmos pusėje pakenkimas (II) arba lokalizuotas ekstralimfatinio organo ar zonos pakenkimas su 1 ar daugiau limfmazgių regionų toje pačioje diafragmos pusėje pakenkimu (II E). • III st. Limfmazgių regionų abejose diafragmos pusėseje pakenkimas (III), kuris gali būti kartu su blužnies pakenkimu (III S) arba su lokalizuotu ekstralimfatinio organo ar zonos pakenkimu (III E) arba abiem kartu (III SE). • IV st. Difuzinis ar diseminuotas vieno ar daugiau ekstralimfatinių organų ar audinių pakenkimas su ar be asocijuoto limfmazgių pakenkimo. • Klasikinių simptomų (karščiavimo, naktinio prakaitavimo, nepaaiškinamo kūno masės mažėjimo 10% ar daugiau) buvimas 6 mėn. Iki diagnozės laiko žymimas B, o jų nebuvimas- A raidėmis.

43. TARPTAUTINIS PROGNOSTINIS INDEKSAS • Faktorius Nepalanki prognozė • Amžius ³ 60 • Ann Arbor stadija 3 ar 4 • Serumo LDH koncentracija Padidėjus • Pakenktų ekstranodalinių ³ 2 sričių kiekis • Fizinė būklė ECOG 2 ar ekvivalentiška

44. Limfomų prognostinės grupės (5 metų išgyvenamumas, %) • ALCL, MALT, Folikulinė limfomos >70 • Kraštinės zonos, nodalinė, 50-70 • limfoplazmacitoidinė, smulkių limfocitų • Tarpuplaučio didelių B ląstelių, 30-50 • Burkitt’o, į Burkitt’o panaši, didelių B ląstelių • T limfoblastinė, periferinė T, 20-30 • mantijos ląstelių

45. Nepaisant imunohisto/citocheminių, DNR, molekulinių, citogenetinių metodų ekspansijos, MORFOLOGINIS tyrimas- vienintelis, patikimai grindžiantis ir legalizuojantis naviko diagnozę, tuo pačiu lemdamas ir ligos prognozę bei gydymo metodus.

46. TIESA LIEKA KAŽKUR ANAPUS…