Synthèse des éléments d’immunopathologie abordés dans le cadre du module « immuno-hémato » Problèmes 1-4

1. Synthèse des éléments d’immunopathologie abordés dans le cadre du module « immuno-hémato »Problèmes 1-4

2. Problème 1 • Néphrite lupique • Deux concepts « emboîtés » • Rupture de tolérance (à des antigènes du soi) • Hypersensibilité de type III (dépôt de complexes immuns)

3. Tolérance • Qu’il s’agisse de lymphocytes T ou de lymphocytes B l’autoréactivité existe chez tous les individus • Mais généralement cette autoréactivité n’entraîne pas d’hypersensibilité

4. Comment ces lymphocytes T et B autoréactifs peuvent-ils survivre dans l’organisme sans qu’une maladie autoimmunitaire ne survienne?

5. Comment assurer la tolérance au soi des lymphocytes T et B autoréactifs? • Faire en sorte qu’ils ne rencontrent pas leur antigène • Rôle des « barrières » anatomiques, histologiques, cellulaires et moléculaires : cacher des antigènes « cryptiques » • Les forcer à « contextualiser » la reconnaissance de leur antigène • Le même peptide peut donner deux réactions très différentes selon le contexte dans lequel il est présenté • Systèmes d’activation à deux signaux et rôle des cellules présentatrices d’antigènes

6. Donc quand assiste-t-on à des ruptures de tolérance? • Quand il y a des ruptures de « barrière » avec révélation d’antigènes « cryptiques » • Rupture de barrière anatomique ou histologique : inflammation locale quelle qu’en soit la cause • Rupture de barrière cellulaire • Destruction cellulaire massive • Exposition chronique à des déterminants antigéniques présents à la surface de cellules apoptotiques • Trop d’apoptose, apoptose anormale, élimination anormalement lente des cellules apoptotiques • Rupture de barrière moléculaire • Révélation de déterminants antigéniques mineurs (modifications chimiques, apprêtement différent, clivage enzymatique, etc.)

7. Quand assiste-t-on à des ruptures de tolérance? • Quand le processus de contextualisation est perturbé • Perception de signaux de danger par les cellules présentatrices d’antigène • Infection, nécrose tissulaire • D’autant plus s’il y a mimétisme moléculaire entre un peptide microbien et un peptide du soi • infection • Activation polyclonale des T par un superantigène • Infection

8. Tout le monde fait-il des ruptures de tolérance : non? • Grand polymorphisme des gènes impliqués dans tous les processus que l’on vient de considérer • Beaucoup de ces gènes sont dans la région centrale du CMH (mais pas tous) • Il faut souvent la conjonction de plusieurs facteurs génétiques et de plusieurs facteurs épigénétiques pour que la maladie se déclenche

9. Lupus érythémateux • Exemple d’immunité dirigée contre des déterminants cryptiques présents dans les noyaux • Rupture B et rupture T • Mécanismes génétiques inconnus • Élimination trop lente des cellules apoptotiques? • Anomalies intrinsèques du processus apoptotique (y compris des dégradations protéiques qui l’accompagnent) • Facteurs d’environnement : soleil, médicaments,…

10. Les différents tests de l’autoimmunité antinucléaire • Immunofluorescence • ELISA • Antigènes extractibles • DNA • Histones, nucléosomes

11. Anticorps antinucléaires

12. Anticorps antinucléaires

13. Anticorps antinucléaires

14. Immunofluorescence Hep-2 • homogène • Chromatine (DNA, histones, nucléosomes) • Membranaire • Régulière (lamines) • Irrégulières (pores nucléaires) • moucheté • Gros grains (matrice) • Grains moyens (RNP, Smith) • Grains fins isolés (SSa) • Grains fins denses (SSB, SCl70, etc.) • ponctués • Nucléolaire (homogène, granulaire, etc.) • appareil mitotique • Cytoplasmique

15. Il y a des milliers de déterminants antigéniques dans un noyau • La reconnaissance de tous ces déterminants antigéniques n’a pas le même degré de gravité, ni le même degré d’association à une maladie • La présence d’anticorps IgG anti-DNA est souvent associée au lupus • La présence d’un anticorps antinucléaire (sans spécifier lequel) est beaucoup plus banale

16. Anticorps antiphospholipides • Les anticorps antiphospholipides sont des IgG ou des IgM capables de se lier aux phospholipides, aux acides nucléiques et aux glycosaminoglycans (polyspécificité) • Il y en a plusieurs types • « anticoagulant lupique » • « anticardiolipine » • Il y en a d’autres…

17. Antiphospholipides • Ils apparaissent soit en association avec d’autres maladies autoimmunitaires (par exemple lupus), soit comme seule manifestation clinique de la rupture de tolérance • Ex. infection (Syphilis, VIH), médicament (chlorpromazine)

18. Antiphospholipides • Pourquoi sont-ils pathogènes?

19. Antiphospholipides • Les antiphospholipides pathogènes se lient en fait à une glycoprotéine (b2-glycoprotéine I) qui se lie aux phospholipides des facteurs de coagulation mais aussi présents à la surface cellulaire • In vitro, petit effet anticoagulant • In vivo, puissante activation des cellules endothéliales et des plaquettes : effet thrombotique

20. Hypersensibilité de type III • Survient avec antigènes solubles qui forment des complexes avec des anticorps (complexes immuns) • Des complexes immuns sont formés dans toutes les réponses immunitaires mais leur caractère pathogène dépend de certaines caractéristiques

