Мышечная дистрофия Эмери - Дрейфуса

1. Мышечная дистрофия Эмери - Дрейфуса Антон Букатин Алексей Диевский Санкт-Петербург 2010

2. Симптомы болезни • Первые симптомы появляются в возрасте 4 – 5 лет • Ранние сгибательные кон-трактуры локтевых, голено-стопных суставов, шейного отдела позвоночника • Медленно прогрессирующие атрофия и слабость мышц плечевого пояса • Возможность ходьбы сохраняется

3. Поражения сердца(кардиомиопатия) • нарушение сердечной проводимости • аритмия • часто необходим искусственный водитель ритма • иногда требуется трансплантация сердца Поражение сердца определяет прогноз больного в большинстве случаев!!!

4. Тип наследования Аутосомный доминантный Х – сцепленный рецессивный LMNA, 1q21.2-q21.3 EMD, Xq28

5. X – сцепленное наследование Носитель заболевания - мать Носитель заболевания - отец Y - хромосома Х - хромосома Y - хромосома Х - хромосома Отец- здоровый Мать - носитель Мать - здоровая Отец- больной Дефектный ген Дефектный ген Сын Дочь Сын Дочь здоровый носитель здоровая больной носитель здоровый

6. Ген EMD • 2 287 пар оснований • 6 экзонов • кодирует белок эмерин • Обнаружены следующие мутации: • внутригенные делеции 2 и 29 пар оснований • инсерция 2 нуклеотидов • нарушение сплайсинга мРНК – вставка интронной области в 214 пар оснований • замена А на G в инициирующем AUG-кодоне

7. Эмерин • Гидрофильный, серин-богатый белок • Имеет на С – конце гидрофобный домен для заякоривания в мембране • Участвует в связывании ядерной мембраны с ядерной ламиной • Участвует в образовании межклеточных контактов у кардиомиоцитов (клеток сердечной мышцы)

8. Ядерная ламина Образована промежуточными филаментами – последова-тельностями одинаково ориентированных белков,ламинов A, B и С • поддерживает ядерную мембрану, контактирует с хроматином и ядерными РНК • участвует в дезинтеграции ядерной оболочки в при митозе

9. Ядерная ламина Связь эмерин-ламин А служит для поддержания целостности цитоскелета, то есть важна в клетках, подвергающихся повышенной механической нагрузке.

10. Аутосомная доминантная форма мышечной дистрофии Эмери-Дрейфуса Ген LMNA В результате альтернативного сплайсинга первичного РНК-транскрипта гена LMNA образуются ламины А и С

11. Ламины А/С • На протяжении 566 аминокислот ламины А и С идентичны. • У ламина А на С – конце уникальный отрезок в 98 аминокислот. • У ламина C на С – конце отрезок в 6 аминокислот. Клетки остеогенной саркомы человека U-2 OS  (раковые клетки, происходящие из костной ткани) 11

12. Нарушение нейромышечного перехода Здоровые клетки Клетки с мутантным геном LMNA В пораженных клетках животных наблюдается нарушение в организации нейромышечного синапса (зеленый), синим показаны синаптические комплексы.

13. Преимущества EDMD исследователи предполагают, что дефектный эмерин затрудняет ВИЧ-инфицирование

14. ДНК - диагностика EDMD • амплификация генетического материала, полученного из клеток крови, методом ПЦР • SSCP-анализ продуктов ПЦР для определения мутантных участков гена, имеющих аномальную электрофоретическую подвижность • Определение нуклеотидной последовательности образцов с измененной электрофоретической подвижностью методом прямого секвенирования продукта ПЦР

15. Методы лечения EDMD • Эффективного лечения причин заболевания не существует • Существует только симптоматическое лечение, направленное на поддержание имеющейся мышечной силы и на снижение развития атрофии мышц • Лечебный комплекс включает в себя лечебную гимнастику и массаж, возможна медикаментозная терапия

16. Генная терапия ДНК, ген EMD Белок эмерин Вирус,содер-жащий EMD Ядро

17. Заключение • Мышечная дистрофия Эмери – Дрейфуса является медленно текущим заболеванием, основная опасность которого связана с поражением сердца • Современная ДНК-диагностика позволяет вовремя идентифицировать болезнь и начать лечебные процедуры • Благодаря успехам генной терапии в ближайшем будущем возможно появление лекарственного препарата, полностью излечивающего от данной болезни

18. Список литературы • В.Н. Горбунова, Е.А. Савельева-Васильева, В.В. Красильников Молекулярная неврология. Часть 1. Заболевания нервно-мышечной системы. СПб, "Интермедика", 2000 - 320 стр. • С.М. Тверская, Г.Е. Руденская, А.Л. Чухрова, А.В. Поляков ДНК-диагностика мышечной дистрофии Эмери-Дрейфуса // Журнал неврологии и психиатрии, 6, 2003, стр. 25 – 28 • V. Andres, J. M. Gonzalez Role of A-type lamins in signaling, transcription, and chromatin organization // J. Cell Biol. Vol. 187 No. 7 945–957 • M. Wahl Matters of the Heart: Cardiac Problems in Emery-DreifussMD // MDA’s Research and health magazine, 2005 • База данных Entrez Gen • База данных RCSB Protein Data Bank