21. Complexes immuns • Caractéristiques associées à la pathogénicité • Taille • Les gros complexes activent le complément, sont opsonisés et rapidement éliminés • Les petits complexes pénètrent dans les parois vasculaires et activent efficacement les récepteurs Fc des leucocytes (et d’autres cellules présentes dans les tissus) • La taille dépend entre autre du rapport anticorps/antigène (les anticorps sont souvent plus gros que les antigènes)

22. Phénomène d’Arthus Les souris déficientes en FcgRIII (mastocytes) ne font pas de phénomène d’Arthus

23. Maladie sérique

24. Quand rencontre-t-on des phénomènes d’hypersensibilité de type III? • Administration d’une grande quantité d’un antigène (exemple maladie sérique) • Infection chronique avec libération continue de l’antigène (p.ex. hépatite C, endocardite subaiguë) • Maladie autoimmunitaire (p.ex. lupus) • Favorisée par déficit de clairance des complexes • Phénomène d’antigènes plantés

25. Les hypersensibilités Classification de Gell et Coombs

26. Phénomènes de type I • Hypersensibilité immédiate • Liée aux IgE • Et à la dégranulation des mastocytes qui ont fixé les IgE préalablement à l’interaction avec l’antigène (allergène) • Et aux cellules inflammatoires recrutées sur place par les substances chimiotactiques résultant de cette dégranulation

27. IgE, mastocytes et réactions d’hypersensibilité de type I

28. Pourquoi synthétise-t-on des IgE? • Rôle essentiel de l’interleukine 4 et des lymphocytes T CD4+ qui produisent cette cytokine : les lymphocytes T Th2 • Effet mutuellement suppresseur des réponses Th1 et Th2

29. Influence des cytokines Th1 (IFN-g) et Th2 sur la sécrétion d’IgE

30. Qu’est-ce qui conditionne la différenciation Th1 ou Th2 d’un lymphocyte T CD4 naïf? • La nature et la maturité de la cellule présentatrice d’antigène • Cellules dendritiques : Th1 • Lymphocytes B et cellules dendritiques immatures : Th2 • Le climat cytokinique lors de la réponse • Climat cytokinique Th1 : Th1 • Climat cytokinique Th2 : Th2

31. La dégranulation • Médiateurs primaires • Ils sont préformés donc réponse immédiate • Médiateurs secondaires • Ils doivent être synthétisés donc réponse retardée

32. Les médiateurs des réactions de type I

33. Histamine • Constituant majeur des granules (10%) • Formé par la décarboxylation de la L-histidine • Effet immédiat (minutes qui suivent la dégranulation) • Trois types de récepteurs • H1: contraction musculaire lisse (intestin, bronches), sécrétion de mucus, perméabilité vasculaire accrue • H2 : stimulation sécrétion acide par l’estomac • H3 : modulent la transmission de neurotransmetteurs au extrémités présynaptiques

34. Leukotriènes et prostaglandines • Mêmes types d’effets que histamine (notamment PGD2) • plus tardifs • plus prolongés • beaucoup plus puissants que ceux de l’histamine

35. Cytokines et chimiokines • Rôle direct : par exemple TNF-a des mastocytes dans le choc anaphylactique (cf. choc septique sur LPS) • Rôle chimiotactique avec conséquences plus tardives • Éotaxine (ECF-A) et IL-5 : rôle essentiel dans le recrutement des éosinophiles • IL-8 : recrutement des polynucléaires • IL-4 : diffusion de la réponse Th2

36. Les deux phases des phénomènes d’hypersensibilité de type I • 1. Réponse immédiate liée à la libération d’histamine • 2. Recrutement de cellules inflammatoires (éosinophiles et neutrophiles)

37. Exemple de phénomènes de type I • Dermatite atopique • Rhinite pollinique • Asthme • Choc anaphylactique

38. Diagnostic des phénomènes de type I • Dosage des IgE totales • Dosage des IgE spécifiques (RAST) • Tests cutanés

39. RAST

40. Tests cutanés

41. Traitement des phénomènes de type I • Bloquer la dégranulation • Bloquer l’activité des médiateurs • Antihistaminiques • antileukotriènes • Limiter la synthèse d’IgE • Soit en provoquant une réponse Th1 qui va antagoniser la réponse Th2 (injections systémiques de l’allergène : désensibilisation) • Soit en agissant sur la voie de l’IL-4 • Agir sur la phase tardive et le recrutement de cellules inflammatoires • Corticoïdes • Anti-IL-5

43. Les hypersensibilités Classification de Gell et Coombs

45. Pourquoi certains individus développent-ils plus de phénomènes d’hypersensibilité immédiate?

46. Qu’est-ce qui rend un individu atopique? • Histoire familiale fréquente • loci sur 5q lié à une région qui code pour plusieurs cytokines dont IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 et GM-CSF • loci sur 11q lié à une région qui code pour la chaîne b du récepteur de haute affinité pour les IgE

47. Lymphocytes Th1 et Th2

48. Régulation • Cytokines • Rôle fondamental de l’IL-4 à plusieurs niveaux • synthèse d’IgE • différenciation des mastocytes • Diffusion de la réponse Th2 • IL-5 • maturation, chimiotactisme et activation des éosinophiles (phase tardive) • IL-9 (différenciation des basophiles en mastocytes)

49. IL-4 et IgE

50. IFN-g et IgE